胰岛素新剂型的研究与发展V3.docx
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胰岛素新剂型的研究与发展V3
学号:
2011215025
药学院本科毕业论文
(供校外企事业单位实习学生使用)
胰岛素新剂型的研究与发展
专业:
药物制剂
学生:
鹿志宣
实习单位:
××××
二O一五年五月
摘要
随着社会的不断发展与进步,人们生活的节奏和环境也发生着翻天覆地的变化,快节奏的生活以及生态环境超负荷的承载对人的身体健康产生了潜移默化的影响,亚健康人群越来越多,随之糖尿病的发病率也在逐年提高,据统计2014年全国糖尿病患者超过一亿约1.4亿居世界首位,发病率高达11.6%,且发病人群呈年轻化。
这些数据不得不引起我们对糖尿病治疗的关注,作为治疗糖尿病最直接有效的胰岛素成为患者们依靠的不二选择,但是好多剂型和用法仍然存在着局限性,世界各国制药行业对于胰岛素新剂型的研发也取得了一些进展,力求打破传统给药途径取得更好的疗效,为世界糖尿病患者带来福音。
关键词:
糖尿病,胰岛素,新剂型,给药方式
ABSTRACT
Withsocialofconstantlydevelopmentandprogress,peoplelifeofrhythmandenvironmentalsooccurredwithshakingofchanges,fastrhythmoflifeandecologicalenvironmentoverloadofhostedonpeopleofbodyhealthproducedhassubtleofeffects,Asiahealthcrowdincreasinglymore,withofdiabetesofincidencealsoinyearlyimprove,accordingtostatistics2014nationaldiabetespatientsover100millionabout140millionhomeworldfirst,incidenceupto11.6%,andonsetcrowdisyounger.Thesedatahavetoattractourattentiontodiabetestreatment,asthemostdirectandeffectiveinsulintreatmentofdiabetespatientswhorelyonthechoice,butalotofpreparationandusagelimitationsstillexist,theworldpharmaceuticalindustryfornewformsofinsulin,someprogresshasbeenmadeinresearchanddevelopment,andstrivetobreakthetraditionalrouteofobtainingbetterresults,inordertobenefitpatientswithdiabetesintheworld.
Keywords Diabetesmellitus,Insulin,Newdosage,Methodofadministration
目录
摘要2
ABSTRACT3
目录4
1绪论6
1.1引言6
1.2胰岛素作用6
2胰岛素的研究7
2.1胰岛素研究的五个阶段7
2.2发现胰岛素7
2.3得到胰岛素7
2.4了解及合成胰岛素7
3胰岛素剂型9
3.1胰岛素药剂摄入方式9
3.2基因合成的人胰岛素类似物9
4胰岛素新剂型的研究10
4.1肺部吸入剂及其功效10
4.2口服制剂及其功效10
4.3透皮制剂及其功效10
4.4植入剂及其功效11
5结论12
5.1胰岛素新剂型的发展趋势12
参考文献13
6致谢14
1
绪论
1.1引言
全球面临着糖尿病的威胁,糖尿病患者逐年增多,糖尿病可有多种因素导致,其中主要是遗传导致的糖尿病、环境因素导致的糖尿病以及体内的胰岛素分泌系统出现病变从而体内胰岛素相对不足甚至绝对不足从而引起代谢性疾病糖尿病。
主要的临床症状有:
多尿、多饮、多食、消瘦(三多一少)
糖尿病作为一种代谢性疾病,体内缺乏胰岛素,会产生其他并发症,主要包括视网膜容易发生病变、卒中概率大幅提高、易得肾病、心血管病患者较多,且易死亡、易导致神经的病变等。
糖尿病最为患者数额大,危害性高的疾病之一,糖尿病的治疗刻不容缓,从糖尿病的病因分析,糖尿病的根源是胰岛素分泌不足造成的。
