替扎尼定治疗痉挛性轻瘫的概要.docx
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替扎尼定治疗痉挛性轻瘫的概要
替扎尼定治疗痉挛性轻瘫的
抗轻瘫和抗痉挛作用
Antipareticandantispasticeffectsinducedbytizanidineinpatientswithspasticparesis
E.KNUTSSON,A.MÅRTENSSONandL.GRANSBERG
DepartmenlsOlClinicalNeurophysiologyandNeuroloey,KarolinskaSjukhuset,10401Stockholm(Sweden)
摘要
研究替扎尼定治疗痉挛性轻瘫的作用。
研究包括4个部分:
1.双盲交叉试验,最大剂量为10mg/天,13例患者;2.开放性试验,最大剂量32mg/天,10例患者;3.长期药物治疗,32mg/天,6-15月,4例患者;4.单剂量(12mg)3例患者。
通过临床检查、主观评价、EMG、步态分析(gaitanalysis)、在不同运动速度下的踝背屈以及膝和足的等速伸展屈曲的被动阻抗和主动肌力的定量分析来评价替扎尼定的疗效。
剂量为3-10mg/天时,除了增加主动膝屈曲的主要运动肌的EMG外没有其它作用。
剂量为12-32mg/天时,3项运动测试的被动阻抗显著降低。
3种运动的最大主动肌力显著增加,并且通常会增大主要运动肌的活动,而常不会减少拮抗肌的共济活动。
主观上,功能障碍有所减少,这通过4例患者的步态改善而得到证实。
长期药物治疗期间,有3例患者停止了用药,这证明了药物对运动能力的持续作用。
单剂量给药减少了被动阻抗和增加了主动肌力,并且增加了主要运动肌的活动。
结果提示,替扎尼定有效,这个作用部分是通过减轻痉挛,部分是通过提高轻瘫肌肉的活动能力实现的。
介绍
自从Ringwald(1977)报告替扎尼定(5–chloro–4-(2–imidazolin–2–yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazole)具有良好疗效以来,已有几个临床试验证实了这种药物的抗痉挛作用。
在多发性硬化患者参与的双盲试验中,这种药物对于痉挛、阵挛和肌力的疗效与巴氯芬相同。
这种药物通常能够良好耐受,长期用药可以观察到症状持续改善。
可是,与巴氯芬和丹曲林钠一样,在某些患者中的抗痉挛作用比对功能性残疾的作用更好。
迄今为止,通过临床检查以及患者体征和症状的主观分级,这种药物的作用已经得到评价。
仅仅在小范围内对疗效的判断进行了量化。
双盲口服单剂量试验中,用体表EMG记录,替扎尼定较巴氯芬更能有效降低被动伸展反应。
本试验是为了评价在被动运动和最大主动动力强度方面抑制痉挛的量化疗效与临床疗效的关系。
同时,判断药物怎么影响主动运动中紊乱的主要运动肌活动和额外的拮抗肌共济活动,这对痉挛患者的运动障碍很重要。
试验包括4个部分。
考虑到在有最好耐受性同时,只需对主要运动肌EMG活动有明显作用,试验第一部分使用了低剂量。
在试验的后3部分,包括较高剂量的短期、长期和单剂量试验,发现了痉挛抑制和增加主动肌力,这部分主要运动肌活动的促与进有关。
因此,药物具有抗痉挛和抗轻瘫2个作用。
患者和方法
17例痉挛性轻瘫患者参加了试验。
表1中显示了一些临床数据。
没有患者经过精神治疗或有肝、肾、心血管系统疾病的症状。
患者的功能障碍有个体差异。
3例需要轮椅,8例使用辅助行走。
持续行走距离为25m-1km。
床旁检查发现,大多数患者肌张力过高的程度为轻或中度,少数患者为重度。
用巴氯芬治疗的14例患者中有4例对抗痉挛药物有效,用丹曲林钠治疗的4例患者中有1例有效。
使用替扎尼定前,停用这些药物(巴氯芬和丹曲林钠)至少1周。
