子宫颈细胞学检查阴性妇女的HPV 感染及基因分型分析.docx
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子宫颈细胞学检查阴性妇女的HPV感染及基因分型分析
子宫颈细胞学检查阴性妇女的HPV感染及基因分型分析
摘要
在过去10年中,对30岁及以上妇女进行细胞学和HPV联合的子宫颈癌筛查的数量逐年增加,所以,存在一定数量的细胞学阴性、HPV阳性的妇女。
世界范围内子宫颈细胞学阴性妇女的高危型HPV(HR‐HPV)感染率为4%~14%,且与年龄相关。
细胞学阴性、HR‐HPV阳性妇女应行HPV分型检测,对HPV16型、HPV18和(或)45型(HPV18/45型)阳性者应转诊阴道镜检查。
细胞学阴性、HR‐HPV阳性妇女的随访间隔,依HPV型别不同而有所差异。
据WHO数据,子宫颈癌是全球女性第2常见的恶性肿瘤,2018年全球新发病例570000例,死亡病例311000例,其中85%~90%的子宫颈癌死亡病例发生于中低收入国家[1]。
大多数子宫颈癌是因为高危型HPV(HR‐HPV)持续感染所致。
1项来自于38个国家10000多例子宫颈癌患者的国际研究表明,71%子宫颈癌HPV16、18型阳性,94%子宫颈癌HPV16、HPV18和(或)45型(HPV18/45型)阳性[2]。
2003年,美国食品药品管理局(FDA)批准,细胞学和HPV联合筛查方案可用于30岁及以上妇女的子宫颈癌筛查。
2012年,美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)共同发布了新版子宫颈癌筛查指南,建议30~65岁妇女采用细胞学和HPV联合筛查5年1次或单独细胞学筛查3年1次的筛查方案[3]。
2014年4月,美国FDA批准基于实时PCR技术的Cobas4800HPV检测(Cobas-HPV)可用于25~65岁妇女的子宫颈癌一线筛查。
对于HPV16、18型阳性者直接转诊阴道镜检查,HPV16、18型阴性而其他12种HR‐HPV亚型阳性者则行细胞学检查进行分流,其中细胞学结果≥未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)者行阴道镜检查[4‐5]。
2018年8月发布的美国预防服务工作组(USPSTF)指南中,对30~65岁妇女的子宫颈癌筛查提供了3个方案[6]供选择:
(1)单独细胞学检查3年1次;
(2)单独HPV检测5年1次;(3)细胞学和HPV联合筛查5年1次。
自2003年美国FDA批准了子宫颈癌的联合筛查方案以来,对细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女如何处理就成为了特殊的挑战,最初建议是6~12个月复查细胞学检查和HPV检测。
HPV分型检测产品在美国上市后,对于细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女,建议行HPV16、18型的分型检测,阳性者直接转诊阴道镜检查。
中国优生科学协会阴道镜及子宫颈病理分会(CSCCP)关于子宫颈癌筛查的指南也提出,对30岁及以上妇女进行细胞学和HPV联合筛查[7]。
随着中国子宫颈癌筛查工作的逐渐开展,细胞学阴性妇女的HPV感染亚型如何?
国外的临床处理方案是否适用于国内?
是临床上面临的问题。
本文对细胞学阴性妇女的HPV感染概况,以及细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的HPV感染亚型、组织学随访结果、临床处理进行阐述。
一、细胞学阴性妇女的HPV感染概况
全球范围内子宫颈细胞学检查阴性的妇女,其HR‐HPV检出率的差别很大,为1%~35%,不同国家或地区、不同筛查人群、不同年龄、不同的HPV检测方法等因素均会影响HR‐HPV的检出率。
Bruni等[8]的荟萃分析包括了1995—2009年发表的共194项研究中的1016719例子宫颈细胞学阴性妇女,结果显示,子宫颈细胞学阴性妇女的原始、校正的HR‐HPV阳性率分别为7.2%、11.7%。
另一荟萃分析纳入了世界各地78项研究中报道的15万例细胞学阴性妇女,HR‐HPV的总阳性率为10.4%,HR‐HPV阳性率最高的是非洲(22.9%,其中东非高达35.4%),其次是美洲(15.5%)、亚洲(8.3%)、欧洲(6.6%)[9]。
荷兰的1项研究中,对10639例细胞学阴性妇女采用第2代杂交捕获技术(HC‐Ⅱ)、Cobas‐HPV、应用分子生物学方法逆转录扩增法HPV检测(Aptima‐HPV)3种方法进行HPV检测,其HR‐HPV阳性率分别为5.8%、5.7%和5.1%[10]。
在美国进行的关于解决对先进HPV诊断需求(ATHENA)的研究中,对32260例30岁及以上细胞学阴性妇女采用Cobas‐HPV检测,其HR‐HPV总阳性率为6.7%[11]。
在1项基于实时荧光定量PCR技术并靶向基因E6、E7及HPV66型的HPV检测(Onclarity‐HPV)的临床试验中,对22383例细胞学阴性妇女行Onclarity‐HPV检测,其HR‐HPV阳性率为7.9%,而行HC‐Ⅱ检测的HR‐HPV阳性率为6.9%[12]。
Reid等[13]报道的临床试验中,在细胞学阴性的10860例妇女中,Aptima‐HPV检测的E6/E7mRNA阳性率为4.7%,而HC‐ⅡDNA检测的HR‐HPV阳性率为6.5%。
总体来说,在上述三大前瞻性临床试验中,细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率基本一致。
Castle等[14]报道的1项大样本量临床试验显示,传统细胞学检查阴性的853456例30岁及以上妇女,其HC‐Ⅱ检测HR‐HPV阳性率为4.2%;在同一人群中,年龄与HR‐HPV阳性率相关。