因而,胰岛素的研究成为糖尿病治疗的最重要课题。
1.2胰岛素作用
糖尿病类型/年份
1995
2000
2010
1型糖尿病
3.5万人
4.4万人
5.5万人
2型糖尿病
115万人
147万人
215万人
合计
118万人
151万人
221万人
随着生活条件的改善,生活节奏的加快,糖尿病患者人数逐年递增,且增速很快,糖尿病的存在已有上千年,但在治疗水平并不发达的很长一段时期,并未找到有效的治疗方法,直到近百年,才从糖尿病的病因出发,在糖尿病病因及治疗方式三有了实质性的进展。
糖尿病本质上是胰岛素分泌造成的,所以治疗糖尿病就是增加体内的胰岛素,这一发现对糖尿病的治疗有着里程碑的意义,胰岛素的提取与合成技术更是改变了糖尿病患者的命运,对于糖尿病的治疗有着巨大的推动作用。
2
胰岛素的研究
2.1胰岛素研究的五个阶段
胰岛素的研究与发展大概分为发现胰岛素、得到胰岛素、了解胰岛素、合成胰岛素和改造胰岛素五个阶段。
胰岛素的研究与发展所取得的每一个进步都是众多研究者心血的结晶,研究奖项一定程度上能够反映这一领域在科研突破上的成果,以及科研成果对人类进步的价值体现,在胰岛素的发展史上涌现了众多的诺贝尔奖获得者。
1923年F.G.Banting医学奖
J.J.R.Macleod生理学奖
1958年FrederickSanger化学奖
1977年RosalynYalow生理学或医学奖
2.2发现胰岛素
胰岛素的发现可分为以下几个进程,1788年英国学者证明了胰腺受损可导致糖尿病,从而揭开糖尿病的病因。
1869年德国发现胰腺内具有分泌功能的细胞团,再一次证明了胰腺的病变是导致糖尿病的主要因素;随后德国另外的糖尿病专家证实了胰腺细胞团的作用,即产生降血糖物质用于分解血糖,同时胰腺细胞团被命名为胰岛,期分泌的用于降血糖的物质被称为胰岛素。
2.3得到胰岛素
F.G.Banting及其他三位科学家从狗的胰脏中提取了胰岛素并用于临床,为纪念他们为糖尿病治疗做出的卓越贡献,将班丁(Banting)医生的生日(11月14日)定位世界糖尿病日。
1926年JohnJ.Abel得到了结晶胰岛素
1935年ScottandFiacher提取高纯度结晶胰岛素;
HansChristanHagedorn,etal分别于1936年和1946年合成鱼精蛋白锌胰岛素(PA1)和中效胰岛素制剂(NPH),并在丹麦创立了糖尿病治疗中心。
随后众多研究学者又获得了锌胰岛素、中性可溶性胰岛素、预混胰岛素、单峰胰岛素以及纯度高达99%的单组峰胰岛素;
2.4了解及合成胰岛素
1955年到1981年,人类在了解胰岛素内部结构及合成胰岛素上取得了重大成果。
期间,英国科学家对牛体胰岛素进行研究,阐明了其氨基酸的排列顺序;中国科学家王应睐等人首次人工合成了胰岛素,极度夸大了胰岛素的来源途径,随后又发现了胰岛素原,并且确定了胰岛素氨基酸排列的三维空间结构,确认了胰岛素受体。
随后,对胰岛素质粒的分子序列进行了阐述,并可以用DNA技术生物合成人体适用的胰岛素,基因重组计划开始后,也在1981年就开始研究可以通过基因手段重组人体胰岛素系列制剂;
2.5改造胰岛素
胰岛素有其固有的空间结构,胰岛素的蛋白质空间结构对维护其生物活性有很重要的意义,人工合成的胰岛素制剂会受到这种空间结构的影响,所以在皮下注射后需要一定的解离时间才能发挥药效,所以糖尿病患者注射胰岛素需要提前20到30分钟。
糖尿病患者需要更加接近人体自行分泌的胰岛素,需要使用更为方便的胰岛素制剂;
近期,利用基因重组技术,正在修饰胰岛素的氨基酸组合;
3胰岛素剂型
3.1胰岛素药剂摄入方式
众所周知,由于胰岛素自身的生理特性,口服胰岛素无法避免强烈的肝脏首过效应以及胃肠道酶的破坏,所以只有采取注射剂型才能有效发挥降糖的疗效。
但是使用普通的注射剂也存在诸多弊端,目前临床上常规的给药途径人人是皮下注射,这种给药方式虽然见效快,但药效的维持时间仅有4-6小时,因此使用这种给药方式的糖尿病重症患者每天就需要多次频繁的使用皮下注射的方式摄入胰岛素,糖尿病作为慢性疾病,需要长时间不间断的摄入胰岛素,久而久之病人全身布满针眼,并且,使用注射的方式摄入胰岛素在日常生活中多有不便,一定程度上也会影响与他人的接触和正常生活,并且带来一定程度上的痛苦。
;因此目前市场上出现了一些中效和长效的胰岛素注射制剂,但这只能减少注射频率,并未从跟不上解决注射剂所带来的问题。
