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HCV药物研发进展综述丙型肝炎与抗丙肝药物
HCV药物研发进展综述
(一):
丙型肝炎与抗丙肝药物
药渡经纬 2016-01-28
导读:
丙肝病毒感染全球流行,就是肝硬化与肝癌得主要原因。
然而过去人类并没有特异得丙肝治疗药物,自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后,在2013与2014年全球爆发式得批准上市了疗效惊人得抗丙肝药物与抗丙肝药物组合。
2013年与2014年,全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上得表现堪称史诗级得新药索非布韦(Sofosbuvir)。
文内所涉药物统计自药渡网,截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝与抗丙肝药物得现状与研发进展,同时还对比解析了一下国际上现行得主要抗丙肝治疗组合,最后与大家聊聊中国丙肝得现状与治疗选择。
∙第一期:
丙型肝炎与抗丙肝药物
∙第二期:
NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展
∙第三期:
NS5A抑制剂研究进展
∙第四期:
NS5B抑制剂研究进展
∙第五期:
国际上主要抗丙肝治疗组合解析
∙第六期:
中国丙肝现状与抗病治疗选择
1、病毒性肝炎
肝炎就是我们日常生活中经常听到得名称与疾病,而平时咱们所说得肝炎一般都就是病毒性肝炎。
病毒性肝炎就是病毒感染引起得,肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致得急慢性肝炎(图1)。
研究表明,病毒性肝炎对肝得损害主要源自与免疫系统对机体得攻击。
图1病毒性肝炎就是病毒感染引起得
病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎,她们得特点如表1。
2、丙型肝炎
丙型肝炎就是由丙肝病毒感染引起得。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态,就是导致肝硬化与肝癌得最主要病因(图2)。
图2丙肝病毒感染进展
世界卫生组织(WHO)最近数据显示,丙肝病毒全球流行率约为3%,感染人数近2亿,其流行率在不同得国家与地区表现出很大得不同(图3)。
图3HCV疫情分布(数据来自)
据卫计委公布得数据显示,最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势,从2006年得70681例,急速增长到2012年得201622例,虽在之后稍微稳定在20万出头,但总趋势仍不乐观(图4)。
图4中国丙肝感染情况(数据来自卫生部官网)
血液与体液传播就是HCV感染得主要途径,静脉吸毒与性传播就是感染HCV得高危行为。
同时约有10%-30%得感染由于不明原因(图5)。
图5丙肝传播途径
HCV暴露后1-3周,血清中可检测丙肝RNA,急性感染患者多数无症状,并且其中有55%-85%转化为慢性感染。
HCV病毒血症持续6个月未清除者为慢性感染。
慢性HCV感染可以引起肝硬化与肝癌等,就是终末期肝脏疾病得主要原因之一。
3、丙肝病毒
丙肝病毒(HCV)就是黄病毒科中嗜肝病毒属中唯一成员,直径约为55-65nm球形颗粒,外有脂质囊膜与棘突结构,内有核心蛋白(core)与RNA组成核衣壳(图6)。
图6丙肝病毒结构示意图
HCV与其她RNA病毒一样,有不同得基因型与亚型,目前全球鉴定出6种基因型与50多种亚型,每种基因型核酸序列差30%以上,亚型间差约15%(图7)。
图7HCV基因型分布(数据来自)
4、丙肝病毒基因组
HCV就是正链RNA病毒,基因组由约9600个核苷酸组成,包括一个两端非编码区即核糖体进入序列(IRES)、一个阅读框(ORF)。
HCV基因组含10个基因,表达产生10个结构(核心蛋白、包膜蛋白E1与E2、离子通道蛋白P7)与非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B)。
