奥卡西平生产车间设计.docx

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奥卡西平生产车间设计

学号：

K071041405

湖北民族学院科技学院

本科生毕业论文

奥卡西平生产车间设计

院（系）：

生物科学与技术学院

专业：

生物工程

学生姓名：

王璐

指导教师：

唐巧玉

二O一四年五月

Studentnumber:

K071041405

COLLEGEOFHUBEIINSTITUTEFORNATIONALITIESTECHNOLOGY

TheDesignofWorkshopforOxcarbazepine

Stu-Name:

WangLu

Classlevel:

K0710414

Major:

Biologyengineering

Mentor:

TangQiaoyu

May2014

学术声明

1、坚持以“求实、创新”的科学精神从事研究工作。

2、本论文中除引文外，所有试验、数据和有关材料均是真实的。

3、本论文中除注明作者和来源的引文外，不包含其他人、其他机构已经发表或撰、写过的研究成果。

4、其他同志对本研究所做的贡献已在论文中做了声明并表示了谢意。

5、本声明的法律后果由本人承担。

作者签名：

年月日

奥卡西平生产车间设计

王璐

（湖北民族学院生物科学与技术学院湖北恩施445000）

摘要：

根据奥卡西平的研究现状、理化性质和药理作用及对其化学合成工艺的比较与优化，本设计采用加氢催化法生产奥卡西平。

通过工艺流程优化、物料衡算、设备选型和图纸绘制等，完成年产250吨奥卡西平的生产车间工艺设计。

关键词:

奥卡西平；化学合成；车间设计

Thedesignofworkshopforoxcarbazepine

WangLu

（BiologySciencesandTechnologyofHubeiInstituteforNationalitiesCollege

HubeiEnshi445000）

ABSTRACT:

Accordingtotheresearchstatus,physicalandchemicalpropertiesandpharmacologicaleffectsofOxcarbazepine,alongwithitscomparisonandoptimizationtochemicalsynthesis,thepresentdesignadoptsthecatalytichydrogenationtoproduceOxcarbazepine.Throughprocessflowdemonstration,Materialconstantcalculation,equipmentselectionanddrawings, thispaperaimstocomplete aproductionprocess designwithanannualoutputof 250tons ofOxcarbazepine.

Keywords:

Oxcarbazepine;Chemicalsynthesis;Thedesignofworkshop

1文献综述

1.1奥卡西平的理化性质

奥卡西平[曲莱，Oxcarbazepine，Trileptal］；分子式C15H12N2O2；化学名为10-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并［b，f］氮杂卓-5-甲酰胺；英文名10，11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz（b，f）azepine-5-carboxamide}（Chart1）,分子量为252.27，熔点为216-222℃，为浅褐色晶体,其化学结构式为：

1.2奥卡西平的作用机理及临床应用

奥卡西平（OCBZ）是卡马西平（CBZ）的10-酮基的结构类似物，为前体药物，大部分在体类代谢为有活性的10-羟基衍生物。

其作用与阻断电压依赖性钠离子通道有关，从而稳定细胞膜，抑制病灶神经元的反复放电；本药物还能减少兴奋性突触传递，并使增加钾离子向内流。

其疗效比CBZ弱，不良反应较少，并且有更好的耐受性和较小的肝药酶诱导作用，并且OCBZ发生药物相互作用的可能性小于CBZ。

OCBZ作为一种新型的抗癫痫药，已经有一些国家在临床上采用OCBZ代替CBZ，主要用于治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛、情感性精神障碍以及非情感性障碍等，且具有良好的治疗效果［1-5］。

它的作用机理主要是可通过阻滞电压敏感性钠通道，减少钠内流降低其兴奋性来发挥抗癫痫作用，可用于治疗部分性发作和全身性强直—阵挛发作，且具有抗发作谱广、无致畸性、无严重或慢性不良反应等特点，使其可长期使用。

本药口服吸收效果比较好,几乎可完全在胃肠道吸收，并且无药物自身诱导作用。

例如，癫痫是一种常见的系统性疾病，它给患者的身心健康造成沉重的打击。

普遍使用的传统抗癫痫药有卡马西平（CBZ）、苯妥英（PHT）、丙戊酸（VPA）和鲁米那（PB）等,但这些药物有很多不足之处，如个体差异大、治疗范围窄、不良反应严重和药物间相互作用有严重缺陷等[6]；甚至对25%-30%的患者无效，对症状性全面性癫痫发作、肌阵挛性脑病和Lennox-Gastaut综合症没有明显的效果。

