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载药固体脂质纳米粒的性质研究进展
载药固体脂质纳米粒的性质研究进展
李永吉,高佳翔,管庆霞
【摘要】 固体脂质纳米粒作为一种性能优良的新型药物传递系统,具有广漠的进展前景。
文章以国内外具有代表性的论文为依据,对固体脂质纳米粒的理化性质及分析手腕、释药规律进行分析、整理、归纳,为其进一步开发利用提供参考。
【关键词】固体脂质纳米粒;理化特性;释药规律
固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是20世纪90年代起进展起来以体内可生物降解的、固体的天然或合成类脂材为药物载体,将药物吸附或包裹于脂质核制成粒径约50~1000nm的亚微粒给药系统[1]。
因SLN是用具有生理相容性和生物可降解性的固体脂质为骨架材料所制成的纳米尺度的载药系统,因此具有独特的优势:
有良好的生理相容性,能提高难溶性药物的溶解度;具有长效缓控释、靶向的作用;适合多种途径给药,如静脉注射、皮肤透皮、肺部、眼部等;有适合于工业大生产的生产方式[2]。
因此,SLN不但综合了聚合物纳米粒物理稳固性高、幸免药物的降解或泄漏和良好的靶向性的优势,又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产等优势,是一种极具进展前景的新型给药系统。
1固体脂质纳米粒大体组成
固体脂质纳米粒的要紧由三大部份组成:
脂质如脂肪酸甘油脂类(包括三棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯等),脂肪酸类(如硬脂酸、棕榈酸),类固醇类(胆固醇)及蜡类(微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯)等。
脂质对SLN的阻碍极为复杂,脂质分子链越长,油相粘度越高,取得的SLN粒径相应越大。
采纳单一的固体脂质,药物在其中的溶解能力有限,利用混合脂质时,专门是液态脂质,能提高药物的溶解度,破坏晶格排列,降低结晶度,提高载药量[3]。
乳化剂和助乳化剂如磷脂(包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)、泊洛沙姆、聚山梨酯、胆酸盐、四丁酚醛等。
乳化剂的选择和浓度对SLN的质量有专门大阻碍。
通常情形下,粒径随乳化剂用量增加而降低。
与单一乳化剂相较,两种或多种双亲性物质的复配能够制备出物理稳固性更高,粒径更小的纳米给药系统[4]。
药物固体脂质纳米粒要紧适合于亲脂性药物,也可将亲水性药物制成脂溶性强的前体药物后,再制备SLN。
目前的制备方式有很多,如高压匀质法[5,6],微乳法[7],溶剂乳化法[8],薄膜—超声分散法[9,10],高温乳化—低温固化法(李厚丽.槲皮素的服固体脂质纳米粒制剂的研究.山东大学硕士论文,2020),剂扩散法[11],熔融超声法[12]等经常使用的制备方式。
另外还可依照各方式的优缺点,将其配合利用。
2固体脂质纳米粒的理化特性及分析手腕
粒径大小,形态及Zeta电位的测定
粒径大小及分析手腕粒径大小是SLN最重要的表征,粒径大小直接决定其用途,稳固性。
因此其检测手腕变得尤其重要。
激光衍射(1aserdiffraction,LD)和光子相关光谱(photoncorrelationspectroscopy,PCS)是日常检测SLN粒径最壮大的手腕,通常将二者联合起来利用。
PCS是通过粒子移动所引发的散射光强度的波动程度来计算粒子大小,灵敏度较高,测量范围从几纳米到3μm左右,因此测量的范围有限,关于大粒子那么无法检测出。