美国匹兹堡大学医学中心(UniversityofPittsburghMedicalCenter,UPMC)Magee妇女医院报道了对25259例子宫颈细胞学阴性妇女的研究,该实验室采用了计算机辅助筛查技术的液基细胞学检测方法,结果显示,30岁以下细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率为8.0%,但30岁及以上细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率非常低,仅为1.9%,两者有显著差异[15]。
总之,UPMCMagee妇女医院30岁及以上细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率低于美国大多数研究的结果。
中国关于子宫颈细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的临床研究报道极少。
Zheng等[16]报道,在2523例细胞学阳性妇女中,HR‐HPV阳性率为47.0%,HR‐HPV阳性率随细胞学异常程度的不同而不同,细胞学结果为高级别鳞状上内病变(HSIL)、不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞(ASC‐H)、低级别鳞状上内病变(LSIL)和ASCUS妇女的HR‐HPV阳性率分别为82.7%、70.6%、66.5%和30.0%,而在13531例细胞学阴性妇女中,HR‐HPV阳性率仅为11.4%;在所有16054例联合筛查妇女中,HR‐HPV阳性2723例(17.0%),其中细胞学阴性1536例,占56.4%。
提示,细胞学和HPV联合筛查HR‐HPV阳性妇女中,细胞学阴性者占大部分。
最近,复旦大学附属妇产科医院Tao等[17]的大样本量研究显示,在2011—2018年间行子宫颈细胞学检查的1424182例妇女中,1333453例(93.6%)为细胞学阴性,其中171273例有HR‐HPV检测结果,其阳性率为14.9%。
HR‐HPV阳性率也与年龄相关,<20岁细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率最高(24.5%),其次为60~69岁者(20.1%),>70岁者最低(13.0%)[18]。
北京大学第一医院Zhao等[18]报道,在544例细胞学阴性妇女中,HR‐HPV阳性68例(12.5%),与复旦大学附属妇产科医院的数据[17]相似。
总体来说,国内细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率高于国外报道的数据,这其中有很多可能原因,主要原因是国内报道的资料是回顾性研究,标本来自临床实验室。
最近的1项涉及中国24个省市自治区及中国香港、中国澳门的子宫颈细胞学检查现状的调查结果显示,50%的实验室ASCUS、LSIL的检出率较低,分别为3%、1%[19]。
而美国临床实验室ASCUS的检出率大多数为5.0%~9.0%,LSIL为2.5%~3.0%。
ASCUS的检出率低,主要因判读阈值标准不同,部分应判为ASCUS的妇女被判为阴性,导致细胞学阴性人群中HR‐HPV的检出率增高。
二、细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的HPV感染亚型
细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女中,HPV16、18型感染与子宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ及以上病变(CINⅡ+)密切相关。
关于HPV分型检测的大样本量研究主要来自于美国几个大的临床试验。
ATHENA研究表明,32260例30岁及以上细胞学阴性妇女中,Cobas-HPV检测14种HR‐HPV亚型的总阳性率为6.7%,其中HPV16、18型和其他12种HR‐HPV亚型的阳性率分别为14.9%、7.4%和77.6%,HPV16、18型合计占22.3%[11]。
1项关于Onclarity-HPV检测的研究显示,22383例30岁及以上细胞学阴性妇女中,HR‐HPV的总阳性率为7.9%,HPV16、18、45型和其他11种HR‐HPV亚型的阳性率分别为18.7%、5.3%、6.5%和69.5%,HPV16、18、45型合计占30.5%[12]。
子宫颈细胞学检查结果为不同异常情况的妇女其HR‐HPV阳性率不同,且HPV16、18、45型所占比例也不同。
美国UPMCMagee妇女医院报道,在992例细胞学阴性、HC‐Ⅱ检测HR‐HPV阳性的妇女中,824例有基于HPV-DNA酶切扩增和信号放大技术的Cervista法HPV分型检测(Cervista‐HPV)结果,其HPV16型阳性率为9.8%,HPV18型为3.2%,HPV16型和(或)HPV18型(HPV16/18型)阳性率为12.3%,研究中绝大多数妇女为30岁及以上者[20]。
美国UPMC-Magee妇女医院最近报道在1018例细胞学阴性、Aptima‐HPV检测HR‐HPV阳性妇女中进行HPV分型检测,结果显示,HPV16、18/45和其他11种HPV亚型的阳性率分别为10.0%、8.4%和81.6%,HPV16、18/45型合计占18.4%[21]。
根据美国病理学院(CAP)2014年由749个实验室参与的调查显示,在细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女中,50%实验室的HPV16型阳性率为14.2%,HPV18型阳性率为4.2%[22]。
