药典生物样品定量分析方法验证指导原则.docx
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药典生物样品定量分析方法验证指导原则
生物样品定量解析方法考据指导原则
一、范围
正确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,关于药物和制剂研发特别重要。
这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或依据毒动学、药动
学和生物等效性试验的结果做出要点性决定。
所以,一定完好地考据和记录应用的生物解析方法,以获取靠谱的结果。
本指导原则供给生物解析方法考据的要求,也涉及非临床或临床试验样品本质解析的基本要求,以及何时可以使用部分考据或交织考据,来代替完好考据。
本指导原则二和三主要针对色谱解析方法,四针对配体联合解析方法。
生物样品定量解析方法考据和试验样品解析应吻合本指导原则的技术要求。
应当在相应的生物样品解析中遵守GLP原则或GCP原则。
二、生物解析方法考据
(一)解析方法的完好考据
解析方法考据的主要目的是,证明特定方法关于测定在某种生物基质中解析物浓度的靠谱性。
其余,方法考据应采纳与试验样品相同的抗凝剂。
一般对付每个新解析方法和新解析物进行完好考据。
当难于获取相同的基质时,可以采纳合适基质代替,但要说明原由。
一个生物解析方法的主要特色包含:
选择性、定量下限、响应函数和校订范围(标准曲线性能)、正确度、精美度、基质效应、解析物在生物基质以及溶液中储蓄和办理全过程中的稳固性。
有时可能需要测定多个解析物。
这可能涉及两种不一样的药物,也可能涉及一个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。
在这些状况下,考据和解析的原则合用于所有涉及的解析物。
比较标准物质
在方法考据中,含有解析物比较标准物质的溶液将被加入到空白生物基质中。
其余,色谱方法平时使用合适的内标。
应当从可追想的本源获取比较标准物质。
应当科学论证比较标准物质的合用性。
解析证书应当确认比较标准物质的纯度,并供给储蓄条件、无效日期和批号。
关于内标,只需能证明其合用性即可,比方显示该物质自己或其相关的任何杂质不产生搅乱。
当在生物解析方法中使用质谱检测时,介绍尽可能使用稳固同位素标志的内标。
它们一定拥有足够高的同位素纯度,而且不发生同位素交换反响,以防备结果的偏差。
1.选择性
该解析方法应当可以划分目标解析物和内标与基质的内源性组分或样品中其余组分。
应当使用最少6个受试者的适合的空白基质来证明选择性(动物空白基质可以不一样批次混杂),它们被分别解析并谈论搅乱。
当搅乱组分的响应低于解析物定量下限响应的20%,并低于内标响应的5%时,平时即可以接受。
应当观察药物代谢物、经样品预办理生成的分解产物以及可能的同服药物惹起搅乱的程度。
在合适状况下,也应当谈论代谢物在解析过程中回复转变成母体解析物的可能性。
2.残留
应当在方法建立中观察残留并使之最小。
残留可能不影响正确度和精美度。
应经过在注射高浓度样品或校订标样后,注射空白样品来预计残留。
高浓度样品以后在空
白样品中的残留应不超出定量下限的20%,而且不超出内标的5%。
假如残留不行防备,应试虑特别措施,在方法考据时检验并在试验样品解析时应用这些措施,以保证不影响正确度和精美度。
这可能包含在高浓度样品后注射空白样品,而后解析下一个试验样品。
3.定量下限
定量下限是可以被靠谱定量的样品中解析物的最低浓度,拥有可接受的正确度和精美度。
定量下限是标准曲线的最低点,应合用于预期的浓度和试验目的。
4.标准曲线
应当在指定的浓度范围内谈论仪器对解析物的响应,获取标准曲线。
经过加入已知浓度的解析物(和内标)到空白基质中,制备各浓度的校订标样,其基质应当与目标试验样品基质相同。