而LD的测量范围较广,一样适用于几个纳米到毫米级,要紧通过测量粒子辐射时的衍射角来计算粒子大小。
与PCS法相较,尽管LD测量范围较宽,但对小粒子的灵敏度不高。
这两种方式对非球形颗粒的检测准确度都不能够保证。
而最近几年进展起来的偏光强度差式散射法(PIDS)大大提高了LD测量小粒子专门是非球形粒子时的灵敏度和准确度[13]。
纳米粒的形态及分析手腕SLN的外观形态一样采纳透射电子显微镜(transmissionelectronmicroscopy,TEM)或扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscopy,SEM)照相后进行直观观看。
方式是取敷有支撑网的铜网沾取少量已经稀释好的纳米混悬液在铜网上停留片刻,然后浸于磷钨酸染色剂中染色,用滤纸吸走多余的液体,自然干燥后置于电子显微镜下观看,拍照。
因为钨为重金属,电子束不能穿透,因此未被染色的部份在电子显微镜下观看时呈浅色,被染色的部份在电子显微镜下观看时呈深色。
成形的纳米粒一样为圆形或椭圆形,外观圆整。
Zeta电位及分析手腕Zeta电位与纳米粒体系的稳固性紧密相关,能够预测纳米粒体系的稳固性。
一样来讲,高Zeta电位体系由于电荷间的排斥作用,粒子不易发生聚集。
利用空间稳固剂,溶液pH值的改变或稀释SLN分散体时,均会阻碍Zeta电位的值。
Zeta电位仪通过测定样品在电场中的泳动速度来间接计算Zeta电位值,同时可取得样品的多分散指数值(PI)。
一样来讲,稳固的SLN水分散体系Zeta电位的绝对值在30mv左右。
结晶度和脂质多晶型分析脂质的结晶程度和多晶转变特点与药物的包封和释放速度紧密相关。
SLN分散体系中通常包括多种晶型,按不同结晶形式可分为过冷态、α型、β’型、β型,并按上述顺序,热力学稳固性和脂质填充密度慢慢上升,药物包封率慢慢下降。
在贮存进程中晶型发生转化,生成了大量的稳固晶型,晶型结构趋向于单一,致使体系黏度慢慢增大,使粒子表面积增加,而体系中的表面活性剂分子流动性差、浓度低,不足以覆盖新增的表面积,加上外界不稳固因素使粒子动能增加,粒子之间碰撞增多,粒子发生聚集长大而产生凝胶。
减小粒径、加入乳化剂可长时刻延迟脂质的结晶和多晶型转变。
其中差示扫描量(diferentialscanningcalorimetry,DSC)和X-线衍射法被普遍用于研究脂质形态。
DSC是在程序操纵温度下测量输给试样和参比物的功率差与温度关系的一种技术,实验数据是热转变温度和峰面积,应用于SLN的原理是脂质的晶型不同,那么熔点不同,熔化焓也不同,用于测定脂质结晶度和各晶型的相变特点。
另外,红外和拉曼分光光度法也可用于观测脂质结构特性和SLN分散体性质的检查[13]。
多种胶体结构的共存和动力学观看SLN分散体中通常存在多种胶体结构,如胶束、脂质体、混合胶束、过冷态、药物的纳米颗粒等。
仅描述几种胶态是不足以表征胶态脂质分散体结构的,因为就药物的稳固性和药物的释放来讲,胶态之间是动态转变,因此应付不同胶态分派进程的动力学进行深切研究。
但由于它们的大小与SLN相似,若是利用灵敏度较低的PCS,在定性和定量方面都存在着必然的困难(聂庆.载药固体脂质纳米粒的制备及性质研究.同济大学硕士论文,2006)。
核响应技术,核磁共振法(nuclearmagneticresonance,NMR)和电子自旋共振法(electronspinresonance,ESR)是研究胶体脂类分散系中纳米粒特性和动力学现象的有力工具,并在检测进程中可不能破坏样品,可重复检测,具有较高的灵敏度,可同时检测各类不同的胶体结构,是用于观看SLN分散体动力学现象和检测胶体系统性质的有效手腕[12]。
3固体脂质纳米粒释药规律的研究
阻碍固体脂质纳米粒载药量的因素