大多数患者对癫痫的治疗失去耐心甚至自行停药，导致癫痫早期治疗失败。

OXBZ是一种前体物并且没有活性,在肝脏中被胞质酶迅速还原成有药理活性的单羟基衍化物（MHD）。

其中一种机制是抑制钠离子通道点燃；另一种机制是OCBZ通过抑制两种类型的钙离子通道来实现的；在大鼠海马切片试验中，另一种抗癫痫机制逐渐被人们发现。

这些实例向我们证明了奥卡西平独特的抗癫痫机制，以及安全性和疗效，为其成为全球性的一线广谱抗癫痫药物开辟了道路。

根据对2005-2009年南京地区抗癫痫药的用药状况分析可知，抗癫痫药的总用药金额逐年增长，特别是奥卡西平、托吡酯和拉莫三嗪这些新型的药物占据显著的优势，销售金额呈现逐年上升的趋势，市场前景非常好。

新型的抗癫痫药的生产方法还存在比较多的缺陷，因而出口和合资生产成了药物来源的主要途径，但是昂贵的药物价格给人们造成困扰。

所以当前首要任务是根据市场需要，设计出一种成本低，产率高，污染少的生产方案，并投资生产。

本文以生产奥卡西平为例，最早由瑞士Ciba_Geigy公司研究开发，1990年9月在丹麦上市，随后相继在芬兰、荷兰和墨西哥等国家注册和上市，其市场价格为3500-4000元/kg。

它作为一线广谱抗癫痫药物，以其独特的性能备受人们的青睐。

关于奥卡西平及中间体的合成报道较多。

其合成方法按起始中间体来分类，归纳起来主要有亚氨基芪法,卡马西平法,10-甲氧基卡马西平法，但这几种合成方法原料价格高，得率低，成本高，且存在环保安全隐患等问题，不利于投入生产。

经过比较决定设计一种以5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂为原料用氢催化再用酸水解来合成奥卡西平的方法，以实现工艺简单合理、反应收率高、产品纯度好、减少三废问题，有利于实现生产工业化。

2工艺设计

2.1设计目的

对于厂房设计要严格遵循《药品生产质量管理规范》（GMP）要求，并能为药品生产设计理性的布局和建设合理的生产场所。

2.2合成工艺的选择

作为一种重要的医药中间体,其生产来源受到人们的普遍关注。

近几年关于奥卡西平及中间体合成的报道非常多。

根据起始中间体来分类，归纳起来主要有亚氨基芪法,卡马西平法,10-甲氧基卡马西平法和本文所设计的加氢催化法四大类合成方法。

下面予以分别叙述:

（1）亚氨基芪法[7]

亚氨基芪与AcCl化反应生成酞化物2，2再与Cl2反应生成3，3与R3N反应生成4，4与HBr生成5，5与COCl2（光气）合成6，6在NH3作用下生成7，而7在96%的浓硫酸作用下,直接生成奥卡西平。

反应式1（Scheme1）

在此线路中需要使用一种高毒性气体光气,造成实际生产过程的危险性,另外最后一步是通过加96%的浓硫酸发生水解反应而生成奥卡西平,但是这个水解反应反应速度慢，并且需要靠平稳地升高温度来维持其反应，因为该反应在指定温度下不完全反应。

总体来说，该反应步骤冗长，产率较低。

（2）卡马西平法（carbamazepine）[8]

先氧化卡马西平生成10,11-环氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺,再发生重排后得OCBZ（反应式2）。

卡马西平法最大的缺点在于底物敏感性强必须采用显著过量的昂贵试剂如过乙酸，造成成本价高，而且该环化反应本身产率不高。

虽然此步反应看似简单，但是在环氧化反应过程中有较多的杂质生成，这样使后续反应中产品不纯，需要精制导致产率降低。

同时甲酮重排反应也需要足量的昂贵催化剂，成本高。

反应式2（Scheme2）

（3）10-甲氧基卡马西平法（10-methoxyiminostilbene）[9]