方法考据中研究的每种解析物和每一解析批,都应当有一条标准曲线。
在进行解析方法考据以前,最好应当认识预期的浓度范围。
标准曲线范围应当尽量覆盖预期浓度范围,由定量下限和定量上限(校订标样的最高浓度)来决定。
该范围应当足够描述解析物的药动学。
应当使用最少6个校订浓度水平,不包含空白样品(不含解析物和内标的办理过的基质样品)和零浓度样品(含内标的办理过的基质)。
每个校订标样可以被多次办理和解析。
应当使用简单且足够描述仪器对解析物浓度响应的关系式。
空白和零浓度样品结果不该参加计算标准曲线参数。
应当提交标准曲线参数,测定校订标样后回算得出的浓度应一并提交。
在方法考据中,最少应当谈论3条标准曲线。
校订标样回算的浓度一般应当在标示值的±15%以内,定量下限处应当在±20%内。
最少75%校订标样,含最少6个有效浓度,应满足上述标准。
假如某个校订标样结果不
吻合这些标准,应当拒绝这一标样,不含这一标样的标准曲线应被重新谈论,包含回归解析。
最好使用新鲜配制的样品建立标准曲线,但假如有稳固性数据支持,也可以使用早先配制并储蓄的校订标样。
5.正确度
解析方法的正确度描述该方法测得值与解析物标示浓度的凑近程度,表示为:
(测得值/真实值)xl00%。
应采纳加入已知量解析物的样品来评估正确度,即质控样品。
质控样品的配制应当与校订标样分开进行,使用另行配制的贮备液。
应当依据标准曲线解析质控样品,将获取的浓度与标示浓度比较。
正确度应报告为标示值的百分比。
应经过单一解析批(批内正确度)和不一样解析批(批间正确度)获取质控样品值来谈论正确度。
为谈论一个解析批中不一样时间的任何趋向,介绍以质控样品解析批来证明正确度,其样品数许多于一个解析批预期的样品数。
批内正确度
为了考据批内正确度,应取一个解析批的定量下限及低、中、高浓度质控样品,每个浓度最少用5个样品。
浓度水平覆盖标准曲线范围:
定量下限,在不高于定量下限浓度3倍的低浓度质控样品,标准曲线范围中部周边的中浓度质控样品,以及标准曲线范围上限约75%处的高浓度质控样品。
正确度均值一般应在质控样品标示值的
±15%以内,定量下限正确度应在标示值的土20%范围内。
批间正确度
经过最少3个解析批,且最少两天进行,每批用定量下限以及低、中、高浓度质控样品,每个浓度最少5个测定值来谈论。
正确度均值一般应在质控样品标示值的±15%范围内,关于定量下限,应在标示值的±20%范围内。
报告的正确度和精美度的考据数据应当包含所有获取的测定结果,但是已经记录显然失误的状况除外。
6.精美度
解析方法的精美度描述解析物重复测定的凑近程度,定义为丈量值的相对标准差(变异系数)。
应使用与证明正确度相同解析批样品的结果,获取在同一批内和不一样批间定量下限以及低、中、高浓度质控样品的精美度。
关于考据批内精美度,最少需要一个解析批的4个浓度,即定量下限以及低、中、高浓度,每个浓度最少5个样品。
关于质控样品,批内变异系数一般不得超出15%,定量下限的变异系数不得超出20%。
关于考据批间精美度,最少需要3个解析批(最少2天)的定量下限以及低、中、高浓度,每个浓度最少5个样品。
关于质控样品,批间变异系数一般不得超出15%,定量下限的变异系数不得超出20%。
7.稀释靠谱性
样品稀释不该影响正确度和精美度。
应当经过向基质中加入解析物至高于定量上
限浓度,并用空白基质稀释该样品(每个稀释因子最少5个测定值),来证明稀释的靠谱性。
正确度和精美度应在±15%以内,稀释的靠谱性应当覆盖试验样品所用的稀释倍数。
可以经过部分方法考据来谈论稀释靠谱性。
假如可以证明其余基质不影响精美度和正确度,也可以接受其使用。
8.基质效应
当采纳质谱方法时,应当观察基质效应。
使用最少6批来自不一样供体的空白基质,
不该使用合并的基质。
