2型糖尿病外周血管病变研究进展图文精.docx
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2型糖尿病外周血管病变研究进展图文精
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6内皮功能紊乱与AS
大量研究证实了血管内皮功能已成为动脉粥样硬化标志,国内外报道在动脉硬化早期血管内皮功能即出现下降,这种功能性的改变明显早于动脉粥样硬化的形态学改变。
血管内皮功能的存在为AS的病理生理过程提供了新的诠释,内皮功能异常在糖耐量异常的患者已经存在¨引。
IGT人群易发生内皮功能损伤的机制可能如下:
(iIGT多伴有餐后高血糖,高血糖状态可造成内皮细胞功能受损。
②IGT人群存在明显的IR,使内皮舒血管功能受损,并能促使脂肪组织产生CRP、肿瘤坏死因子ot、IL-6等多种炎性细胞因子。
③IGT人群的脂代谢紊乱,可直接损伤血管内皮,是动脉粥样硬化的重要前提之一。
总之,IR是导致IGT患者出现早期大血管病变的关键因素,并通过与其相关的肥胖、高血脂、高血压、高炎性反应及内皮细胞功能紊乱等多种危险因素共同导致该人群早期AS的形成,提示对于IGT患者AS的防治应针对上述多种因素加以干预和治疗。
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收稿日期:
2010・06.23修回日期:
2010-07-15
2型糖尿病外周血管病变研究进展
念馨※(综述,李红(审校
(昆明医学院第一附属医院内分泌代谢科,昆明650032
中图分类号:
R587.2文献标识码:
A文章编号:
1006-2084(201015-2341-05
摘要:
耱尿病大血管病变是糖尿病患者致死致残的重要原因。
外周血管病变主要累及下肢动脉、颈动脉、上肢动脉等。
糖尿病外周血管病变与多园素相关,如商血糖、内皮功能异常、炎性反应等。
对其进行研究对临床早期诊治、改善患者预后有重要意义。
超声血流成像仪能早期发现病变,对2型耱尿病外周血管病变的诊断和研究有积极意义。
关键词:
2型糖尿病;外周血管;相关因素
PI删inPeripheralVascularDiseaseofType2DiabetesNIAN胁,12ltong.(DeparttrterttofEn-docrinologyandMetabolism,theFirstAffdiatedHospitalofKⅢ研西蟮Medical
College,丘删砌够650032,China
Abstract:
Diabeticperipheralva∞,ulardiseasei8animportanti℃a¥oncausingdeadanddefteiantindiabetes.Peripheralvasculardiseasemainlyoccurinlowerlimbs.neckandupperlimbs.Diabelicperiph.endvascularlesionsa∽correlatedwithhyperglycemia.abnormalofendotheliumfunctionandirrflamma-tion.Itisimportanttostudyforearlydiagnosisandtreatmentandimprovingpatients’pmgnesis.Thesele—sionscouldkfoundearlierwiththeultrasonicDoppler
examinationi刀口f锄providepositivesignificancetodisguoseand
reseachofperipheralvasculardiseaseintype2diabetes.
Keywords:
Type2diabetes;Peripheralvascular;Correlativefactor