试验期间,维持其它药物治疗和常规理疗。
试验的第1部分为双盲交叉试验,评价替扎尼定疗效,并与安慰剂进行比较。
13例患者(表1中的病例1-13)参与试验。
在2个连续3-4周的周期内用试验药物和安慰剂贯序治疗,患者用药顺序随机分配。
每周期的2-3周用于增加、调整药物剂量,最大剂量10mg/天。
药物疗效评价和测量后,剂量再维持一段时间。
试验的第2部分为开放性试验,10例患者参加(病例8-17)。
试验最大剂量为32mg/天。
最初给予4mg/天的剂量,用3周时间持续增加剂量,直到最终32mg/天剂量或无法忍受的副作用发生。
最终的调整到可以控制副作用的剂量维持不变1周。
试验开始和在一定间隔时间后对症状进行评价。
终剂量1周后的症状与试验开始时症状,以及停药后1周的症状进行比较,以判断疗效。
根据5级Ashworth量表评价膝关节的手动被动运动阻力,并保存记录。
根据3级量表评价阵挛。
患者功能障碍的主观评价、副作用的表现和程度也在试验方案之内。
表1:
试验第1、2部分的患者临床数据和药物剂量
编号
性别
年龄
(岁)
诊断
持续时间a
剂量(mg/天)
第1部分
第2部分
1
男
61
多发性硬化
11y
3
2
男
61
Hered.Spast.paraparesis
42y
3
男
47
脑梗塞
6y
4
4
男
80
多发性硬化
22y
10
5
男
51
Myelopathiachron
35y
10
6
男
54
Hered.spast,paraparesis
24y
10
7
男
35
多发性硬化
10y
10
8
男
61
Myelopathiachron
20y
10
20
9
男
56
多发性硬化
20y
10
28
10
男
54
Myelopathiachron
9y
10
16
11
男
39
Hered.Spast.paraparesis
10y
10
28
12
女
46
多发性硬化
12y
10
24
13
女
47
Myelopathiachron
25y
10
24
14
男
23
C5损伤
2m
32
15
女
49
Myelopathiachron
8m
12
16
女
44
Hered.Spast.paraparesis
10y
32
17
男
50
Hered.Spast.paraparesis
2y
32
am:
月;y:
年
试验第3部分为4例患者的长期治疗(6-15个月)。
试验第4部分为口服单剂量疗效检测。
最大主动动力强度和被动阻力用等速肌力测定仪测量,仪器有运用旋转电位计用于记录角位移的高精度张力传感器、放大器和电路。
记录2个跨关节的拮抗肌群的EMG。
试验第1部分和第2部分的顺序有所差异。
第1部分
试验方法已经有所描述(KnutssonandMårtensson1980)。
包括测量2个膝关节在30°、90°、180°/秒的主动运动范围和屈曲的旋转力,并通过分别跨越股四头肌群和掴绳肌群的2对电极记录体表EMG。
旋转力和EMG信号显示在示波器上,并照相。
每个速度的每个运动重复至少3次,仅当在重复试验中有很好的重复性时才进行测量。
测量45°位置的旋转力,并根据手臂和腿的重量进行修正。
从信号的峰峰振幅估算EMG活动。
与主动运动一样,通过连接到测力计旋转轴的杠杠臂强迫运动来测量相同速度下膝关节被动运动。
运动速度通过测力计的侍服系统(servo-system)进行控制。
传感器通过旋转轴连接到测力计杠杆轴,通过这个装置就可避免测量到试验人员所提供的力量。
传感器只记录可能存在的重力和阻力。
因为腿重量可能产生旋转力,因此标准旋转力需要修正才能用于判断被动阻力。
所有的测量都在45°位置。
与主动运动一样,记录和评价EMG的活动。
全部测试包括24个不同的运动(12个主动运动和12个被动运动),每个重复3次。