假如基质难以获取,则使用少于6批基质,但应当说明原由。
关于每批基质,应当经过计算基质存在下的峰面积(由空白基质提取后加入解析物和内标测得),与不含基质的相应峰面积(解析物和内标的纯溶液)比值,计算每一解析物和内标的基质因子。
进一步经过解析物的基质因子除以内标的基质因子,计算经内标归一化的基质因子。
从6批基质计算的内标归一化的基质因子的变异系数不得大于15%。
该测定应分别在低浓度和高浓度下进行。
假如不可以合用上述方式,比方采纳在线样品预办理的状况,则应当经过解析最少6批基质,分别加入高浓度和低浓度(定量下限浓度3倍以内以及凑近定量上限),来获取批间响应的变异。
其考据报告应包含解析物和内标的峰面积,以及每相同品的计算浓度。
这些浓度计算值的整体变异系数不得大于15%。
除正常基质外,还应关注其余样品的基质效应,比方溶血的或高血脂的血浆样品
等。
9.稳固性
一定在解析方法的每一步骤保证稳固性,用于检查稳固性的条件,比方样品基质、抗凝剂、容器械料、储蓄和解析条件,都应当与本质试验样品的条件相似。
用文件报导的数据证明稳固性是不够的。
采纳低和高浓度质控样品(空白基质加入解析物至定量下限浓度3倍以内以及凑近定量上限),在预办理后以及在所谈论的条件储蓄后马上解析。
由新鲜制备的校订
标样获取标准曲线,依据标准曲线解析质控样品,将测得浓度与标示浓度对比较,每一浓度的均值与标示浓度的偏差应在±15%范围内。
应经过合适稀释,考虑到检测器的线性和测定范围,检验贮备液和工作溶液的稳固性。
稳固性检查应观察不一样储蓄条件,时间尺度应不小于试验样品储蓄的时间。
平时应当进行以下稳固性观察:
·解析物和内标的贮备液和工作溶液的稳固性;
·从冰箱储蓄条件到室温或样品办理温度,基质中解析物的冷冻和消融稳固性;
·基质中解析物在冰箱储蓄的长久稳固性;
其余,假如合用,也应当进行以下观察:
·办理过的样品在室温下或在试验过程储蓄条件下的稳固性;
·办理过的样品在自动进样器温度下的稳固性。
在多个解析物试验中,特别是关于生物等效性试验,应当关注每个解析物在含所有解析物基质中的稳固性。
应特别关注受试者采血时,以及在储蓄前预办理的基质中解析物的稳固性,以保证由解析方法获取的浓度反响受试者采样时辰的解析物浓度。
可能需要依据解析物的结构,按详细状况证明其稳固性。
(二)部分考据
在对已被考据的解析方法进行小幅改变状况下,依据改变的本质内容,可能需要部分方法考据。
可能的改变包含:
生物解析方法转移到另一个实验室,改变仪器、校订浓度范围、样品体积,其余基质或物种,改变抗凝剂、样品办理步骤、储蓄条件等。
应报告所有的改变,并对重新考据或部分考据的范围说明原由。
(三)交织考据
应用不一样方法从一项或多项试验获取数据,也许应用同一方法从不一样试验地点获取数据时,需要相互比较这些数据时,需要进行解析方法的交织考据。
假如可能,应在试验样品被解析以行进行交织考据,同一系列质控样品或试验样品应被两种解析方
法测定。
关于质控样品,不一样方法获取的均匀正确度应在±15%范围内,假如放宽,应当说明原由。
关于试验样品,最少67%样品测得的两组数值差异应在二者均值的±20%范围内。
三、试验样品解析
在解析方法考据后,可以进行试验样品或受试者样品解析。
需要在试验样品解析开始前证明生物解析方法的效能。
应依据已考据的解析方法办理试验样品以及质控样品和校订标样,以保证解析批被接受。
(一)解析批
一个解析批包含空白样品和零浓度样品,包含最少6个浓度水平的校订标样,至
少3个浓度水平质控样品(低、中、高浓度两重样品,或最少试验样品总数的5%,二者中取数目更多者),以及被解析的试验样品。
所有样品(校订标样、质控和试验样
品)应依据它们将被解析的序次,在同相同品批中被办理和提取。
一个解析批包含的样品在同一时间办理,即没有时间间隔,由同一解析者接踵办理,使用相同的试剂,