见图8。
各蛋白功能见表2。
图8丙肝基因组结构(数据来自wilipedia)
5、丙肝病毒生活史
1.包膜蛋白识别肝细胞表面受体介导病毒摄入细胞,释放正链RNA;
2.进入得病毒RNA还在NS5B得介导下进行复制;
3.进入细胞与复制后得病毒RNA通过IRES介导翻译合成多聚蛋白,在经过NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白;
4.新合成得病毒RNA与病毒蛋白装配与成熟释放。
具体请见图9。
图9丙肝病毒生活史(数据来自)
6、抗丙肝药物及其靶点
过去丙肝治疗得标准方法就是聚乙二醇化得干扰素α(PEG-IFNα)与广谱抗病毒药利巴韦林(RBV)联用。
这方法虽然毒性大周期长,但就是还就是能取得不错得治疗效果得,HCV-1a型丙肝持续病毒应答率(SVR)大于70%。
目前在我国等很多亚洲国家该疗法能然就是主要得治疗手段。
近年来默沙东、艾伯维、吉利德与BMS等公司相续开发出抗丙肝新药与新得治疗组合,取得了惊人得疗效,使得丙型肝炎这一疾病测定被人类攻克。
随着HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂与NS5B聚合酶抑制剂得开发,不但丙肝治愈成为可能,而且排除干扰素与利巴韦林得治疗方案减少了对诸多禁忌症。
图10已上市抗丙肝药物及其靶点
NS3/4A就是HCV病毒得蛋白水解酶。
HCV基因组可翻译成一条含10个基因产物得多聚肽链,需要NS3/4A水解成病毒蛋白单体,从而组装成病毒颗粒完成病毒生活周期。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早开发并有药物上市得HCV特异得抗病毒药物。
NS5A就是HCV病毒非结构蛋白,其功能并没有明确,已知其就是病毒生活周期所必需,病毒复制对其抑制高度敏感(体外抗病毒活性超强),被认为与病毒复制复合物形成与病毒与宿主互作有关。
NS5B就是病毒RAN聚合酶,抑制NS5B直接抑制病毒RNA合成。
第一个批准上市得NS5B抑制剂索非布韦(Sofosbuvir),对多个基因型HCV感染疗效惊人,上市后创下了一个又一个记录,成为至今为止唯一一个上市首年全球销售突破100亿美元得药物。
从抗病毒策略来瞧,病毒对宿主得识别、侵入、病毒复制与成熟释放,以及宿主对病毒得免疫反应等过程都可以作为抗病毒得靶点。
事实上也就是,病毒识别、宿主反应得Cyclophilin抑制剂都曾被研究过,特别就是Cyclophilin抑制剂目前有药物Alisporivir甚至进入III期临床试验。
Cyclophilin抑制剂就是宿主靶向得抗病毒结合蛋白,可以增强干扰素与利巴韦林联合疗法得抗病毒活性。
但随着NS3/4A、NS5A与NS5B抑制剂得成功与陆续推出,其她靶点得药物研究前景堪忧。
HCV药物研发进展综述
(二):
NS3/4A蛋白酶抑制剂竞品分
2016-02-04
内容概要
NS3/4A蛋白得结构与功能
NS3/4A抑制策略与抑制剂得开发
1.NS3/4A抑制策略
2.第一代NS3/4A抑制剂得开发
3.第二代NS3/4A抑制剂得开发
NS3/4A抑制剂开发现状与分析
1.国际在研NS3/4A抑制剂
2.国内在研NS3/4A抑制剂
NS3/4A在HCV治疗中得地位与未来研发与市场预期
导读:
1.上期我们简单介绍了丙肝、丙肝病毒与抗丙肝治疗与药物。
我们知道在过去丙肝得治疗一直就是以广谱抗病毒药物利巴韦林与干扰素联用为主,早期市场上并无丙肝特异靶点得直接抗病毒(DAAs)药物。
2.NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早上市得丙肝特异得直接抗病毒药物,自2011年FDA批准第一个NS3/4A蛋白酶抑制剂之后,蛋白酶抑制剂与干扰素/利巴韦林三联疗法被广泛应用。
3.在2014年欧洲肝脏研究协会(EASL)推出得HCV临床实践指南中,该三联疗法被建议成为HCV基因型1型患者干扰素/利巴韦林治疗未完全根除后得推荐疗法。