开始10-甲氧基亚氨基芪与异氰酸式盐发生氨基甲酞化反应,直接生成烯醇脂,然后水解得到产物。

反应式3（Scheme3）

该方法的缺陷在于当加入碱金属氰化物和酸时，10一甲氧基化合物会发生两个竞争反应（反应式4）。

反应并没有按预想的与HOCN发生羟基化反应，而是以奥卡西平和第一步反应生成物的混合物形式存在。

如果条件没有控制好，导致产物杂质较多会给后处理带来较多麻烦。

反应式4（Scheme4）

（4）加氢催化法[10]

在氢化釜中加入原料5-氰基-11-硝基-5H-二苯并氮杂8（C15H10N3O2）、催化剂雷尼镍（用量为5-氰基-11-硝基-5H-二苯并氮杂质量的0.05-0.30倍,雷尼镍催化剂中镍含量为40-90％）和有机溶剂，向反应釜中先通入氮气置换掉罐内的空气，然后通入氢气，使其压力达到13个大气压，控制温度在40℃～120℃进行还原反应得9所示的5-氰基-11-氨基-5H二苯并氮杂（C15H12N3），充分反应后过滤，在所得滤液中加质量分数为20～36.5%的盐酸水解,充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到所下所述的奥卡西平（反应式5）。

反应式5（Scheme5）

（5）评价及总结

卡马西平法和10-甲氧基卡马西平法最大的缺陷是使用了环保安全隐患很大的氰化物，并且原料价格昂贵，造成生产车间成本高，收率比较低；亚氨基芪法包括AufderhaarErnest等发明的硝基水解法[11]，尽管硝化收率很高，但硝化试剂N2O3或N2O4使用困难，且使用了价格较高、有毒，有腐蚀性的BF3，去水解后难以实现工业化。

相比较于前三种方法，按照反应式5这种化学合成方法，整个工艺流程比较简单合理，收率高产品纯度好，大大降低了三废问题，为工业化生产提供了便利。

2.3生产工艺描述

奥卡西平的生产工艺主要包括加氢催化、酸化水解、精制、干燥、包装等工序[12]，年产250吨的奥卡西平车间生产流程描述如下：

（1）加氢催化

向10000L的反应釜中抽入5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂（原料1）、雷尼镍催化剂和有机溶剂甲苯，加毕，向反应釜中通入氮气置换3次，然后通入氢气置换，使反应釜内充满氢气且压力达到13个大气压，搅拌并升温，使内温40~45℃，还原保温反应4小时，然后放料，转到500L压滤器,除去滤渣。

（2）酸化水解

经过压滤得到的滤液转入8000L蒸馏釜，向釜中滴加质量分数为35%的盐酸，调至PH为6~7，滴加完毕，保温约5小时，保温后，升温至90~95℃减压蒸馏浓缩至无液体出来，停止蒸馏。

向反应液中加入冷却水，冷却至5~10℃结晶，保温静置2h且每隔20分钟搅拌一次。

然后加少量冷乙醇离心得奥卡西平粗品。

（3）精制

向10000L反应釜中投入上道工序离心得的奥卡西平粗品，并向反应釜中抽入纯化水，控制内温为55~60℃，搅拌半小时，溶解，溶解毕将料液转入500L压滤器，压滤得的滤液转入精烘包洁净室的结晶釜，降温至5~10℃，保温静置2小时，放料离心，甩干得奥卡西平精制湿成品。

（4）干燥、包装

将离心得的奥卡西平湿成品均匀铺在热风循环烘箱的烘盘中，由上而下放入烘架，升温至55~60℃循环烘料，每隔两小时翻料一次。

约烘6小时后，由下而上收料，过40目筛网粉碎，再放入双锥回转真空干燥机中，混合，干燥4小时，控制温度为40℃，取样检测干失，若干失检测不合格继续烘至干失检测合格，干失检测合格后，最后得成品。