保持一致的条件。
质控样品应当分别到整个批中,以此保证整个解析批的正确度和精美度。
关于生物等效性试验,建议一名受试者的所有样品在同一解析批中解析,以减少结果的变异。
(二)解析批的接受标准
应在解析试验计划或标准操作规程中,规定接受或拒绝一个解析批的标准。
在整个解析批包含多个部分批次的状况,应当针对整个解析批,也应当针对解析批中每一部分批次样品定义接受标准。
应当使用以下接受标准:
校订标样测定回算浓度一般应在标示值的±15%范围内,定量下限应在±20%范围内。
许多于6个校订标样,最少75%标样应吻合这些标准。
假如校订标样中有一个不吻合标准,则应当拒绝这个标样,重新计算不含该标样的标准曲线,并进行回归解析。
质控样品的正确度值应当在标示值的±15%范围内。
最少67%质控样品,且每一浓度水平最少50%样品应吻合这一标准。
在不满足这些标准的状况下,应当拒绝该解析批,相应的试验样品应当重新提取和解析。
在同时测定几个解析物的状况下,对每个解析物都要有一条标准曲线。
假如一个解析批关于一个解析物可以接受,而关于另一个解析物不可以接受,则接受的解析物数据可以被使用,但应当重新提取和解析样品,测定被拒绝的解析物。
假如使用多重校订标样,此中仅一个定量下限或定量上限标样不合格,则校订范围不变。
所有接受的解析批,每个浓度质控样品的均匀正确度和精美度应当列表,并在分
析报告中给出。
假如总均匀正确度和精美度超出15%,则需要进行额外的观察,说明该偏差的原由。
在生物等效性试验状况下,这可能以致数据被拒绝。
(三)校订范围
假如在试验样品解析开始前,已知或预期试验样品中的解析物浓度范围窄,则介绍缩窄标准曲线范围,调整质控样品浓度,也许合适加入质控样品新的浓度,以充分反响试验样品的浓度。
假如看起来很多试验样品的解析物浓度高于定量上限,在可能的状况下,应当延伸标准曲线的范围,加入额外浓度的质控样品或改变其浓度。
最少2个质控样品浓度应当落在试验样品的浓度范围内。
假如标准曲线范围被改变,则生物解析方法应被重新考据(部分考据),以确认响应函数并保证正确度和精美度。
(四)试验样品的重新解析和报告值选择
应当在试验计划或标准操作规程中早先确立重新解析试验样品的原由以及选择报告值的标准。
在试验报告中应当供给重新解析的样品数目以及占样品总数的比率。
重新解析试验样品可能基于以下原由:
·因为校订标样或质控样品的正确度或精美度不吻合接受标准,以致一个解析批被拒绝;
·内标的响应与校订标样和质控样品的内标响应差异显着;
·进样不妥或仪器功能异样;
·测得的浓度高于定量上限,或低于该解析批的定量下限,且该批的最低浓度标样从标准曲线中被拒绝,以致比其余解析批的定量下限高;
·在给药前样品或欣慰剂样品中测得可定量的解析物;
·色谱不好。
关于生物等效性试验,平时不可以接受因为药动学原由重新解析试验样品。
在因为给药前样品阳性结果也许因为药动学原由进行重新解析的状况下,应当供给重新解析样品的身份、初始值、重新解析的原由、重新解析获取值、最后接受值以及接受原由。
在仪器故障的状况下,假如已经在方法考据时证了然重新进样的重现性和进样器内稳固性,则可以将已经办理的样品重新进样。
但关于拒绝的解析批,则需要重新办理样品。
(五)色谱积分
应在标准操作规程中描述色谱的积分以及重新积分。
任何对该标准操作规程的偏离都应在解析报告中谈论。
实验室应当记录色谱积分参数,在重新积分的状况下,记录原始和最后的积分数据,并在要求时提交。
(六)用于谈论方法重现性的试验样品再解析
在方法考据中使用校订标样和质控样品可能没法模拟本质试验样品。
比方,蛋白联合、已知和未知代谢物的回复转变、样品均一性或同服药物惹起的差异,可能影响这些样品在办理和储蓄过程中解析物的正确度和精美度。
所以,介绍经过在不一样天后,在其余一个解析批中重新解析试验样品,来谈论本质样品测定的正确度。
