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鉴识点:
所产生的作用有无借助血液循环。
2.药物作用方式(先后)
原发生用(primaryaction,直接作用)药物在所散布的组织器官直接产生的作用。
继发生用(secondaryaction,间接作用)由直接作用引起的其余作用。
NE:
高升血压——直接作用;
减慢心率——间接作用。
二、药物作用的选择性与特异性
1.药物作用的选择性(selectivity)
药物惹起机体产奏效应范围的专一或宽泛程度。
影响因素:
药物散布、组织生化功能、细胞构造、组织亲和力等。
意义:
1)是药物分类的基础
2)临床选择用药的依照
药物选择性高,应用针对性较强,副作用较少,但应用范围较窄;
药物选择性低,应用针对性不强,副作用许多,但应用范围较广。
2.药物作用的特异性(specificity)
经过专一性化学反响而产生特定的药理效应。
专一性主要取决于药物的化学构造。
三、药物作用的双重性(要点)
2
药物作用的双重性
用药目的
用药结果
有利(利)——治疗作用
切合
达到防治成效
有害(弊)——不良反响
不切合
带来难过、不适或危害
1.治疗作用(therapeuticaction):
凡切适用药目的或达到防治疾病成效的作用。
依据用药目的的不一样分为
对因治疗(etiologicaltreatment)——除去致病因子、根治对症治疗(symptomatictreatment)——改良症状、减少难过
对因治疗与对症治疗的关系
一般而言,对因治疗比对症治疗重要,但症状紧急时第一对症办理。
原则:
急则治其标,缓则治其本;
标本兼治。
2.不良反响(adversereaction):
凡不切适用药目的并给患者带来不适、难过或危害的反响。
少量较严重的不良反响为药物惹起的人体器官、组织功能或构造伤害
而较难恢复,并有临床过程的疾病,称为药源性疾病(drug-induced
disease)
1)副作用(sidereaction)
药物在治疗量时,机体出现的与治疗目的没关的不适反响。
药物在①治疗量时②与治疗作用同时出现的③与治疗目的没关的药物④固有的作用,其⑤危害较轻,可恢复,⑥能够预知和预防,是因为⑦药物选择性低造成的,⑧与治疗作用可互相转变。
例:
阿托品废弛光滑肌→缓解胃肠绞痛;
口干为副作用。
克制腺体分泌→麻醉前给药;
排尿困难为副作用。
2)毒性反响(toxicreaction)
药物剂量过大或用药过久时,机体发生的伤害性反响。
产生原由:
剂量过大,用药时间过长,机体敏感性过高。
有急性毒性和慢性毒性的方式,其危害较大,应该踊跃防治,必需时减停和换用
3
药物。
毒性反响体制与治疗作用体制可有性质的差异。
致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)、致癌(carcinogenesis),通称为“三致作用”,可视为慢性毒性,与影响基因、遗传物质相关。
妊娠初期应禁用或慎用药物。
3)变态反响(allergicreaction;
过敏反响,hypersensitivereaction)
机体接受药物刺激后出现与药理作用没关的病理性免疫反响。
与药物剂量大小没关,与过敏体质相关,发生于少量个体。
4)后遗效应(residualeffect)
停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残余的药理效应。
如巴比妥类催眠醒后的头晕、乏力。
血
药催眠阈浓度
浓
后遗效应
度
时间
5)继发反响(secondaryreaction)
又称治疗矛盾,因为治疗效应所带来的不良结果。
如二重感染:
广谱抗生素长久口服致使肠道敏感菌被杀抑,不敏感菌或耐药菌(病原体)大批增殖,菌群共生均衡损坏进而继发的感染。
6)特异质反响(idiocrasy)
机体因遗传学异样对药物出现的特别反响。
先本性遗传异样。
反响与常人有量或质的差异。
7)撤药反响(withdrawalreaction)
长久用药后忽然停药,原有疾病症状加剧的现象,又称为反跳反响(reboundreaction)。
停药时应渐渐减量、迟缓停药。
8)药物依靠性(drugdependence)
药物长久与机体互相作用,惹起机体在生理功能、生化过程和(或)
4
形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特征,停止用药可致使机体
的不适和(或)心理上的渴求。
可分为精神依靠性(psychicdependence;
心理依赖性,psychologicaldependence)和躯体依赖性(physicaldependence;
成瘾性,addiction)。
成瘾者中止用药,可致戒断症状
(abstinencesyndrome)。
拥有依靠性特征的药物主要包含麻醉药品和精
神药品,一定严格依照相应法例管理与使用,防止药物滥用(drugabuse)。
【剂量与不良反响的关系】
低于阈浓度治疗量时中毒量与剂量大小没关
后遗效应副作用毒性反响变态反响
四、药物的构效关系(认识)
构效关系(structureactivityrelationship)