可是,12例患者中只有一些完成了试验,所有的主动运动不能完成。
因此,有3个慢速、5个中速和13个快速主动运动不能完成。
在调控、安慰剂和药物治疗期间进行测量。
Student's配对t检验用于比较调控和药物治疗期间的所有变量,以及安慰剂和药物治疗期间、调控和安慰剂期间的所有变量。
第2、4部分
与试验的第1部分一样,记录主动肌力和被动阻力,但运用计算机扩大信号分析。
在30°、60°、120°/秒情况下,检测腿部膝、踝关节运动。
用活动电极和通过全波校正与Paynter过滤整合的信号记录体表EMG。
计算机系统根据试验原则、数据收集、修正的旋转力、整合的EMG进行设计,旋转力的修正是根据重量、平均值计算和旋转力的可变性。
步态分析根据最近描述的方法进行(IsakssonandKnutsson1980)。
包括附着在腿部通过平面偏振光激活的感受器记录髋、膝、踝的径向旋转,记录6个腿部肌肉的矫正、时间平均(time-averaged)体表EMG。
所有信号反馈到计算机和连接脚和地板的信号显示器。
计算机从20个步态周期中收集数据,计算每个平均步态周期不同阶段角度位置的和EMG活动的平均值和SD。
而且,根据测试腿径向旋转计算平均步幅长度和速度。
收集血液标本用于判断血色素、红细胞计数、红细胞指数、全部和分裂白细胞计算、沉降率、碱性磷酸酶、谷草转氨酶和谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、内源性肌酐、血糖、凝血酶原和血小板计数。
收集尿液标本用于重力、蛋白、糖、丙酮和沉淀物的分析。
结果
第1部分:
双盲交叉试验,最大剂量10mg/天
13例患者参与试验的第1部分,12例患者完成服用药物和安慰剂周期。
1例患者服用安慰剂时因呼吸困难和夜尿而在第1周期退出试验。
10例患者能够耐受最大剂量10mg/天。
2例患者分别使用3mg和4mg/天的低剂量。
临床检查。
对被动阻力、踝阵挛和功能障碍的疗效判断通过临床检查分级,见表2。
试验开始时,对所有患者的被动阻力和功能障碍进行评分。
9例患者有阵挛。
药物和安慰剂周期内有相同的改善。
量化判断和EMG。
药物治疗开始前,患者膝伸展和屈曲主动等长收缩肌力较健康者降低。
每例患者至少1个运动测试的被动阻力增加;调控期间与药物治疗或安慰剂期间,或者药物治疗与安慰剂期间,主动肌力和被动阻力的配对t检验没有明显改变。
在所有速度下,膝关节屈曲,药物治疗期间,主要运动肌EMG振幅明显增加(P<0.01);安慰剂期间没有改变。
EMG活动在其它改变方面没有统计学意义。
第2部分:
开放性试验,最大剂量32mg/天
3例患者耐受最大剂量32mg/天。
每例患者的最终剂量见表1,范围在12-32mg/天(平均24mg/天)。
临床检查。
对被动阻力、阵挛和功能障碍疗效的判断通过临床检查分级,见表2。
试验开始时,对所有患者的被动阻力和功能障碍进行评分。
10例患者中的7例有阵挛。
5例患者被动阻力降低,评分降低1-4个等级。
2例患者阵挛减少1个等级。
4例患者减少功能障碍。
最显著的改善是增加行走能力。
另外,1例患者阵挛缓解。
停止药物治疗后,行走能力回到治疗前水平。
2例患者报告药物治疗期间有改善,但停药后没有明显恶化。
详见图表。
表2:
双盲试验和开放性试验中,痉挛阻力、阵挛和功能障碍方面的临床疗效
双盲试验(n=12)
开放性试验(n=10)
替扎尼定
安慰剂
替扎尼定
缓解
无变化
恶化
缓解
无变化
恶化
缓解
无变化
恶化
被动阻力
5
7
0
3
9
0
5
5
0
踝阵挛
3
5
1
3
5
1
2
5
0
功能障碍
1
10
1
2
10
0
4
6
0
量化判断和整合的EMG。
图1显示被动阻力。