2型糖尿病是常见病、多发病,其患病率随人民生活水平提高、人口老化,生活方式的改变而迅速增加。
一些2型糖尿病患者就诊前,常已存在血管并发症。
糖尿病人群中动脉粥样硬化(atherosclero—si8,AS的患病率较高,糖尿病大血管病变是糖尿病患者致死致残的重要原因¨J。
糖尿病大血管病变的原因是多方
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面的,如肥胖、高血压、脂代谢紊乱等。
外周血管病变主要累及下肢动脉病变、颈动脉、上肢动脉等。
现就2型糖尿病外周血管病变的研究综述如下。
12型糖尿病大血管病变发病机制
高血糖是糖尿病患者心血管事件的独立危险因素。
英国糖尿病前瞻性研究结果表明,心肌梗死、脑卒中、周围神经病变等大血管病变发病率的降低与强化血糖控制明显相关。
糖尿病大血管病变的发生与长期慢性的高血糖、脂质代谢紊乱、血液流变学改变、内皮细胞功能紊乱等多种因素有关,高血糖造成的组织蛋白质非酶糖基化,引起的血管结构改变和功能障碍则可能是病变发生的始动环节。
高血糖导致自由基产生增多、氧化应激增强及内皮细胞功能紊乱等,均进一步加重糖尿病时血管损害的发生。
高血糖对胰岛B细胞有毒性作用,抑制周围靶细胞胰岛素敏感性,加重胰岛素抵抗,促进AS和心脑血管并发症的发生和发展。
糖尿病患者在血糖增高状态下,氧化应激加强,白细胞与内皮细胞之间的相互作用和蛋白质的糖基化增加(包括脂蛋白、载脂蛋白、凝血因子。
经过一系列的脱水氧化反应后形成的终末产物能促进胶原和其他细胞外基质蛋白的过度交联,引起低密度脂蛋白聚积、半衰期延长,导致氧化,促进病变区单核细胞进入动脉内膜。
糖基化后的高密度脂蛋白从外周清除胆固醇能力降低,并可引起血小板聚集增加,诱导巨噬细胞变为泡沫细胞,加速AS,上述病理过程可引起动脉内膜增厚,AS斑块形成。
有研究表明,糖基化终产物可影响内皮细胞的功能【2J。
内皮功能不全在AS早期的病理生理过程中起着关键作用,首先,损害动脉张力调节机能,并启动AS过程p1;其次,单核细胞和中性粒细胞活化Ho,后者释放的毒性产物是AS形成的重要因素;而血栓素、5羟色胺等分泌增加,导致血管痉挛、血栓形成,加速AS的发展【5J。
因此,血管内皮功能不全与AS有显著的因果关系。
目前研究血管功能提及最多的是舒张功能,血管舒张有两种形式,一种为内皮依赖性,是指内皮细胞在药物(如乙酰胆碱或生理刺激(如反应性充血的作用下,释放内皮衍生舒张因子,引起血管舒张,它依赖于结构完整、功能正常的血管内皮;另一种为非内皮依赖性,是指血管平滑肌细胞在本身为一氧化氮供体的药物(如硝酸甘油作用下,引起的血管舒张。
钱嵘等∞1通过高分辨率超声检测反应性充血后和含服硝酸甘油后肱动脉内径的变化来判断早期糖尿病患者血管舒张功能,显示出糖尿病组较。
正常组内皮依赖性血管舒张功能明显降低,而非内皮依赣陛血管舒张功能并无明显差异性改变,说明糖尿病早期血管内皮功能受损。
结果显示,糖尿病患者内皮功能受损早于外周动脉血管内膜中层厚度(intima—media6ickness,IMT的改变及平滑肌功能受损而发生于AS之前,提示早期糖尿病患者有发生AS的趋势。
近年来,炎性反应在糖尿病的发生、发展中的作用及与其他糖尿病危险因素关系的研究受到广泛的关注一’8J,越来越多的炎症及免疫标志物,如C反应蛋白、肿瘤坏死因子仅、白细胞介素(inte卜leukin,IL、血浆纤溶酶原激活物抑制因子等都与糖尿病及其并发症相关联。
杨伟等【9o研究表明,C反应蛋白、IL-2、IL击、IL.8、肿瘤坏死因子a、血浆纤溶酶原激活物抑制因子l参与了糖尿病及其并发症的发生、发展。
近年来发现,某些细胞因子可以通过调控血管内皮细胞的原癌基因c.sis表达来调节平滑肌细胞的增殖分化。
当内皮细胞受损时,c-sis基因大量表达。
肿瘤坏死因子仅能促进内皮细胞c—sis基因表达,产生血小板衍化生长因子,促进血管平滑肌细胞的生长增殖¨o!