对于患者而言,注射是非常不方便的,切长期使用胰岛素注射剂还会以引起许多副作用,如:
胰岛素浮肿、皮下脂肪萎缩、低血糖反应、肥大性脂肪以及营养不良等等现象。
从糖尿病患者的切身续修出发,研制使用便捷、药效长久且无不良反应的胰岛素新剂型,将成为目前胰岛素制剂研究者的新课题。
虽然因为胰岛素的吸收和见效因素,目前糖尿病患者主要采用注射的方式摄入胰岛素,但是胰岛素的制剂却是多种多样的,除了采用注射方式的胰岛素制剂,也有非注射方式的胰岛素制剂,只是尚未大规模投入使用。
非注射型胰岛素制剂未能广泛推广的主要因素是胰岛素容易被胃和肠道中的霉进行反应,具体为发生水解,失去活性,和肝脏的首过效应,从而破坏了胰岛素结构,胰岛素分子量太大,很难透过胃和肠道上皮细胞,无法直接才用口服的方式进行胰岛素的摄入。
对胰岛素加以保护,并促进吸收有可能实现胰岛素口服给药的目的。
具体来说就是通过加入酶抑制剂或其他保护剂、吸收促进剂,制成微囊、颗粒、脂质体、乳剂、微乳液等剂型。
国内外研究报道很多,但至今未见到实际应用,其主要原因是胰岛素的生物利用度低,制剂的质量控制及稳定性问题有待解决,目前正处于研究阶段的非注射用胰岛素有:
口腔喷雾、鼻腔给药、直肠栓剂给药、滴眼剂、透皮或口腔黏膜给药等。
3.2基因合成的人胰岛素类似物
经营合成的人体胰岛素根据药效特点主要分为速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素
基因重组合成的速效胰岛素具有见效快的特点,原因是胰岛素进入人体后,直接以单体胰岛素的形式融入血液中去,随着血液在人体的流转快速的被吸收。
因为见效快的特点,所以速效胰岛素可以在就餐前服用,直接对就餐摄入的糖类就行分解,使用灵活方便。
中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素相比于速效药效时间长,摄入后需要解离后才可发挥药效,解离需要的时间较长,所以根据病情需要提前摄入,对患者带来一定的麻烦,顾名思义,超长效胰岛素类似物比其他制剂的作用时间更长,根据这一特点,这种制剂主要用于需要长时间稳定控制基础血糖指标的患者。
根据不同剂型胰岛素的特点,可以根据自身病情及生活习惯联合使用多种不同剂型的胰岛素,比如超长效胰岛素和速效胰岛素联合使用,就餐时使用速效胰岛素,分解因就餐产生的血糖,餐后使用超长效胰岛素来稳定自身血糖指标。
以达到长时间控制并稳定血糖的效果。
4胰岛素新剂型的研究
胰岛素的提取最早起于从狗身上提取的胰岛素,随后将提取的胰岛素适用于临床,并取得一定的效果。
紧接着人类获得了更多的胰岛素提取手段,并将提取出的胰岛素进行改善,使其更加适用于人体并更有效的分解糖尿病患者体内的血糖。
1981开始,利用基因重组计划研究胰岛素的合成,目前市场上绝大部分的胰岛素制剂均来自基因技术合成的胰岛素,结合注射型胰岛素制剂的种种弊端来看,传统的胰岛素注射剂仍将被其他非注射剂所取代。
目前外国公司已经开发完成并上市了两种干粉式胰岛素新剂型,分别是:
1)速效胰岛素干粉吸入剂Humalog(美国礼来公司开发上市,2000年销售额达3.5亿);
(2)长效胰岛素干粉吸入剂Humulin,由安万特(Aventis)公司、Inhale治疗剂公司共同开发的吸入型人胰岛素(Exubera)。
还有许多目前正在研究开发中的胰岛素口服制剂、透皮制剂以及植入剂,这些在未来的胰岛素市场都将占据半壁江山,成为胰岛素新剂型研究和关注的重点对象。
4.1肺部吸入剂及其功效
对于胰岛素肺部给药一直是种很美好的理想状态,其实早在1935年就已提出了这一给药途径,通过鼻腔粘膜将胰岛素为人体所吸收利用,但是效果不甚理想,生物利用度极低,吸收过程中存在的变异性也非常大,为此一度让我们放弃了这一途径,并认为其虽然给药方便但是不具备临床可行性。
但学者们对于此给药方式的研究也是坚持不懈的进行着,肺部有着大量的肺泡,为药物的吸收提供了相当广阔的表面积,毛细血管自身极薄的细胞壁也为胰岛素的渗透吸收提供了有利的条件,所以近些年来,肺部给药收到了大家更多的关注和期待。
基于肺部给药的种种优点,Inhale公司潜心研究了多肽和蛋白质等大分子药物的肺部给药系统,其给药装置是通过一个透明装置,将药物在使用前时期在装置内变成烟雾,通过吸口进入病人肺部从而发挥药效。
该产品进入临床试验阶段已有近二十年,且根据试验结果显示,吸入粉雾剂对1型和2型的患者有显著的治疗效果,甚至能够达到和注射型胰岛素制剂相媲美的治疗效果,而且吸入剂使用更为方便,无疼痛感,更加容易被糖尿病患者说接受。