取得高载药量的先决条件是药物在脂质熔融物中有足够大的溶解度,一样可通过加增某些溶剂来增加药物在脂质熔融物中的溶解度,某些脂质如甘油单酯和双酯,能够增进药物的溶解。
脂质的化学结构是决定脂质载药量的重要因素,这是因为结晶性良好的脂质会形成周密完美的晶格,如此容易致使药物的溢出,而复杂的脂质如甘油单酯、甘油双酯和甘油三酯混合物含有不同长度的脂肪酸链,它们能够形成大量缺点的晶格,从而具有能够容纳更多药物的空间。
因此脂质晶体结构决定在脂质晶体形成进程中,药物是被排除在晶体之外仍是被包封在晶体里。
通过NMR、X-射线衍射和其它新技术深切了解脂质的各方面性质,能够帮忙咱们取得载药量更高的SLN。
多晶型脂质的晶型也是决定载药量的一个重要因素。
纳米粒中脂质的晶型和常规状态下不太一样。
纳米粒中脂质结晶部份为α构型,而常规状态下的结晶大部份为β’构型,并专门快转变成β构型,脂质转变成更稳固的晶型后,晶格变得比较完整,包封药物的效率变得很低。
通过调剂温度或减少SLN中的水分,促使纳米粒中晶体构型的转变,使其晶型由α变成β,促使药物释放,从而把一个一般的SLN变成一个缓释的药物载体系统。
固体脂质纳米粒释药机制药物在SLN中的散布要紧由药物的性质、脂质材料性质、表面活性剂浓度和工艺参数决定的。
散布模式可能有3种[14,15]:
固态溶液冷匀法没有采纳表面活性剂或采纳对药物没有增溶作用的表面活性剂,制得的脂质纳米粒是一种固态溶液(即药物小分子形式分散于脂质基质中)。
核一壳结构,药物富集于壳中当药物的沉淀速度小于脂质结晶的速度,这时会形成一个药物富集的壳,药物浓集于外层。
核一壳结构,药物富集于核中药物溶解在脂质熔融物中的量达到或接近于它的饱和药物量时,冷却时药物的沉淀先于脂质的结晶,就会形成一个药物富集的核,纳米乳的冷却会致使药物在脂质中产生的过饱和现象,进而药物先于脂质沉淀下来,进一步的冷却会使脂质从头结晶,包围含药的核形成膜的结构,药物浓集于内核。
在脂质纳米粒释放规律研究中碰到的要紧问题是药物的突释问题。
纳米粒粒径对药物释放的阻碍很小,药物释放曲线形状要紧受制备材料和制备条件的阻碍,药物突释的程度能够通过制备进程中的温度和表面活性剂的浓度来调剂,温度增加或表面活性剂浓度的增大会使药物的突释效应增强。
室温下制备纳米粒能够幸免药物从水相到油相的反复分派进程,因此药物的突释效应很小。
SLN降解速度取决于所用脂质材料和表面活性剂的性质。
脂肪链越长,降解速度越慢;表面活性剂既能够加速脂质降解,也可由于立体稳固作用延缓脂质降解。
因此,选择适合的脂质材料和表面活性剂是取得具有适宜降解速度和释药速度SLN的关键(聂庆.载药固体脂质纳米粒的制备及性质研究.同济大学硕士论文,2006)。
4讨论
SLN做为极具进展前景的给药系统,具有相容性好、毒性低、缓释、靶向性、稳固、平安等突出的优势,具有极高的应用价值。
但目前SLN还处于研究时期,存在载药量相对较低、亲水性药物包封率低、凝胶化、多种胶体粒子共存、贮藏进程中稳固性差等缺点。
SLN的载药量一样只有1%~5%,采纳单一的固体脂质作为载体材料时,药物在其中的溶解能力有限而且晶格的有序性相对较高,易将药物排出,载药量降低。
而利用混合脂质作为载体材料时,药物的溶解度增加且降低结晶度,打破晶格的有序性,提高载药量,但易形成过冷态,阻碍缓释成效。
因此寻求新型优质的载体材料是解决这一矛盾的关键。
另外,多数方式取得的能够稳固存在的SLN粒径均在100nm以上。
应用于口服和静脉注射等传统给药方式可知足需要,但假设用于透皮给药等特殊给药系统或与生物基因工程技术结合,还达不到要求。
如安在维持SLN稳固性的同时,继续减小粒径至一个新的水平,将可能成为尔后新的研究目标。
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