药物的构造与药理活性或毒性之间的关系。
1.构造近似的化合物能与同一酶或受体联合,产生激动作用。
代替基团渐增大,内在活性渐减弱,以致变为部分激动剂或拮抗剂。
2.立体构象相像可有相像作用。
3.光学异构体,药理作用不全同样。
可有量的差异,如抗炎作用S-萘普生为R-萘普生的28倍。
可有质的差异,如左旋体的奎宁抗疟,右旋体的奎尼丁抗心律失态。
五、药物的剂量—效应关系(要点)
1.量效关系(dose-effectrelationship)
药物剂量与效应的关系。
规律:
多半药物在必定范围内作用强度随剂量增添而加强。
特色:
二者并不是简单的直线关系。
最小有效量(minimaleffectivedose;
阈剂量,thresholddose)恰好惹起药理效应的剂量。
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最小中毒量(minimumtoxicdose)
恰好惹起轻度中毒的剂量。
耐量:
不惹起死亡的最大用量。
致死量(lethaldose):
惹起死亡的剂量。
极量(maximumdose,最大治疗量)
能惹起最大效应而不发生中毒的剂量。
治疗量(therapeuticdose,常用量)
比最小有效量大,比极量小的剂量范围。
2.量效曲线
效应
致死作用
中毒作用
有效作用
无作用
最
常用量
极最
耐最
剂量
小
量小
有
中
致
效
毒
死
量安全范
围量
量
无效量|
有效量
|
中毒量
|致死量
1)量效曲线的分类
(1)量反响量—效曲线
药物的效应指标在原有基础上可用数目增减表示者,如:
HR、BP、尿量、呼吸、血糖。
决定效应的因素是剂量。
(2)质反响量—效曲线
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药物的效应指标以全或无即阳性或阴性表示者,
如:
存活与死亡,惊厥与不发生惊厥,催眠与不发生催眠。
决定效应的因素主假如个体反响差异性。
量反响与质反响量—效曲线的比较
量反响质反响
经过同一个体,即可获取连续的经过集体测试,获取频数散布,经
量效曲线。
累加获取量效曲线。
当剂量取对数值时,曲线都呈近似两头对称的S型,对称点位于
50%Emax或ED50/TD50/LD50。
凑近对称点处量效关系呈直线关系,即该段范围内效应百分率/比与对数剂量呈正比关系。
2)量效曲线的参数
(1)效价(potency,效价强度)
惹起等效反响(一般采纳50%Emax)的相对剂量或浓度。
等效剂量或浓度越小,其效价越高。
(2)效能(efficacy)
表示药物所能达到的最大效应(maximaleffect,Emax)。
在受体作用体制中,效价反应药物与受体亲和力的大小;
效能反应药物对受体内在活性的大小。
二者关系:
不确立。
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效能高比效价高的药物更具临床意义
如右图效B
应
ACD
效价强度:
a>
b>
c>
dabcd
效能:
B>
A=D>
C
【评论药物安全性的指标】
1.治疗指数(therapeuticindex,TI):
多半致死量(medianlethaldose,LD50)和多半有效量(medianeffectivedose,ED50)的比值。
即TI=LD50/ED50。
往常要求TI>3。
2.安全指数(safetyindex,SI)
5%致死量与95%有效量的比值。
即SI=LD5/ED95。
3.安全界线(safetymargin)
安全界线=(LD1-ED99)/ED99×
100%。
4.安全范围:
(marginofsafety)
药物最小有效量和最小中毒量之间的距离;
或5%致死量(LD5)与95%有效量(ED95)之间的距离。
上述指标,其值(比值、区间)越大,则药物越安全。
左图示安全性比较
治疗指数:
A=B
斜率:
A>B
安全性:
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第二节药物的作用体制
药物的作用体制或称机理、原理(mechanismofaction;
principleof
action),指药物在哪处起作用及怎样起作用。
研究药物的作用体制,对
提升疗效、防备不良反响及开发新药等都有重要意义。
药物的作用体制可分为药物作用的受体体制和非受体体制。
作用体制的散布表示图
一、受体体制
(一)受体理论
1.占据学说
2.备用受体学说
3.速率学说
4.变构学说
5.能动受体学说
(二)受体的观点
受体(receptor)
是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体联合,传达
信息并产生特定生物效应的大分子物质(主要为糖蛋白或脂蛋白,也可
以是核酸或酶的一部分)。
受点(receptor-site)
受体上与配体特异性联合的部位。
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配体(ligand)
能与受体特异性联合的物质。
内源性配体:
神经递质、激素、自体活性物质外源性配体:
药物
D+R=====DR→?
