实验一 阿魏酸钠颗粒人体生物利用度实验设计.docx
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实验一阿魏酸钠颗粒人体生物利用度实验设计
阿魏酸钠颗粒的人体生物利用度实验设计
阿魏酸钠是传统活血化瘀中药当归、川芎等的有效成分阿魏酸的钠盐,具有抑制血小板聚集和血栓形成、抗氧化和清除自由基、免疫调节、抗心率失常等药理作用⋯,临床上主要用于动脉粥样硬化、闭塞性血管疾病、脑血栓形成、冠心病、心绞痛、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗,亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗]。
阿魏酸钠在我国应用的历史悠久,因其副作用小且疗效确切而具有广泛的市场,目前已有注射液、针剂、粉剂、散剂等剂型广泛应用于临床。
一、试验目的:
本试验的目的是研究不同厂家的阿魏酸钠颗粒与阿魏酸钠胶囊的相对生物利用度,评价两者的生物等有效性,为临床安全、合理用药提供理论依据。
二、研究人员
总负责:
试验设计:
临床工作:
:
:
色谱分析:
统计分析和报告书写:
高金燕
三、生物样品分析方法的建立和验证
采用HPLC法测定血药浓度1
1.样品制备:
300u1,1样本血浆,加入内标(替硝唑,浓度14.16mg·L。
)20u1上1,加入300u1上1高氯酸水溶液(6%),振荡0.5min,高速离心(10000r/min)5min,取上清液40ul进样测定。
2.HPLC测定条件:
色谱柱:
Kromasil-C18柱(150mmX4.6mm,5um),Supelco保护柱;流动相:
乙腈一醋酸水溶液(0.8%)=20:
80(V:
V);流速:
1ml/min;柱温200C;检侧波长:
320nm灵敏度:
0.01AUFS.进样量为40ul,室温25℃。
4.特异性:
空白血浆300ul,除不加内标溶液并另外补加20ul纯水后按1.5项下操作,进样40ul,得色谱图1A;将一定浓度的阿魏酸钠标准溶液和内标溶液加入空白血浆中,依同法操作,得色谱图1B;取受试者给药后收集的血浆样品,依同法操作,得色谱图1C。
结果表明,空白血浆中的内源性物质不干扰阿魏酸钠和替硝唑的测定。
4.最低定量限:
最低定量限(LOQ)是标准曲线上的最低浓度点,又称灵敏度,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度(应能满足测定3-5个半衰期时样品中的药物浓度,或Cmax1/10~1/20时的药物浓度)。
5.标准曲线与线性范围
在健康人空白血浆中加入20ul内标及不同量的阿魏酸钠标准溶液,使阿魏酸钠浓度分别0.05、0.25、0.5、1、2.5、5、lOmg·L~。
按样品处理与测定方法进行测定,以样品浓度(x)与阿魏酸钠峰面积(Y)与内标峰面积的比值进行回归,得回归方程:
Y=1.3802X一0.01.R2=0.9999’表明阿魏酸钠血药浓度在0.05一lOmg·L。
1范围内呈良好线性关系。
。
6.精密度与回收率;配制含阿魏酸钠标准品O.25、l、5mg·L一的系列血样,El内各浓度重复进样5次,日间各浓度测定5次,连续测定3d,计算阿魏酸钠的相对回收率和日内、日间精密度,见表1。
加入量(mg/l)测得量(mg/l)回收率(%)日内RSD(%)日间RSD(%)
0.25
1
5
7.样品稳定性
对含药生物样品在-20C的条件下存放。
8.质控样品
质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品,用于质量控制。
一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。
9.质量控制
应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。
每个未知样品一般测定一次,必要时可进行复测。