图中显示了药物治疗期间和之前,1例患者中3个不同运动速度(30°,60°和120°/秒)的足被动背屈角度与旋转力。
通过重力修正旋转力。
这个患者被动伸展时,小腿三头肌有很强的力量。
因此,部分阻力是因为痉挛性反射。
是否阻力也是因为挛缩还不能确定。
如图所见,旋转力随着足背屈的增加而增加。
在调控期间,运动末(70°腿和足之间),在30°,60°和120°/秒时,阻力分别达到17、29和36Nm的水平。
而在药物治疗期间,分别为11、13和18Nm水平,在不同的速度下分别显著减少35、45和50%。
图1:
调控期间和药物治疗期间痉挛性轻瘫患者的足背屈被动阻力。
替扎尼定剂量32mg/天。
运动速度:
A,30°;B,60°;C,120°/秒。
运动从足和腿之间的120°开始。
每个曲线为3次重复试验的平均。
调控期间和药物治疗期间,不同运动测试的被动运动阻力平均值和SD见表3。
调控期间,所有膝伸展和足背屈的被动阻力都有增强。
只有3例患者在慢速和中速时、4例患者在快速时,被动膝屈曲阻力不正常。
所有患者的1个运动的足跖屈阻力不正常(1例患者在慢速时)。
在药物治疗期间,10例患者中有9例观察到12个被动运动测试中的1-9个(平均4个)的阻力降低。
药物治疗期间,3例患者有1-3个运动的被动阻力增加。
所有运动中的平均峰阻力降低。
在调控和药物治疗期间,除了膝伸展,配对t检验都有统计学意义,见表3。
调控和药物治疗期间,主动等长收缩肌力的判断见图2。
图中显示了在3个运动速度下,膝关节在不同角度位置伸展屈曲并根据重量修正的旋转力。
每个曲线为3次重复测试的平均值。
图2A为药物治疗前调控期间测量获得的曲线。
图2B为药物治疗期间的旋转力曲线。
图中也显示了每个运动中,主动运动肌和拮抗肌的整合EMG活动平均值。
如图所示,药物治疗期间所有运动的旋转力更大。
屈曲运动的主动肌力比伸展运动增加更多;在伸展和屈曲运动中,快速运动肌力增加比慢速运动更明显。
药物治疗前和治疗期间,10例患者主动运动的平均旋转力、百分数平均差异和配对差异t检验的结果见表3。
膝伸展改变最明显。
最大肌力增加非常明显,为60%。
药物治疗期间,10例患者中有9例的主动肌力有所增加。
12个主动运动测试中平均有5个(2-8个)力量有所增加。
2例患者分别有1个和6个运动的主动肌力降低。
表3:
替扎尼定对10例患者(表1中的病例8-17)的膝和踝关节运动被动阻力和主动肌力的影响,理想或最大剂量为12-32mg/天。
左列显示的是,调控和药物治疗期间3个不同速度下(30°,60°和120°/秒)的每个运动。
数值为10例患者3个测量的最大旋转力(Nm)平均值±SD,并根据重量进行修正。
调控和药物治疗期间的平均差异用百分数显示,用Student's配对差异t检验判断统计学意义。
调控期
替扎尼定治疗期间
平均差异(%)
P
30°/s
60°/s
120°/s
30°/s
60°/s
120°/s
被动运动
膝伸展
9±4
10±5
11±6
8±3
10±5
8±4
-13
n.s.
膝屈曲
6±4
6±4
10±6
3±3
3±2
4±4
-55
<0.05
足跖屈
9±3
8±3
10±4
6±3
0±3
5±3
-37
<0.01
足背屈
22±7
28±10
32±12
19±8
22±10
25±12
-20
<0.001
主动运动
膝伸展
70±45
66±32
38±17
86±43
73±38
47±22
18
<0.0l
膝屈曲
26±21
22±22
17±19
40±26
33±22
31±20
60
<0.001
足跖屈
32±18
27±22
20±18
37±17
30±18
23±13
14
<0.05
足背屈
10±9
3±8
0±6
9±9
5±8
2±10
23
n.s.