?
→E
(三)受体的特征
1.特异性(specificity)
2.变异性(multiple-variation)
3.敏感性(sensitivity)
4.饱和性(saturality)
5.可逆性(reversibility)
(四)作用于受体的药物分类
1.亲和力(affinity,亲协力)
药物与受体联合的能力。
效价强度的决定因素。
2.内在活性(intrinsicactivity;
效应力,efficacy)
药物自己内在固有的,激动受体产奏效应的能力。
药物作用性质及最大效应的决定因素。
类别
亲和力
内在活性
受体激动药(agonist)
较强
受体拮抗药(antagonist)
无
受体部分激动药(partialagonist)
较弱
【独自存在】
(假定)
激动药,有较强的激动受体效应;
部分激动药,有较弱的激动受体效应。
该效应与内源性配体激动同一受体的效应性质同样。
拮抗药,无受体激动效应。
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【共存】
(与临床应用符合;
内源性配体与受体预先共存)
激动药与内源性配体
激动药加强效应。
部分激动药与激动药/内源性配体
部分激动药表现为双重性:
小剂量激动,大剂量拮抗。
拮抗药与激动药/内源性配体
拮抗药阻断或削弱激动药/内源性配体的效应。
广义的受体激动剂包含外源性的受体激动药和内源性配体;
受体拮抗剂一般为外源性的受体拮抗药。
受体阻断药=受体阻滞药=受体拮抗药
效应比较(假定等剂量,同样乡和力)
激动剂>激动剂+部分激动剂>拮抗剂+激动剂/部分激动剂>拮抗剂
(五)受体的调理
1.受体脱敏(receptordesensitization)
指长久使用激动药,或受体四周的生物活性物质浓度高,组织或细胞对激动药的敏感性和反响性降落的现象。
如脱敏只波及受体密度的降落,称为受体的下调(down-regulation)。
临床意义:
出现耐受。
2.受体增敏(receptorhypersensitization)
指长久使用拮抗药,或受体四周的生物活性物质浓度低,组织或细胞对激动药的敏感性和反响性高升的现象。
如增敏只波及受体密度的上涨,称为受体的上浮(up-regulation)。
停药反跳。
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二、非受体体制
1.理化反响
非特异性药物的作用与化学构造没关,而与药物理化性质相关。
(1)浸透压作用硫酸镁导泻,甘露醇脱水
(2)脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用
(3)影响pH抗酸药治疗溃疡(弱碱性化合物,中和胃酸)
(4)络合作用络合剂排除金属、类金属的中毒
(5)积淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、积淀而杀菌
2.影响神经递质和激素
利舍平耗竭神经末梢囊泡内的NE,降低血压新斯的明克制胆碱酯酶活性,发挥拟胆碱作用格列齐特促使胰岛素分泌,降低血糖
3.影响细胞代谢
甲状腺激素治疗甲状腺功能低下症
5-氟尿嘧啶扰乱蛋白质合成而抗恶性肿瘤
4.作用于特定的靶位(受体是此中之一)
(1)影响酶
卡托普利克制ACE,减少AngⅡ生成,治疗高血压和心力弱竭
SMZ克制二氢叶酸合成酶而抑菌
(2)影响离子通道
硝苯地平阻滞血管光滑肌细胞膜Ca2+通道,扩充血管
(3)影响转运体
呋塞米克制髓襻升支Na+,K+-2Cl-共同转运载体而利尿
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- 药物 效应 动力学