。
IL一6是一种源于单核巨噬细胞、淋巴细胞以及非淋巴细胞的多功能细胞因子,血管内皮细胞和血管平滑肌细胞也可分泌IL_6,它们与动脉硬化的发生和发展密切相关¨1|。
2颈动脉病变
大血管病变的病理基础是AS。
糖尿病患者AS的发生率极高,颈动脉亦属其好发部位,且其病变往往早于冠状动脉及脑动脉,形成硬化斑块后,因出血、溃疡易在斑块表面形成血栓及粥样物质附着,脱落后会引起管腔狭窄甚至闭塞。
早期发现AS、积极控制其发展是糖尿病治疗的重要措施。
动脉硬化最早期的病理改变是颈动脉IMT的增厚¨2|。
颈动脉IMT可作为预测冠心病的独立因素¨3|。
颈动脉IMT增加是一种早期反映As的无创性指标¨4|。
有报道,IMT异常增厚部位出现斑块的危险性明显增加㈣。
IMT改变早于斑块的发生,超声能准确测量动脉IMT。
超声可检测内膜厚度、斑块形态、特点、血流、频谱收缩期峰值速度(peaksystolicvelocity,PSV、舒张期末速度、阻力指数、波动指数等。
欧洲高血压指南中将颈动脉IMT>0.9mm作为As靶器官损害的标志。
邹丽伟H卅应用彩色多普勒超声检测糖尿病患者颈AS情况发现,糖尿病组颈动脉发生病变的概率高于对照组,其中斑块形成两组间存在明显差异。
糖尿病组颈动脉狭窄发生率较高,狭窄部位均发生在颈膨大分叉处。
而对照组狭窄发生率低,多发生在颈总动脉近端。
糖尿病组颈动脉血流动力学改变亦较明显,PSV与舒张期末速度加快,狭窄远端的血流频谱低平,PSV低,加快时间延长,阻
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力指数、波动指数均较对照组增高,且有明显差异。
Yamasaki等Ⅲo对Et本2型糖尿病患者的颈动脉IMT的研究中发现,颈动脉IMT和心绞痛或非致命性心肌梗死之间存在正相关,即使在校正了年龄、性别、平均糖化血红蛋白和其他危险因素之后,仍然如此。
Mudrikova等u副研究证实,伴有外周血管疾病的2型糖尿病患者的颈动脉IMT增厚更明显。
在多元线性回归中,外周血管疾病与颈动脉IMT显著相关。
因此,通过对颈动脉的超声检测,可以观察其相关变化,对治疗方案的选择及预防栓塞的发生具有重要意义;对糖尿病患者心脑血管发病率起到重要的预后价值,同时对无症状者的预防和治疗同样具有重要的临床意义。
3上肢血管病变
血管内皮功能异常在糖尿病前期就已存在,随着血糖升高,血管内皮功能受损逐渐加重。
尸体解剖研究证实,肱动脉、颈动脉、冠状动脉左前降支三者之间的AS发生率和严重程度显著相关¨州。
因此,肱动脉的内皮功能可间接反映冠状动脉和阻力动脉的内皮功能,并预测靶器官受累和AS的程度。
也有研究表明,肱动脉内皮依赖性血管舒张功能的降低与冠状动脉内皮依赖性血管舒张功能的降低密切相关‘圳。
高分辨率超声测定肱动脉血管内皮功能的方法最早由Celermajer等【2u提出,它是诊断亚临床期AS的一项无创性指标。
汤月霞等m1研究发现,2型糖尿病患者存在内皮依赖性舒张功能障碍,且随着脂代谢紊乱的出现,内皮依赖性舒张功能障碍加重,同时出现非内皮依赖性舒张功能障碍。
有研究显示,在92例20一29岁的健康个体中,ACE—D等位基因与股动脉内皮依赖性血管舒展功能降低有关,而与肱动脉内皮依赖性血管舒展功能无关,不论在股动脉还是在肱动脉,ACE基因与内皮非依赖性血管舒展功能无关∞J。
向光大等Ⅲo研究显示,无血管并发症的2型糖尿病组肱动脉血流介导的血管舒张功能(既内皮依赖性血管舒张功能明显降低,硝酸甘油诱导的血管舒张功能(既内皮非依赖性血管舒张功能无明显差异,提示在早期2型糖尿病患者既已存在内皮功能的降低。
4下肢血管病变
下肢血管病变是糖尿病常见并发症,严重者导致坏疽。
糖尿病下肢血管病变多广泛累及下肢远端动脉,最严重的是膝以下血管,胫动脉和腓动脉及其分支。
糖尿病下肢血管病变的主要病理改变与非糖尿病血管病变相似,均为AS,最早的改变是血管内皮损伤。
糖尿病患者AS时间较早,进展快。
糖尿病患者发生下肢血管病变受多种因素影响。
有研究提示,90%的下肢血管病变患者被发现有一定程度的冠状动脉硬化,其中28%有严重的3支冠状动脉病变陋1。
故下肢血管病变是将来发生心血管事件强力的预测指标。
潘长玉等Ⅲo对北京地区40岁以上发病、病程超过5年的393例2型糖尿病患者的下肢血管情况进行临床和超声检查。
发现2型糖尿病人群中,下肢血管病变的发生率是较高的,2型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油(triglyceride,TG、高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholester-ol,HDL-C、纤维蛋白原、血压等与糖尿病下肢血管病变有一定的相关性。