检验的范围
由解析物和试验样品决定,并应当基于对解析方法和解析物的深人理解。
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周边和除掉相样品的结果,一般应当重新解析10%样品,假如样品总数超出1000,则超出部分重新解析5%样品。
关于最少67%的重复测试,原始解析测得的浓度和重新解析测得的浓度之间的差异应在二者均值的±20%范围内。
试验样品再解析显示偏差结果的状况下,应当进行观察,采纳足够的步骤优化解析方法。
最少在以下情况下,应当进行试验样品的再解析:
·毒动学试验,每个物种一次
·所有要点性的生物等效性试验
·初次用于人体的药物试验
·初次用于患者的药物试验
·初次用于肝或肾功能不全患者的药物试验
关于动物试验,可能仅需要在初期要点性试验中进行本质样品的再解析,比方涉及给药剂量和测得浓度关系的试验。
四、配体联合解析
配体联合解析主要用于大分子药物。
前述的考据原则以及对试验样品解析的考虑一般也合用。
但是因为大分子固有的特色和结构复杂性,使其难以被提取,所以常常在无早先分其余状况下测定解析物。
其余,方法的检测终点其实不直接来自解析物的响应,而来自与其余联合试剂产生的间接信号。
配体联合解析中,每个校订标样、质控样品以及待测样品一般都采纳复孔解析。
如无特别说明,本节以双孔解析为原则。
(―)方法考据前的考量
1.标准品选择
生物大分子拥有不均一性,此中成分的效价与免疫反响可能存在差异。
所以对付标准品进行充分表征。
应尽量使用纯度最高的标准品。
用于配制校订标样和质控样品的标准品应尽量与临床和非临床试验使用的受试品批号相同。
标准品批号更改时,应尽量对其进行表征和生物解析谈论,以保证方法性能不变。
2.基质选择
一般不介绍使用经碳吸附、免疫吸附等方法提取过的基质,或透析血清、蛋白缓冲液等代替本质样品基质建立解析方法。
但在某些状况下,复杂生物基质中可能存在高浓度与解析物结构相关的内源性物质,其高度搅乱以致根本没法测定解析物。
在无其余可选定量策略的前提下,可同意使用代替基质建立解析方法。
但对付使用代替基质建立方法的必需性加以证明。
可采纳代替基质建立标准曲线,但质控样品一定用本质样品基质配制,应经过计算正确度来证明基质效应的除掉。
3.最低需求稀释度的确定
解析方法建立与考据过程中,可能需要对基质进行必需的稀释,以降低其产生的高背景信号。
在此状况下,应观察最低需求稀释度。
它是指解析方法中为提升信
噪比、减少基质搅乱、优化正确度与精美度而一定使用缓冲液对生物样品进行稀释的最小倍数。
应使用与试验样品相同的基质来配制加药样品来确立最低需求稀释度。
4.试剂
方法的要点试剂,如联合蛋白、适配子、抗体或偶联抗体、酶等,对解析结果会产生直接影响,所以须保证质量。
假如在方法考据或样品解析过程中,要点试剂批次发生改变,须确认方法性能不所以改变,从而保证不一样批次结果的一致性。
不论是要点试剂,还是缓冲液、稀释液、酸化剂等非要点试剂,都对付保持其稳固性的保障条件进行记录,以保证方法性能长久不变。
(二)方法考据
1.完好考据
(1)标准曲线与定量范围
标准曲线反响了解析物浓度与仪器响应值之间的关系。
在配体联合解析方法中,
标准曲线的响应函数是间接测得的,一般呈非线性,常为S型曲线。
应使用最少6个有效校订标样浓度建立标准曲线。
校订标样应在预期定量范围对数坐标上近似等距离分布。
除校订标样外,可使用锚定点辅助曲线拟合。
考据过程中,须最少对6个独立的解析批进行测定,结果以列表形式报告,以确立标准曲线回归模型整体的稳重性。
拟合时,一条标曲同意消除因为明确或不明原由
产生失误的浓度点。
消除后应最少有75%的校订标样回算浓度在标示值的±20%(定量下限与定量上限在±25%)范围内。
定量下限与定量上限之间的浓度范围为标准曲线的定量范围。