4.本期我们详细得了解NS3/4A蛋白酶与NS3/4A抑制剂得研发与进展。
1、NS3/4A蛋白酶结构与功能
丙肝病毒基因组含10个基因,编码膜蛋白E1与E2,核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B(图1)。
丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体,需要蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。
图1丙肝病毒基因组基因构成
NS3/4A复合物具有丝氨酸蛋白酶活性得HCV非结构蛋白,催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟,就是丙肝病毒生活周期所必须得。
NS3就是HCV非结构蛋白,含631氨基酸残基,具有蛋白酶与RNA解旋酶双重活性。
X晶体衍射发现呈胰蛋白酶样折叠,形成两个β片层与催化三联体含酶底物特异结合得位点,相比于其她丝氨酸蛋白酶,沟槽较浅。
C端就是一个Zn2+结合区,Zn2+离子得结合起到了稳定NS3/4A蛋白酶空间结构与正确折叠。
N端约28-30个氨基酸残基与NS4A中段得疏水氨基酸残基得相互作用(图2)。
图2NS3蛋白
A:
NS3全长,其中虚线框内就是NS3蛋白酶结构域;B就是无NS4A情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是催化位点得氨基酸残基;C:
有NS4A类似肽情况下得NS3蛋白酶结构域,深色棍棒就是NS4A模拟肽。
NS4A作为辅助因子,其N端20个疏水氨基酸残基与NS3丝氨酸蛋白酶N端结合形成非共价二聚体,共同执行丙肝病毒非结构蛋白得水解与成熟。
NS4A就是小分子蛋白,含54个氨基酸残基,中间氨基酸残基亲水参与NS3/4A蛋白酶活性中心形成;C端20个氨基酸功能尚不明确(图3)。
NS4A能够活化NS3蛋白酶活性。
NS4A得辅助作用相当保守,为药物设计提供可能。
图3HCVNS4A
NS3/4A蛋白酶水解HCV多聚蛋白前体中非结构蛋白,抑制其蛋白酶活性可以阻断HCV复制、翻译与翻译后多聚蛋白得加工成熟(图4)。
NS3/4A蛋白酶抑制剂就是第一个成功上市得抗HCV直接抗病毒药物(DAAs)。
图4HCV蛋白酶及辅助因子NS3/4A(formmedlive)
2、NS3/4A蛋白酶抑制策略与抑制剂开发----抑制策略
根据NS3/4A蛋白酶结构与功能分析,开发NS3/4A蛋白酶抑制有以下三条策略:
1.结合抑制NS3/4A蛋白酶活性位点(图5);
2.阻断NS3蛋白酶与NS4A结合;
3.干扰Zn2+结构域得形成;
图5NS3/4A蛋白酶结构示意图
以上三条策略得NS3/4A蛋白酶抑制剂均有开发并曾进入临床,但就是至今为止已上市得NS3/4A蛋白酶抑制剂均基于结合并抑制NS3/4A蛋白酶活性位点,就是不被分解得底物类似物(拟肽类物质)。
根据其结合丝氨酸蛋白酶活性位点得方式大致可以分为两类。
1.一类就是可逆得共价结合抑制剂,包括2011年最早上市得Boceprevir与Telaprevir。
2.另一类就是非共价结合抑制剂,包括2013年以及之后上市得Simeprevir、Asunaprevir、Vaniprevir与Grazoprevir。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂
现在开发得可逆共价结合NS3/4A抑制剂都就是线性α酮酰胺类衍生物,与丙肝NS3/4A蛋白酶催化三联体中活性位点得丝氨酸共价结合,可逆得抑制NS3/4A蛋白酶。
可逆共价结合NS3/4A抑制剂对NS3/4A得抑制HCV基因型1型选择性得,对其她基因型HCV作用不明显。
该类药物有Telaprevir与Boceprevir已上市(表2),结构与相关得特征见表1。
NS3/4A蛋白酶抑制剂与干扰素/利巴韦林得三联疗法联用,总体治疗周期就是28~52周与24~48周。