n.s.=没有统计学意义
图2:
调控和药物治疗期间,慢性脊髓病患者等动力主动膝伸展和屈曲的旋转力和平均EMG活动。
替扎尼定剂量为32mg/天。
每个曲线为3个重复测试的平均。
旋转力根据重量修正。
EMG为矫正振幅和时间-平均信号。
伸展运动在小腿和大腿间的90°开始,并继续完全伸展(0°)。
屈曲运动从腿伸直开始。
所有运动在3个不同的速度(30°,60°和120°/秒)下进行测试。
因为主要原动肌收缩更有力和拮抗肌阻力降低,主动肌力有所增加。
为了说明是否因为拮抗肌共济运动减少和主要原动肌活动增强而使主动肌力增加,比较调控和药物治疗期间EMG活动,药物治疗期间肌力明显增加。
除了15个运动中有大量拮抗肌共济运动,只有1个运动的拮抗肌EMG活动明显减少。
比较而言,9个运动中的主要原动肌EMG明显增加。
因为当电极特性不能重复,2个不同情况下比较EMG肌活动就缺乏可靠性,判断其真实意义就很困难了。
因此,在试验后期,记录环境保持不变的测试药物单剂量后判断EMG活动(见后)。
步态分析。
图3显示了调控期间(图3B)和药物治疗期间(图3C)1例患者的步态纪录。
为了比较,也显示了健康个体的记录(图3A)。
曲线为20个步态循环的肌肉和关节的平均EMG活动和平均角度位置。
在所有关节测试中,因为步幅短和前进速度慢,调控期间与正常比较角度位移减少。
在调控期间的记录中(图3B),小腿三头肌和髋内收肌的肌肉活动形式最为显著。
小腿三头肌活动比正常开始较早。
活动强度低。
与阵挛发作一致。
这在个体记录中非常显著;但20个步态循环活动平均后,平均曲线只显示小小的摆动。
髋内收肌活动性低。
药物治疗期间(图3C),在所有关节测试中,角度位移很大。
这个改变与步幅从0.30m增加到0.67m一致,与前进速度从0.22m/s增加到0.47m/s一致。
髋内收肌活动有所增加。
小腿三头肌活动没有明显改变,但是在足背屈时可以增加2倍其活动。
当身体移动支撑脚时,伸展影响到肌肉,小腿三头肌通常收缩;或许较低的伸展限度使足背屈更大。
药物治疗期间,在这个病例的等速测试中,证明了足背屈较低的被动阻力。
最快的等速运动的减少与跟腱峰张力从700N减少到350N一致。
其他患者中,与小腿三头肌阻力降低有关的步幅和前进速度也明显增加。
2例患者行走能力的改善虽然小,但是很明显。
其他患者的步幅和行走速度没有改变,但是当腿向前摆动时髋内收肌的阻力有所降低。
患者行走更加轻松。
2例患者的行走能力降低(参见副作用),3例患者没有改变。
第3部分。
长期药物治疗
试验第2部分结束时停止药物治疗后,4例患者参与了长期药物治疗。
经过药物治疗,他们都有功能改善。
主动肌力、被动阻力和行走能力也有改善。
1例患者在6个月后停止药物治疗。
目前,3例患者随访已经12-15个月。
这些患者药物治疗几个月后,试验开始前暂时停药1周导致症状回复,等速测量显示主动肌力和被动阻力与药物治疗开始前相同。
图3:
健康个体(A)、痉挛性轻瘫患者调控期间和药物治疗期间(B和C)的步态记录。
替扎尼定剂量为32mg/天。
上排为髋、膝和踝关节在径向的角度位移。
下面2排为6个腿部肌肉的平均EMG活动:
髋外展肌和内收肌、股四头肌、掴绳肌、小腿三头肌和胫前肌。
每个曲线为20个步态循环计算的步态循环平均值和SD(圆点)。
步态循环也就是,相同脚的2个连续的足-地接触之间的间隔,并且这个循环由站立和随后的摆动构成。
站立和摆动阶段由垂直光栅分开:
第4部分。
单剂量替扎尼定对主动肌力和EMG活动的作用
3例长期药物治疗患者参与了试验的这个部分。
撤药后1周,给予单剂量替扎尼定(12mg)之前和之后,测定主动和被动膝伸展和屈曲的旋转力和EMG活动。
图4显示了主动膝屈曲和EMG。
如图所示,主动肌力在所有3个运动速度下都有增加。
快速屈曲的肌力增加最大。
从由每个速度下的3次测试综合的EMG来看,给药后,主要原动肌活动明显增加。