最近,复旦大学附属妇产医院报道的对细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女进行HPV分型检测的大样本量数据显示,18423例细胞学阴性、Cobas‐HPV检测HR‐HPV阳性妇女中,HPV16型阳性3302例(17.9%),HPV18型阳性1137例(6.2%),HPV16型
和HPV18型共同阳性112例(0.6%),HPV16/18型的总阳性率为24.7%[17]。
复旦大学附属妇产医院报道的HPV16、18型阳性率与美国UPMCMagee妇女医院和美国CAP报道的结果相似。
美国的HPV分型检测仅包括HPV16、18/45型,但国内有多种HPV分型产品在临床应用。
广州金域医学中心报道了1536例细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女中,常见的HR‐HPV感染亚型分别为HPV52型(24.5%)、16型(13.4%)、53型(11.4%)、39型(10.2%)、58型(10.0%)、51型(8.1%)、56型(7.6%)、18型(6.4%)[16]。
所以,国内的HPV分型检测结果可能与国外不同,这需要进一步研究。
三、细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的组织学随访结果
细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的随访结果与随访时间长短、HR‐HPV感染型别有关。
美国北加州凯撒医疗集团(KPNC)对2003—2010年32374例30~64岁细胞学阴性、HC‐Ⅱ检测HR‐HPV阳性妇女进行随访,结果显示,其5年CINⅢ的发生风险为4.5%(95%CI为4.2%~4.8%)、子宫颈癌的发生风险为0.34%(95%CI为0.26%~0.45%),且半数子宫颈癌为腺癌[22]。
美国ATHENA研究对30岁及以上细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女进行随访,其3年CINⅡ+的估计绝对风险为6.1%;其中,HPV16、18型阳性妇女的3年CINⅡ+的估计绝对风险分别为13.6%、7.0%,而其他12种HR‐HPV亚型阳性妇女的3年CINⅡ+的估计绝对风险则为4.6%[11]。
1项关于Aptima-HPV检测的临床评价(CLEAR)研究中,随访结果显示,30岁及以上细胞学阴性、HR‐HPV阳性妇女的3年CINⅡ+的绝对风险为6.32%,而细胞学阴性、HPV阴性妇女的3年CINⅡ+的绝对风险仅为0.26%,两者相差24倍[13]。
1项关于Onclarity-HPV检测的临床研究中,随访结果显示,30岁及以上细胞学阴性、HPV阳性妇女的3年CINⅡ+的绝对风险为5.1%,CINⅡ+绝对风险在HPV16、18、45型阳性妇女中分别为9.3%、3.9%、2.2%,在其他11种HR‐HPV亚型阳性妇女中为4.3%,而细胞学阴性、HPV阴性妇女中仅为0.5%[12]。
美国3个大的前瞻性临床试验(ATHENA、CLEAR和Onclarity-HPV检测)都清楚地证明无论是何种HPV检查方法,细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的CINⅡ+发生风险远高于HR‐HPV阴性者;另外,HPV16、18型妇女的CINⅡ+发生风险最高。
临床上关于细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的组织学随访结果的报道非常少。
Goodman等[23]报道,细胞学阴性而HR‐HPV阳性的236例妇女的1年组织学随访结果显示,CINⅡ和Ⅲ的检出率为8.4%,其中75例HPV16、18型阳性妇女的CINⅡ+检出率为14.7%。
最近,美国UPMCMagee妇女医院报道了310例细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的18个月组织学随访结果,122例HPV16、18/45型阳性妇女中CINⅡ+者14例(11.5%),而196例其他11种HR‐HPV亚型阳性妇女中CINⅡ+者仅7例(3.6%),两者有显著差异;尤其重要的是,随访中发现了3例子宫颈腺癌,其中1例HPV16型阳性、2例HPV18/45型阳性[21]。
该研究还强调,对细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女采用HPVmRNA分型检测技术可以防止漏诊一些高级别子宫颈鳞状上皮病变,尤其是少见的子宫颈腺癌。
复旦大学附属妇产医院报道的半年内组织学随访结果显示,8915例细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的CINⅡ+检出率为5.4%,而HR‐HPV阴性妇女仅为0.8%;Cobas‐HPV检测结果为HPV16、18型阳性妇女的CINⅡ+检出率分别为15.0%、5.3%[17]。
上述结果与美国UPMCMagee妇女医院的结果相似。
但HPV18型阳性妇女的随访结果有所差别,美国UPMCMagee妇女医院的资料显示,HPV18/45型阳性者,CINⅡ+检出率为15.5%,包括5.2%子宫颈原位腺癌或腺癌;而复旦大学附属妇产医院的资料显示,细胞学阴性、HPV18型阳性妇女的CINⅡ+检出率仅为5.2%。
因此,每个国家的HPV分型检测及随访结果可能不同,需进一步研究。
细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女为什么会发生高级别子宫颈鳞状上皮内病变?