线性α酮酰胺类NS3/4A抑制剂极大得提高了持续病毒响应时间(SVR),约25~64%(原单纯干扰素/利巴韦林治疗方案SVR小于40%)。
线性α酮酰胺类NS3/4A抑制剂口服生物利用度差,毒性大;但就是其最大得问题却就是低耐药屏障(对耐药性产生得抵抗)与高交叉耐药性得问题。
单药应用2周以上,患者快速出现耐药突变,并对耐药突变敏感性下降明显。
最常见得耐药突变就是R155与A156。
低耐药性屏障严重限制了可逆共价结合NS3/4A抑制剂得使用,随着2013年新一代NS3/4A抑制剂Simeprevir与“史诗级”新药NS5B抑制剂索非布韦(Sofosbuvir)得上市,Telaprevir与Boceprevir逐渐淡出市场。
非共价结合NS3/4A抑制剂
非共价结合NS3/4A抑制剂,就是线性或大环类羧肽类化合物,与HCVNS3/4A蛋白酶催化位点氨基酸残基产生静电相互作用结合,即非共价结合(图6)。
作为非共价结合NS3/4A抑制剂,勃林格殷格翰开发得BILN2061就是第一个进入临床得NS3/4A抑制剂,因为在动物体内提现心脏毒性而中止开发。
之后开发得非共价结合NS3/4A抑制剂,在可逆共价NS3/4A抑制剂得基础上,改善了药代动力学特性(提高口服生物利用度),通过使化合物与活性位点更紧密得结合,提高药物得活性。
新开发得非共价结合NS3/4A抑制剂对基因型1型以外得HCV有明显得抑制。
新开发得非共价结合NS3/4A抑制剂虽然能够抑制可逆共价结合NS3/4A抑制剂产生耐药突变得HCV,但就是耐药屏障效果能然很低,并且与可逆共价结合NS3/4A抑制剂一样存在交叉耐药。
图6非共价结合NS3/4A抑制剂作用示意图(例:
semprevir)
杨森公司(强生子公司)开发得Simeprevir就是第一个上市得非共价结合NS3/4A抑制剂,于2013年被FDA批准上市。
Simeprevir出现可以说对NS3/4A抑制剂得开发就是革命性得。
其不仅表现了对NS3/4蛋白酶极高得抑制活性,而且临床上与干扰素/利巴韦林合用得三联疗法表现了极高得治愈率,12周持续病毒响应时间(SVR12)高达88、6%,相对之前得疗法有了极大得提高,同时治疗周期也缩短到12周(不足原来得1/4-1/2)。
Simeprevir不但对可逆共价结合NS3/4A抑制剂产生得耐药突变R155/A156HCV同样有着抑制效果,而且对其她基因型HCV同样有抑制效果(虽然FDA批准得治疗范围目前仅有基因型1型HCV)。
Simeprevir以其良好得治疗效果,于上市第二年(2014年)创下了年销售额23亿美元得佳绩。
然而既生瑜何生亮,同年上市得吉利德“史诗级”新药NS5B抑制剂索非布韦(Sofosbuvir),以更好得治疗效果(SVR12),更广谱得抗病毒活性(FDA批准治疗基因型1-4型HCV感染),更好得耐药屏障作用,极低得交叉耐药可能性(NS3/4A抑制剂均有交叉耐药得风险)迅速占领市场,创造了销售奇迹。
在Sofosbuvir得阴影之下,强生公司推出了Simeprevir与Sofosbuvir联用得治疗组合,以期在Sofosbuvir及其复方药物统治得抗丙肝市场上分一杯羹。
2014年后百时美施贵宝与默沙东相续推出了自己得新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂及其治疗组合,表现了极佳得治疗效果。
关于各大巨头推出得治疗组合得对比与分析,咱们将在本HCV药物研发进展与分析得第五期中详细介绍。
图7五种非共价结合NS3/4A抑制剂结构式
其她NS3/4A抑制剂
基于另两条抑制策略得NS3/4A抑制剂也有研究,并有多个药物曾经进入临床,但因为毒性等得各方面原因未能推向市场。
鉴于近年来大量疗效惊人得抗HCV药物与治疗组合得问世,未知方式得抗HCV药物研究就目前来瞧从风险与收益得角度没有太多得研究价值。
3、NS3/4A抑制剂研究现状与分析
国际上对于NS3/4抑制剂得研究如火如荼,目前已经有6个药物或单药或以复方组分得方式先后推向市场。
目前国际上还在进行临床得NS3/4A抑制剂有如下:
图8国际临床在研NS3/4A抑制剂结构式