4.2口服制剂及其功效
口服制剂日常生活中随处可见,但是由于胰岛素的生理特性,想将其制成口服制剂可以说是一个巨大的挑战及突破。
专家学者们主要利用诸如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂、水杨酸制剂以及纳米颗粒等载体从而减少胃肠道对胰岛素的分解和破坏,促进其吸收利用。
目前对于胰岛素口服剂的研究大有进展,许多产品已相继进入临床研究阶段,例如M2就是当前经化学修饰过的胰岛素口服制剂,将重组人胰岛素链接到聚合物上,提高结构稳定性,避免胃肠道酶的破坏,使吸收量增加。
临床研究结果表明,单剂量M2经受试者空腹服用后,可达到与皮下注射剂相同的降血糖效果,药效长达四个小时,血药浓度在服用后10min达到峰值,90min后就检测不到。
与传统皮下注射剂相比,其降血糖作用起效快,但是失效也快,但是口服剂量高达注射剂的2倍
4.3透皮制剂及其功效
胰岛素透皮制剂主要有透皮贴剂和颊粘膜贴剂,透皮制剂是由含有胰岛素的可变型卵磷脂泡制备而成,通过卵磷脂泡对水溶性蛋白质的促透作用而发挥疗效。
可变型小泡呈透明胶体状分散,可分散性强,包埋效果好,,直接试用于小鼠腹部有明显的降血糖效果,因此,可变型小泡可以成为胰岛素透皮吸收的载体。
颊粘膜贴剂是利用口腔黏膜上的多层磷状上皮细胞,与皮肤细胞相似,能有效避免肝脏首过效应。
Venugopalan等经乳化内相蒸发法制备了含胰岛素的毫微粒,是一些三维结构一致的颗粒,其粘附性使其更容易被颊粘膜所吸收。
体外临床试验表明,药物颗粒自身具有生物粘附性,而且药物可以从中释放,经糖尿病大鼠体内试验,经给药7小时后,大鼠血糖呈现明显的下降,切无低血糖的危险存在。
以上试验都有理有据的说明,透皮贴剂能有效的避开肝脏首过效应,将成为胰岛素剂型研究新的发展方向。
4.4植入剂及其功效
皮下植入控释给药具有其自己独特的优点,因为不是重复频繁的注射给药,所以能很好的避免注射带来的痛苦,减少注射针眼,也不像经皮给药那样存在受角质层屏障阻碍吸收的局限,也没有口服给药途径会受到胃、肠道以及肝脏效应而导致胰岛素吸收率低下,利用率不高的缺点。
新型的随葡萄糖浓度变化而控制药物释放速度和释放量的胰岛素释药系统,将被葡萄糖酸修饰的胰岛素与苯基硼酸凝胶珠相结合,依据葡萄糖的浓度将胰岛素分子以脉冲的方式释放,从而用于胰岛素剂量释放的调节。
皮下植入给药,药物会迅速到达体循环,因而生物利用度高,且结合控释给药技术,用药剂量低,药物可以被均匀的释放,缓慢的吸收,不但维持了药效的长久以及血药浓度的平衡,更有利于血糖的稳定。
5结论
5.1胰岛素新剂型的发展趋势
从目前胰岛素制剂型的研究现状以及可预见范围内胰岛素新剂型的发展趋势来看,研究更为适合糖尿病患者给药途径的胰岛素新剂型仍将是胰岛素研究学者及胰岛素制剂研发机构及生产企业的主要课题,未来胰岛素制剂需要改变概要的途径,胰岛素制剂作为外源药物进入循环系统,将成为未来胰岛素新剂型的发展新方向。
目前已知的此类药物有、肺部吸入给药制剂、植入型制剂、口服制剂等。
试想,未来糖尿病患者对胰岛素的摄入可能通过一种长效植入型胰岛素制剂,与快效肺部吸入或口服亦或是其他使用方便,无痛苦的摄入剂型相结合使用,长效植入型胰岛素药效时间极长,摄入频率较低,配合外用的快效胰岛素,达到与注射剂相当的疗效,以上对于胰岛素新剂型的研究对于有效控制当下糖尿病病情以及减少并发症,减轻患者用药痛苦具有重要意义。
参考文献
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(2)
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6
致谢
时间过得真快,转眼间在大学四年的本科学习已经接近尾声,同时我的学生时代也即将结束。
往事回首,许多事情早已成了不变的记忆,感谢我所有的老师和同学们一路陪我走来,一路成长。
在这样一个时期,感慨颇多,在这我主要感谢的学院和导师对我毕设的指导。
大学期间很多人教会了我很多东西。
同时也结交了一些朋友,感谢你们和我共同经历这样一个精彩的大学。
同时也感谢我的家人给予我支持与鼓励。
最后用一句话来激励自己,远方的路很长,努力为之。
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