Goodman等[23]对细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女在随访中发生的高级别子宫颈病变进行重新盲读,结果显示,57%重新盲读判为细胞学阴性,而33%判为ASCUS或更严重病变,说明,相当部分的妇女原细胞学阴性为假阴性,因此,提高细胞学ASCUS的判读率,可提高高级别子宫颈病变诊断的敏感度。
四、细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女的临床处理
在中国,越来越多的妇女进行细胞学和HPV联合筛查子宫颈癌,相应会出现细胞学阴性而HR‐HPV阳性的妇女,如何合理处理这部分妇女,已成为重要的临床问题。
目前,美国和中国的临床处理指南均包括:
(1)第12个月重复细胞学和HPV联合筛查,发现任何一项阳性(即HR‐HPV阳性或细胞学结果≥LSIL),均应行阴道镜检查;如联合筛查均为阴性(即HR‐HPV阴性和细胞学结果为AUSUS或正常),应恢复常规筛查。
(2)推荐的第2个方案是行HPV16、18、45分型检测,因大样本量的临床研究和常规实验室数据都充分证明了HPV16、18、45型阳性妇女的CINⅡ+的发生风险远高于其他11种HR‐HPV亚型阳性者,因此,HPV16、18、45型阳性妇女应直接转诊阴道镜检查;而HPV16、18、45型阴性但其他11种HR‐HPV亚型阳性妇女的CINⅡ+的发生风险相对较低,可以在第12个月重复细胞学和HPV联合筛查。
与欧美不同的是,国内有很多HPV分型检测产品,临床医师可同时获得细胞学检查和HPV分型检测结果,如何解读和临床处理这些细胞学阴性、HPV不同亚型阳性的病例,对临床医师是一挑战。
复旦大学附属妇产科医院的资料显示,近8年共17.1万例细胞学阴性妇女同时行HPV分型检测,HR‐HPV阴性14.5万例,其中12881例(8.8%)细胞学和HR‐HPV双阴性妇女在半年内进行了阴道镜检查和组织学活检[17]。
一般来讲,对于细胞学和HR‐HPV双阴性妇女应3~5年后再进行细胞学和HR‐HPV联合筛查或3年后再进行细胞学筛查,妇科医师可根据患者具体情况决定,但仍有近9%细胞学和HR‐HPV双阴性妇女即刻进行了阴道镜检查,这不符合常规临床处理指南,可能这些患者中大多数为高级别子宫颈病变行子宫颈环形电极切除(LEEP)术后的随访。
提示,临床处理指南的推广,患者的规范化管理需进一步加强。
美国UPMCMagee妇女医院病理科的经验是,所有细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女,均返院行HPV16、18、45型分型检测,如HPV16、18、45型阳性则建议直接转诊阴道镜,值得国内同行借鉴。
综上所述,子宫颈细胞学阴性妇女的HR‐HPV阳性率为4%~14%,且与年龄相关。
其中,HPV16型阳性占10%~18%,HPV18/45型占4%~8%。
细胞学阴性、HPV16/18型阳性妇女,建议行阴道镜检查。
对于没有HPV基因分型的细胞学阴性而HR‐HPV阳性妇女,美国ASCCP2019版临床处理指南[24]推荐,随着既往筛查史的不同其处理方法不同,
(1)如既往筛查史不详,或既往HPV阴性,或既往细胞学结果为ASCUS、HPV阴性,CINⅢ+的发生风险<4%,建议1年随访。
(2)如果既往筛查细胞学结果为LSIL、HPV阴性,或既往细胞学阴性、HPV阳性,CINⅢ+的发生风险≥4%,建议即刻转诊阴道镜检查。
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