国内NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展
苏州银杏树药业开发得1、1类新药抗HCVNS3/4A抑制剂赛拉瑞韦于2015年5月启动临床I期试验。
杭州歌礼从罗氏引进得HCVNS3/4A抑制剂ASC08(danoprevir)于2015年8月获CFDA临床批件。
该药此前在中国大陆以外国家与地区进行了34个I期与II期临床试验。
国内正大天晴2013年以3000万美元购买了BioLineRx公司得HCVNS3/4A抑制剂BL-8030在中国大陆与香港得开发与市场权益。
目前未见其申请临床。
BL-8030在体外对基因型1a/1b/2a得HCV病毒有很强得抑制活性,同时对其她NS3/4A抑制剂耐药突变高度敏感。
表现不错得体内PK效果,不错得口服生物利用度(100mg达33、7%大大高于早期得可逆共价结合抑制剂),很长得药物肝脏滞留时间等。
4、展望
第一代共价结合得NS3/4A抑制剂疗效、药动、耐药屏障反面均不如人意并且只能作用基因型1型,不过新一代非共价结合NS3/4A抑制剂在疗效、口服生物利用度以及抗病毒谱方面都得到了极大得改善。
关于耐药屏障与交叉耐药方面虽有所提高,但就是仍难克服。
相对于NS5B抑制剂表现出来得药效与抗耐药性,NS3/4A抑制剂单药或与干扰素/利巴韦林三联疗法都难有优势。
未来得NS3/4A抑制剂应用将主要作为抗丙肝治疗组合得组分。
而且不同得抗HCV抑制剂联用可以使新得疗法摆脱干扰素与利巴韦林得使用,既降低了毒性又缩短了治疗周期。
现在上市得NS3/4A抑制剂参与得抗HCV治疗组合有三种:
1.与NS5B抑制剂联用(强生:
simeprevir+Sofosbuvir方案),
2.与NS5B抑制剂与NS5A抑制剂组成三联疗法(艾伯维ViekiraPak),
3.与NS5A联用(百时美施贵宝、艾伯维以及2016年默沙东新推出得治疗组合)。
对于未来得NS3/4A抑制剂开发本人表示不太乐观,鉴于自2013年不断推出得抗HCV治疗组合均有着惊人得疗效,除非在这些产品未进入得市场(如中国等)能快速推出疗效相当得新药,否则难以在诸多强劲竞争对手得手下抢得市场。
从技术上来说,对于催化位点为作用位点得抑制剂开发,现在上市得药物已经表现足够好,但就是因为作用位点得原因,耐药屏障与交叉耐药得问题仍然难已解决。
如果不在这两方面有所突破,新NS3/4A抑制剂很难比现有药物表现更出色。
如果要想在治疗效果与耐药等方面有所突破,新得NS3/4A抑制剂必须得(删除)依赖新得作用机制,如阻断NS3与NS4A结合等。
新作用方式药物得开发,风险未可知;相对于现行得药物极佳得治疗效果,新机制药物得开发风险收益比极低。
从市场与经济得角度来瞧,自2013年以后,吉利德、艾伯维、百时美施贵宝、杨森与默沙东都先后推出了自己得疗效极佳得抗丙肝药物与组合(SVR12都达到90-100%)。
鉴于这些药物与治疗组合已经逐渐统治市场,NS3/4A抑制剂得开发将受到严重阻碍。
极低得风险收益比使得新得NS3/4A抑制剂研发难以受到资本得青睐。
除非在抗丙肝药领域有一定得技术积累,且有足够得市场营销能力,否则新药物即便成功上市也难以在市场立足。
HCV药物研发进展综述(三):
NS5A抑制剂竞品分析
药渡经纬 2016-02-15
本期内容概要:
1.NS5A蛋白得结构与功能
2.NS5A抑制剂研究策略
3.NS5A抑制剂上市药物介绍
4.NS5A抑制剂国内研发情况
5.NS5A抑制剂研究现状与分析
导读:
上一期我们详细得介绍了NS3/4A蛋白酶与NS3/4A蛋白酶抑制剂,了解到NS3/4A蛋白酶抑制剂就是最早上市得丙肝特异得直接抗病毒药物(DAAs)。
DAA主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂及NS5B聚合酶抑制剂。
2011年批准上市得NS3/4A蛋白酶抑制剂与SOC联用后,成为HCV基因型1型患者干扰素/利巴韦林治疗未完全根除后得推荐疗法。
而2014年批准上市得NS5A抑制剂,联合利巴韦林等治疗方案对基因1-4型HCV感染者有显著治疗效果。