比较而言,除了最快速的运动外,拮抗肌共济活动改变很少。
因此,增加的肌力不仅与拮抗肌共济活动减弱有关,而且也与主要原动肌的改善有关。
3例单剂量(12mg)的患者中,在研究的第2部分中短期给药期间,主动肌力和被动阻力的改变几乎一样。
这些改变包括所有病例的主动屈曲肌力显著增加。
主动伸展肌力仅仅在2例患者有轻微增加,所有患者被动阻力降低。
主动膝伸展中,所有病例增加的肌力与主要原动肌EMG活动明显增加有关。
平均来说,有2例患者拮抗肌共济活动增加,1例患者没有改变。
图4:
给予单剂量替扎尼定(12mg)之前(A)和之后1小时(B),痉挛性轻瘫患者等张主动膝关节屈曲的旋转力和EMG活动。
每个曲线为3次测试的平均,旋转力根据重力修正。
在A和B的记录之间,EMG没有变化。
记录运动的3个不同速度。
30°,60°and120°/秒。
A中的快速屈曲消极旋转力显示,拮抗肌阻力股四头肌比主要原动肌产生的屈曲力更大。
副反应
表4概述了研究的第1、2部分发生的副反应。
副反应受剂量限制,第1部分为2例患者,第2部分为7例患者。
副反应通常在给药后0.5-1小时出现,1-2小时内消失。
最常见的副作用为嗜睡和口干,通常出现在增加剂量后的第1天,然后会消失。
仅仅1例患者长期治疗有持续的睡意,但可以接受,并认为这对运动能力的恢复有好处。
5例患者出现肌无力,1例患者持续时间短,2例患者减少剂量水平后消失。
2例患者尽管在等张运动测试中增加了主动肌力和降低了被动阻力,但还是发生了肌无力。
这些患者行走的肌肉活动特点为,分散了由股外展肌和四头肌支撑的重量。
通常,这些肌肉在支撑阶段备用(KnutssonandRichards1979)。
在这些患者中,重量支撑开始后,首先出现2个肌群的活动。
或许,活动需要通过重量负载诱导(cf.KnutssonandRichards1979)。
有这些患者中有1例,给药期间,行走中支撑重量的肌肉活动明显减弱。
其它患者,用药开始前,肌肉活动已经出现降低。
用药期间,行走的重量支撑不足。
因此,因为药物治疗而产生的痉挛反射降低可能减少行走和站立时的支撑,即所谓的“痉挛性支撑(spasticcrutch)”。
尽管在最大主动运动时增加了肌力,当肌无力时,这种类型的作用可能有益。
后者由高度意志驱动实施,这与通常依靠预编的中枢命令和外周受体流入而产生的行走运动有所不同。
表4:
研究第1、2部分中的副反应
双盲试验
开放试验
替扎尼定(n=12)
安慰剂(n=13)
替扎尼定(n=10)
嗜睡
4
3
6
口干
2
1
9
肌无力
1
5
眩晕
1
睡眠障碍
1
语言障碍
1
恶性、呕吐
1
夜尿
1
呼吸困难
1
1例患者发生了睡眠障碍,在6mg/天的剂量时有入睡困难和多梦。
在10mg/天时,报告有持续几秒的视幻发生过2次。
其它患者有眩晕发生过1次。
血液和尿液的实验室检查没有发现与药物有关的异常。
讨论
本研究显示,在10mg/天剂量时,抗痉挛新药(替扎尼定)对功能性残疾、肌张力和主动肌力没有明显作用。
较高剂量(16-32mg/天)时,除了1例患者出现不良反应,其他所有参与研究患者都显示运动主动肌力增加,痉挛阻力减少。
在这个剂量时,10例中有4例患者的运动能力得到明显改善。
是否在运动中降低痉挛阻力和/或增加主动肌力将导致运动能力提高,这有赖于与主要运动障碍有关的改变。
因为与行走和从座位上起立时的力量相比较(Richards1980),至少在膝关节的等张运动被动阻力通常很小(KnutssonandMårtensson1980),所以即使消除被动肌力可能对残疾也没有任何明显作用。
如果肌力增加之前的能力相对较好,在残疾患者有限的每天活动中,主动肌力不必显著增强(如膝屈肌)。
当开始时肌力与每天运动所需的肌力相差太远时,也没有必要增强肌力而改善功能。
仔细分析主动肌力和痉
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