将质量检测合格的奥卡西平成品按25kg/袋分装入铝箔包装袋，并装入纸板桶，并按要求贴上标签及合格证，入库。

2.4产品规格和主要原辅料规格

表2.1奥卡西平质量标准

Table2.1Oxcarbazepinequalitystandards

项目

规格

外观

白色结晶性粉末

奥卡西平含量%≥

99.0

水分%≤

0.10

熔点℃

216-222

氯化物%≤

0.03

重金属ppm

15

目前在国际市场上对奥卡西平通常的产品规格要求如表2.1所示。

表2.2原辅料规格

Table2.2Rawmaterialsspecifications

名称

原料规格

来源

5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂

外观：

白色固体含量99%

百灵威科技有限公司

甲苯

外观：

透明液体比重：

0.875—0.880

昆山期盼化工有限公司

盐酸

质量分数：

35%

昆山期盼化工有限公司

雷尼镍

型号：

RTH-2110

诸暨市华能催化剂有限

公司

主要原辅料有：

5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂、雷尼镍、甲苯、盐酸、水蒸气、工业用水等。

2.5生产工艺流程图

图2.1奥卡西平生产简易流程图

Figure2.1Oxcarbazepineproducesimpleflowchart

3工艺计算

3.1物料衡算

各种工艺计算的基础是物料衡算而物质的质量守恒定律是物料衡算的基础。

即进入一个系统的全部物料必须等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

（3.1）

式中：

——输入物料量总和；

——输出物料量总和；

——物料损失量总和；

——物料积累量总和。

当系统内部积累量为零时，3.1式可以写为：

（3.2）

3.1.1物料衡算依据

（1）产品及产量：

奥卡西平生产车间年生产量250t。

（2）年工作日及生产班制：

年工作日为250天/年；一天3班，每班8小时制，每班投料一批。

5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂的每天投料量为1250.00kg，则每批投料量为416.66kg。

（3）本次工艺设计的基本参数如下：

计算基准:

kg/天

每天奥卡西平产量：

250t÷250=1000kg

（4）收率

加氢催化C15H10N3O2-----C15H12N3：

98.32%

加酸水解C15H12N3-------C15H12N2O2：

89.78%

结晶：

97.40%

重结晶：

98.50%

干燥：

51.05%

3.1.2物料衡算的条件

（1）化学方程式

（3.3）

264623436

（3.4）

70214636756214

（2）投料

表3.1原辅料配比表

Table3.1Rawmaterialsratiotable

物料名称

规格

每天物料总量（kg）

每批投料（kg）

分子量

5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂

含量99%

1250.00

416.66

264

H2

含量100%

29.89

9.96

2

雷尼镍

含量95%

12.00

4.00

59

甲苯

含量99.5%

15024.00

5008.00

92

盐酸

含量35%

300.00

100.00

36.5

饮用水

含量100%

3090.00

1030.00

18

冷乙醇

含量99.5%

90.00

30.00

46

（3）每批物料的生产周期如下:

表3.2每批物料生产周期表

Table3.2Eachbatchofmaterialproducedintheperiodictable

工序名称

加氢催化

酸化水解

精制

干燥、包装

投料反应

反应浓缩结晶离心

溶解保温析晶

干燥包装

操作工时/小时

14

32～322

13～4

6～82～3

生产周期

约23~38小时

（4）计算过程

1）化学反应

见公式（3.3）

的理论产量：

1250×99%×234÷264=1096.88kg

的实际产量：

1096.88×98.32%=1078.45kg

的损失量：

1096.88-1078.45=18.43kg

的消耗量：

1250×99%×6÷264=28.13kg

的剩余量：

29.89-28.13=1.76kg

的生成量：

1250×99%×36÷264=168.75kg

反应完成进入压滤器处理。

见公式（3.4）

的理论产量：

1078.45×（1-1%）×756÷702=1149.79kg

的实际产量：

1149.79×89.78%=1032.28kg

的损失率：

1149.79-1032.28=117.51kg

的消耗量：

1078.45×（1-1%）×36÷702=54.75kg

盐酸的消耗量：

1078.45×（1-1%）×146÷702=222.25kg

盐酸的剩余量：

300.00-222.25=77.75kg

的生成量：

1078.45×（1-1%）×214÷702=325.47kg

总含水量：

加入水+盐酸中水+反应（3.3）生成量+反应（3.4）消耗量

=90+300.00×（1-35%）+168.75+（－54.75）

=399.00kg

总杂质：

反应（3.3）杂质+

的生成量+

杂质

=394.15+325.47+1149.79×（1-89.78%）

=837.13kg

A—C15H10N3O2（1250.00kg）:

C15H10N3O2:

1237.50kg；

杂质：

12.50kg

B1—H2:

29.89kg

C—催化剂：

12.00kg；甲苯:

12520kg

D—C15H12N3（1096.88kg）:

C15H12N3:

1078.45kg；

杂质：

18.43kg

E—H2O:

168.75kg

B2—H2（29.89kg）：

1.76kg

A—C15H12N3（1078.45kg）:

C15H12N3:

1067.67kg；

杂质：

10.78kg

B1—盐酸（300kg）:

盐酸:

105.00kg；

水：

195.00kg

C1—水：

90.00kg

B2—盐酸（77.75kg）:

盐酸:

27.21kg；

水：

50.54kg

C2—水：

35.25kg

D—NH4Cl:

325.47kg

E—C15H12N2O2（1149.79kg）:

C15H12N2O2:

1032.28kg；

杂质：

117.51kg

2）结晶：

加冷却水3000kg（3000L）―→离心（加冷乙醇90kg）洗涤得结晶2105kg

C15H12N2O2粗品实际产量：

2105.00×（1-1%）×97.40%=2029.77kg/天

3）重结晶：

C15H12N2O2粗品实际产量：

2029.77×（1-1%）×98.50%=1979.33kg/天

4）干燥：

C15H12N2O2粗品实际产量：

1979.33×（1-1%）×51.05%=1000.34kg/天（计

1000kg/天）

奥卡西平最终产率：

1000÷1149.79=86.97%

4设备的设计与选型

4.1设备设计与选型的步骤

根据原料药车间要求[13]，工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：

机械设备、制药机械及设备选型；储存容器的计算；化工设备的选型；确定非定性设备的要求，数量，主要技术指标；编制工艺一览表。

第二阶段是需要解决的问题是技术，如过滤面积，传热面积，干燥面积和各种设备的主要技术指标等。

设备选型应该以下步骤：

选择设备应遵循以下几个步骤：

第一步是对所需要使用的设备进行一定的了解，保证设备符合国家的相关法律规定，严格遵循药品质量管理规范的要求，并且可以保证生产药品过程中的质量和安全，使操作、维修和清洁可以简单顺利的进行下去；其次是去网上搜集相关资料，确定设备的性能参数是否符合相关行业设定标准，和国际先进设备相比有什么严重缺陷，与国内同类产品相比占据什么样的优势与不足；再次，仔细核实产品设备能否达到本设计的要求；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等，建立一套完善的符合标准的技术文件。

总之，首要考虑的是设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。

不同工作阶段设备的选择如下：

GMP要求工艺的先进设备和优良的产品根本保证是需要使用优良的符合国家标准规定的设备。

在没有特殊要求的情况下，我们都是结合生产要求和生产进度作为权衡来选择使用的设备，因此选择出来的生产设备的生产进度在大于生产要求的同时两者相差不会很大从而减少浪费现象。

本文章所选出的设备基本都是根据实际情况选出，结合网上查询的数据和文献资料，为了避免增加文章篇幅没有逐一列出。

4.1.1主要设备选型

a氢化釜由物料衡算得知，生产车间日投产量为原料1252kg和溶剂15024L,按一天三批生产计算，则每批原料投料量为416.66kg，溶剂为5008L。

考虑装料系数为0.7，因此选一台生产能力为10000L的反应釜。

b压滤器要除去物料中的一些固体杂质如催化剂等，根据工艺要求选择两台500L的压滤器。

c蒸馏釜选择一台规格为8000L的蒸馏釜，其生产能力为5000L/h。

d冷凝器物料蒸馏时溶剂甲苯可以回收利用，因此选择一个规格为16立方米的冷凝器。

e结晶釜根据要处理的物料量，选择一台规格为8000L的结晶釜。

f离心机在结晶和重结晶工序中，需要将晶体从物料中分离出，选择两台型号为Φ1000离心机可满足工艺要求。

g热风循环烘箱干燥是洗涤、过滤后一步重要过程，根据工艺要求选择3台规格为840盘的热风循环烘箱。

h双锥回转真空干燥机粉碎后的物料，继续干燥可以选择一台规格1000L双锥回转真空干燥机，能使物料混合均匀且受热均匀。

4.1.2主要设备一览表

表4.1年产250吨奥卡西平所需主要生产设备一览表

Table4.1Listofmajorproductionequipmentwithanannualoutput250tonsneededOxcarbazepine

序号

设备名称

规格型号

材料

数量

单机电量/kw

1

氢化釜

F10000L

搪玻璃

1

11

2

压滤器

500L

不锈钢

2

7.5

3

蒸馏釜

8000L

搪玻璃

1

11

4

冷凝器

JH-600

不锈钢

1

5.5

5

结晶釜

FK8000

搪玻璃

1

7.