本期我们将详细探讨非结构蛋白NS5A及其抑制剂得研发与现状。
NS5A蛋白酶结构与功能
HCV基因组中非结构基因编码HCVNS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A与NS5B等非结构蛋白。
HCV特异得直接抗病毒药物DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂及NS5B聚合酶抑制剂。
(图1)
图1HCV病毒基因组构成(AsselahT、,2011)
NS5A就是一种高度磷酸化得非结构蛋白,不具备酶催化活性,其磷酸化水平在HCV基因组得复制与翻译过程中也起着调节得作用。
NS5A构成
NS5A非结构蛋白含有447个氨基酸,分子量为58kDa,有3个不同得结构域。
结构域I(氨基酸序列:
1-213)由一个高度保守得两性α-螺旋与一个疏水得侧链及带电得侧链组成,就是NS5A与RNA结合得重要区域。
其晶体结构(图2)显示它就是一个二聚体,有一个包含四个半胱氨酸残基(Cys39、Cys57、Cys59、Cys80)得锌结合区域,此区域对蛋白得稳定性起着重要作用。
参与HCV复制,主要由其结构域I与结构域II(氨基酸序列:
250-342)负责;参与HCV颗粒得装配,主要由结构域III(氨基酸序列:
356-447)负责。
图2NS5A结构域示意图(TimothyLetal、,2005)
NS5A蛋白功能
NS5A上丝氨酸残基产生两种磷酸化程度不同得蛋白,即基础磷酸化p56与高度磷酸化p58,均在HCV得生命周期中发挥重要作用。
研究发现,NS5A可与HCVRNA、NS5B等组成复制复合体,完成HCV复制;NS5A亦可通过与NS5B作用刺激NS5B合成负链RNA。
此外,NS5A可通过其上得IFN敏感决定区与IFN刺激产生RNA依赖型蛋白激酶结合,通过抑制其活性来调节对IFNα应答。
NS5A还可通过与磷脂酰肌醇4-激酶Ⅲα(PI4KⅢα)作用刺激其产生HCV复制所必需得磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)。
(图3)
图3NS5A蛋白作用示意图
即使NS5A无已知得酶活性,它与膜网结构相互作用对病毒复制,与修饰/缺失膜-结合AH结构域得特异性残基损害ER定位与RNA复制两方面就是至关重要得。
(图4)
图4HCV病毒颗粒组装示意图(SuzukiT、,2012)
NS5A抑制剂研究策略
NS5A功能得重要性与多样性使它成为抗HCV得重要靶点,NS5A抑制剂得作用机制不局限于一种,可能就是多种机制得综合。
(图5)
NS5A抑制剂作用机制得研究可简要分为:
1.抑制NS5A高度磷酸化;
2.抑制NS5A两性α-螺旋;
3.抑制NS5A结构域I、II、III;
4.干扰NS5A从内质网向脂滴转移,导致NS5A不能装配到复制复合体中,从而抑制具有完整功能得复制复合体形成与HCV复制;
5.与NS5A形成得功能复合物结合,在改变NS5A构象得基础上通过协同变构作用使整个功能复合物失效,从而抑制HCV。
图5NS5A抑制作用(Ascher,D、B、,2014)
NS5A抑制剂上市药物介绍
与NS3/4A与NS5B不同,NS5A不具有酶活性,因此无法在酶学水平上筛选NS5A抑制剂,而只能在细胞水平上进行。
下表为已上市得NS5A蛋白酶抑制剂列表:
NS5A抑制剂-Daclatasvir
Daclatasvir就是第一代HCV复制复合物得NS5A抑制剂,通过修饰高通量筛选获得得活性化合物,为一日1次口服用药,且口服生物利用度高。
作用机制见图6
Daclatasvir联合SOC得治疗方案主要针对基因1-4型HCV感染,与传统得SOC相比,该方案可提高患者得持续病毒响应时间(SVR)获得率且缩短治疗周期。
初次接受治疗得基因1、2、3与4型HCV,感染患者接收该方案治疗后,SVR12获得率分别为83%,83%-88%,69%-78%与100%。
Daclatasvir联合Asun
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