锚定点校订样品是处于定量范围以外的标样点,用于辅助拟合配体联合分
析的非线性回归标准曲线,因其在定量范围以外,可不依据上述接受标准。
(2)特异性
特异性是指在样品中存在相关搅乱物质的状况下,解析方法可以正确、专一地测定解析物的能力。
结构相关物质或预期合用药物应不影响方法对解析物的测定。
如在方法建立与考据阶段没法获取结构相关物质,特异性谈论可在最先方法考据完成后增补进行。
应采纳不曾裸露于解析物的基质配制高浓度与低浓度质控样品,加入递加浓度的相关搅乱物质或预期合用药物进行特异性观察。
未加入解析物的基质也应同时被
丈量。
要求最少80%以上的质控样品正确度在±20%范围内(假如在定量下限水平,则在±25%范围内),且未加入解析物的基质的丈量值应低于定量下限。
(3)选择性
方法的选择性是指基质中存在非相关物质的状况下,正确测定解析物的能力。
由
于生物大分子样品一般不经提取,基质中存在的非相关物质可能会搅乱解析物的测定。
应经过向最少10个不一样本源的基质加入定量下限和定量上限水平的解析物来观察选择
性,也应同时丈量未加入解析物的基质。
选择性观察要求最少80%以上的样品正确度在
±20%范围内(假如在定量下限水平,则在±25%范围内),且未加入解析物的基质的丈量值应低于定量下限。
假如搅乱拥有浓度依赖性,则须测定发生搅乱的最低浓度。
在此状况下,可能需要在方法考据以前调整定量下限。
依据项目需要,可能需要针对病人集体基质或特别基质(如溶血基质或高血脂基质)观察选择性。
(4)精美度与正确度
应选择最少5个浓度的质控样品进行正确度、精美度以及方法总偏差观察。
包含
定量下限浓度、低浓度质控(定量下限浓度的3倍以内)、中浓度质控(标准曲线中
段)、高浓度质控(定量上限浓度75%以上)以及定量上限浓度质控。
低、中、高浓
度质控标示值不得与校订标样浓度标示值相同,质控样品应经过冷冻,并与试验样品
采纳相同的方法进行办理。
不建议采纳新鲜配制的质控样品进行精美度与正确度观察。
批间观察应在多日内进行最少6个独立的解析批测定。
每批内应包含最少3套质控样
品(每套含最少5个浓度的质控样品)。
关于批内和批间正确度,各浓度质控样品的
均匀浓度应在标示值的±20%(定量下限和定量上限为±25%)范围内。
批内和批间精
密度均不该超出20%(定量下限和定量上限为25%)。
其余,方法总偏差(即%相对偏
差绝对值与%变异系数之和)不该超出30%(定量下限和定量上限为40%)。
(5)稀释线性
在标准曲线定量范围不可以覆盖预期样品浓度的状况下,应使用质控样品进行方法的稀释线性观察,即谈论样品浓度超出解析方法的定量上限时,用空白基质将样品浓度稀释至定量范围内后,方法能否正确测定。
进行稀释实验的另一目的是观察方法能否存在“前带”或“钩状”效应,即高浓度解析物惹起的信号克制。
稀释线性观察中,稀释至定量范围内的每个QC样品经稀释度校订后的回算浓度应在标示值的±20%范围内,且所有QC样品回算终浓度的精美度不超出20%。
(6)平行性
为发现可能存在的基质效应,或代谢物的亲和性差异,在可获取真实试验样品的状况下,应试虑对标准曲线和系列稀释的试验样品之间进行平行性观察。
应采纳高浓
度试验样品(最好采纳超出定量上限的样品),用空白基质将其稀释到最少3个不一样浓度后进行测定,系列稀释样品间的精美度不该超出30%。
假如存在样品稀释非线性的状况(即非平行性),则应按早先的规定予以报告。
假如在方法考据时期没法获取真实试验样品,则应在获取真实试验样品后赶忙进行平行性观察。
(7)样品稳固性
应使用低、高浓度质控样品观察解析物的稳固性。
稳固性观察应包含室温或样品办理温度下的短期稳固性,以及冻—融稳固性。
其余,假如试验样品需要长久
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