每批生物样品测定时应建立新的标准曲线,并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。
质控样品测定结果的偏差一般应小于20%。
四、志愿受试者
1.志愿受试者条件
(1)性别:
男性;
(2)年龄:
(36.6±3.15)岁;
(3)体重:
,平均身高(1.70±0.04)em,平均
体重(65.9-+4.12)kg
;
(4)不嗜酒;
(5)不吸烟
(6)经病史询问、全身体检和实验室检查证明健康者;
(7)无药物过敏史和精神病史;
(8)无药物依赖史;
(9)至少两周未服用其它任何药物;
(10)受试期间禁服任何药物;
2.受试者例数:
20例。
3.分组方案:
表1-1分组方案
编号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
随机号
A
A
B
B
B
B
A
A
B
B
A
A
A
A
A
A
B
B
B
B
4.签署知情同意书。
五、参比制剂
阿魏酸钠胶囊(规格:
50mg/粒,成都亨达药业有限公司生产,批号:
040802
六、试验制剂
魏酸钠颗粒(规格:
50mg/袋,北京罗麦药业有限公司研制,批号:
20050912):
。
阿魏酸钠标准品(纯度>99.5%,北京罗麦药业有限公司,批号:
2005-017);内
标物替硝唑(中国药品生物制品检定所)。
七、给药方案
1.剂量:
两制剂均给300mg。
2.给药方案:
采用双周期随机交叉试验设计,给药方案见表1-2。
表1-2给药方案
分组
周期1
周期2
A
参比制剂
试验制剂
B
试验制剂
参比制剂
(1)洗脱期:
4d
(2)取血点:
受试者
须严格按试验方案参加本试验,并分别于给药前及给药后5、10、20、30、45min、1、1.5、2、2.5、3.i4、6、8h取上肢静脉血3.Oml,肝素抗凝血样于常温下静置0.5h后,3000r/min离心10min,上层血浆于一20℃保存待测。
。
八、数据处理
(一)药代动力学基本参数的计算:
参数受试试剂参比试剂
Cmax(峰浓度)
Tmax(达峰浓度时间)
Ke(h)
T1/2
AUC0→
AUC0→t
Vd/F
CL/F
.相对生物利用度:
F=AUC060,试验制剂/AUC060,参比制剂(%)或F=AUC0,试验制剂/AUC0,参比制剂(%),采用各个受试者的AUC分别计算出各自的生物利用度F值,然后计算全部受试者F值的均数和标准差。
(二)生物等效性评价
受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数AUC。
小AUCo一。
及C一经对数转换后进行双向单侧t检验法,比较得出生物等效性结论.
九、提供的数据
1.分别提供每个受试者的血药时间、浓度原始数据和由之计算出的药物代谢动力学参数,同时还应提供药时曲线。
2.Cmax,Tmax,AUC,生物利用度;
3.其它药物代谢动力学参数:
ke、T1/2、Vd等;
4.生物等效性的评价结论及过程;
十、资料整理和保存
1.资料保存于遗传药理学研究所。
2.应归档的资料包括:
(1)受试者个人知情同意书;
(2)临床试验记录;
(3)色谱图;
(4)数据和统计学处理资料;
(5)科研记录本;
(6)其它关于试验的所有有关资料。
附表1
XXXXXX国家药品临床研究基地
临床药理研究志愿受试者知情同意书
成年病人儿童病人健康成人志愿者
研究项目负责人:
研究项目名称:
厄贝沙坦胶囊的相对生物利用度研究
受试者姓名:
年龄:
性别:
男女
致志愿受试者:
下列各项内容向你对本试验作了简略的介绍,请仔细阅读。
如果你对试验还有什么问题,可以随时向研究人员提出,他们会解答你的问题。
一、关于本研究的
(1)研究目的;
(2)试验方法;(3)试验所需时间:
研究目的:
本试验的目的是研究国产厄贝沙坦胶囊的相对生物利用度,了解该药进入人体内的速度和数量,为它是否与剂量相同的进口厄贝沙坦胶囊具有生物等效性提供依据。
试验方法:
整个试验分两个周期,每一周期,您将口服150mg的国产或进口厄贝沙坦胶囊,然后按时从肘静脉抽血14次(为了减少抽血次数,研究人员会用静脉留置针),每次抽血3毫升左右,总量约为52毫升。
试验所需时间:
实验每周期需时60小时,前12小时必须在临床观察室内休息,不能外出。
二、在试验过程中对你做的所有检查都是本研究课题所需要的,不是为了其它目的或是有什么其它用途。
三、试验过程中可能出现的不适和可能给你带来的不便:
厄贝沙坦是一种新型抗高血压药,物血管紧张素
受体拮抗剂,它特异性地作用于血管紧张素
受体(AT1),产生抗高血压作用。
由于厄贝沙坦疗效确切,在治疗剂量下几乎无不良反应,该药可望成为抗高血压的一线药物。
给您的剂量是安全量,但不能完全排除发生不良反应的可能。
每个周期60个小时间,采血52毫升,不会损害您的健康。
因为正常情况下,您全身的总血量为5000-6000毫升。
而且,人体自身的造血功能旺盛,能很快补偿失去的血液。
四、本研究对你有无直接好处:
无
五、研究人员将以下述方式保护有关你个人的资料:
(1)试验中所得到的所有有关你的资料将予以保密,除本项目的研究人员可以了解这些资料外,不会向任何其他人提供有关你个人的资料;
(2)发表本项目研究结果或者申请研究成果等时,如须直接引用您的个人资料,不会用您的名字,只会以数字或字母代替。
六、在试验过程中您有权随时撤消本知情同意书并退出试验。
志愿受试者声明:
我已仔细阅读了本知情同意书内的所有内容,我提出的所有有关本试验的问题也得到了满意的回答,我志愿参加本试验。
志愿受试者签名:
证人签名:
日期:
年月日
附表2
XXXXXX国家药品临床研究基地
临床药理研究试验记录
研究项目负责人:
研究项目名称:
厄贝沙坦胶囊的相对生物利用度研究
受试者姓名:
编号:
编号:
电话:
性别:
男
出生:
年月
籍贯:
民族:
身高:
cm
体重:
kg
住址:
病史
肝脏疾病(肝炎):
胃肠疾病(胃溃疡,结肠炎,克隆病):
肾脏疾病(肾炎,肾功能衰竭):
心血管疾病(高血压,冠心病,心率失常):
肺脏疾病(肺结核,肺心病,哮喘):
中枢疾病(癔病,癫痫,精神疾病):
内分泌疾病(甲亢,糖尿病):
吸烟史:
年
支/天
饮酒史:
年
毫升/天
近2周药物服用史:
药物过敏史:
体格检查
体温:
C
脉搏:
bpm
呼吸:
/min
血压:
mmHg
胸部:
腹部:
其它:
实验室检查
心电图:
肝功能:
乙肝表面抗原:
血常规:
1.尿常规:
大便常规
血肌酐:
尿常规:
粪常规:
附表3
研究项目负责人:
研究项目名称:
厄贝沙坦胶囊的相对生物利用度研究
受试者姓名:
编号:
编号:
试验日期:
年月日
序号号
给药后(小时)
规定采血时间
实际采血时间
1
0
时分
时分
2
0.25
时分
时分
3
0.5
时分
时分
4
0.75
时分
时分
5
1
时分
时分
6
1.5
时分
时分
7
2
时分
时分
8
4
时分
时分
9
8
时分
时分
10
12
时分
时分
11
24
时分
时分
12
36
时分
时分
13
48
时分
时分
14
60
时分
时分
15
时分
时分
记录者签名:
项目负责人签名:
附表4
研究项目负责人:
研究项目名称:
厄贝沙坦胶囊的相对生物利用度研究
受试者姓名:
编号:
编号:
试验日期:
年月日
药物名称:
剂型:
给药途径:
规格:
80mg
给药剂量:
生产单位:
生产日期:
批号:
药物的不良反应或不良事件
症状或体征
发生时间
持续时间
严重程度
措施与结局
神经系统
眩晕
头痛
失眠
嗜睡
消化系统
恶心
呕吐
腹痛
腹胀
腹泻
便秘
便血
泌尿系统
尿少
尿多
尿频
尿急
血尿
心血管呼吸系统
心悸
心律失常
血压变化
气促
哮喘
其它
注:
严重程度:
0=无1=轻度2=中度3=重度
医生签名:
项目负责人签名:
附表5
试验研究人员签名表
内容
签名
项目总负责人
项目执行负责人
临床研究负责人
样品分析负责人
医护人员
临床研究参加者
样品分析参加者
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