下肢血管病变与高血糖的慢性持续过程有关,长期的高血糖使糖基化终末产物产生增加,增强氧化应激,促进炎症的发生,促进血凝,从而促进AS【2川。
与其他AS一样,血脂紊乱与下肢血管病变发生密切相关。
潘长玉等Ⅲo观察到下肢血管病变与TG、低密度脂蛋白(10wdensitylipoprotein,LDL水平不相关,仅与HDL负相关。
由于HDL有逆转胆固醇的功能,他携带的抗氧化酶可阻断AS最初的炎症过程。
阻断LDL的聚集与被氧化,促进纤维蛋白的溶解,其抗血栓与抗炎作用更为重要。
可见在下肢血管病变的发生中HDL的降低有更重要的促进作用。
李仁达等Ⅲo研究发现,下肢血管病变的患者其血压(包括收缩压和舒张压、血糖(空腹血糖和糖化血红蛋白和血脂(TG和胆固醇均较无下肢血管病变组的患者明显升高,两组比较差异有统计学意义。
说明高血压、高血糖、脂代谢紊乱是糖尿病下肢血管病变的危险因素。
2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分布和代谢异常密切相关。
血糖升高使脂蛋白及一些酶在赖氨酸残基上糖化,载脂蛋白B糖基化引起LDL的化学修饰,修饰后的LDL易于氧化,且与LDL受体结合减少,而转为经“清道夫”途径代谢,被巨噬细胞吞噬沉积在动脉壁上,促进AS的发生发展。
研究指出,糖尿病患者还存在LDL亚型分布的异常,即sLDL升高,且与动脉壁亲和力增加,及其代谢性质的改变使其较普通LDL颗粒更具有致As作用,在糖尿病患者中sLDL的致AS性已得到证实四J。
糖尿病患者高血压的发病率是一般人群的2—4倍,它是公认的致AS的危险因素。
当合并肾病时,发生下肢血管病变的比例也增高。
微量白蛋白尿是2型糖尿病患者肾脏损害的早期表现,也是大血管病变的独立危险因素之一。
目前大多数学者认为,微量白蛋白尿与动脉硬化具有共同的发生机制,二者均由内皮细胞损伤导致一系
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列功能障碍引起,如血管通透性增加、纤维活性异常、血管张力增加等。
李仁达等旧1研究发现,糖尿病伴下肢血管病变组的患者,其24h尿白蛋白排泄率较无下肢血管病变组的患者明显增高,两组比较差异有统计学意义,说明在大血管、微血管病变的发生中有着共同的病理基础。
2型糖尿病存在明显的餐后高TG血症ⅢJ,并与糖尿病患者大血管病变明显相关”1I。
TG增高在动脉硬化发病中极其重要,餐后TG水平对AS的预测强度强于且高于空腹TG浓度口引。
餐后富含TG的脂蛋白更易于促进AS的形成,可能机制为,2型糖尿病发病初期餐后胰岛素水平增高且延迟,长期刺激血管平滑肌细胞增殖,在高TG存在的情况下更利于脂质渗入动脉壁;餐后高TG血症的致动脉硬化作用部分是由于HDL-c的抗AS作用减弱所致小而密LDL增加,其与LDL受体亲和力低,在循环中存留时间长,有更多的机会进入动脉内膜下,促进动脉壁细胞脂质的沉积。
控制AS回顾性研究认为,富含TG的极低密度脂蛋白和中间密度脂蛋白是AS进展的强预测因子,餐后TG水平与B超测定的颈动脉壁厚度显著相关,提示餐后TG升高可导致AS病变。
王雪鹰等口副观察显示下肢血管病变组餐后TG水平明显高于无血管病变组,在同时考虑年龄、病程、血糖控制水平及其他代谢指标的情况下,糖尿病下肢血管病变与餐后TG水平增高显著相关。
表明糖尿病患者大血管并发症的发生与脂代谢紊乱关系更为密切。
糖尿病合并下肢血管病变患者存在明显的餐后血脂代谢紊乱,餐后脂代谢紊乱与下肢血管病变呈显著相关,长期餐后血脂异常会影响大血管病变的发生发展,故纠正餐后脂代谢紊乱对预防和治疗大血管病有益。
目前认为,踝肱指数(anklebrachialindex,ABI的测定是诊断下肢血管病变及估计预后的基本方法。
心血管和介入放射治疗协会建议所有下肢动脉病变的患者都应测量ABI,以评价病变的严重程度ⅢJ。
ABI为无创、客观、有效的诊断方法。
根据美国心脏和糖尿病学会提供的ABI的检测方法对患者实施预检,其判断标准如下:
①ABI>0.9,血管基本正常;②ABl0.5—0.9,下肢动脉病变较轻,有局限性硬化,需进二步检查;③ABI<0.5,下肢动脉有广泛硬化,需进一步检查确诊。
糖尿病外周血管病变是2型糖尿病常见的慢性并发症,早期发现和治疗是很重要的。
应用多普勒超声检查能发现多种性
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