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科研训练预研报告书
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一、选题的目的和意义
由于本人已于2008年11月成功申请到2008年国家大学生创新型实验方案工程。
在理学院作为两个校重点工程之一,资金支持4000元。
所以我的选题就结合自己的创新课题展开。
题目:
二苯乙烯类天然产物合成研究
指导教师:
杜振亭
申请人:
王寅
申请日期:
2008年10月16日
起止时间:
2008年11月到2010年5月
级别:
校重点
所获资金支持:
4000
白藜芦醇(resveratrol),3,4',5-三羟基-反式-二苯乙烯,是一种具有生物活性的非黄酮多酚物质,被认为是一种植物抗毒素,广泛存在于葡萄、花生、虎杖等天然植物中。
研究发现,白黎芦醇具有显著的抗白细胞突变、抗真菌、抗脂质过氧化、抑制血小板聚集、抗冠状动脉扩X和抗癌作用等。
其在癌症发生和开展的3个阶段,即起始、增进和扩展过程中,都有较大的防癌活性和抑制作用。
白藜芦醇的高抗癌活性成为近年来的研究热,人们期望通过对白藜芦醇母体分子的化学修饰寻找到一种更加平安有效的抗癌药物。
在以往的工作中,主要是在其分子中的苯环上引入取代基,在这些对苯环修饰的白藜芦醇类似物中,其抗癌活性并不十分理想。
朱玉松等设计了两类白藜芦醇类似物2和3主要是在原分子中的乙烯单元上引入具有吸电子效应的基团氰基和羧酸基,这样既可以保证在合成时可以得到单一构型的化合物,又可以改变原来共轭系统的电荷密度,从而改变了药效团的电性,使药效团与作用分子间的相互作用改变。
期望通过这样的分子设计,能从中筛选出比白藜芦醇抗癌活性更高且化学性质更稳定的生物活性分子。
近几十年来,有关1,4-苯并二氧六环新木脂素的合成研究已引起了许多化学工作者的兴趣,这类化合物广泛存在于自然界的植物体内,并有显著的生理活性,研究说明,这类化合物的活性与二氧六环骨架有密切关系。
因此,开展这类天然产物的全合成及构效关系研究,不仅具有重要的学术价值,而且有潜在的应用前景。
Aiphanol是从AiphanesaculeateWilld.(Arecaceae)种子中别离得到的一种具有新颖骨架构造1,4-苯并二氧六环新木脂素,其构造被确定为(-)-5-[2-[3-(hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin262yl]vinyl]benzene-1,3-diol,是一种首次发现的由二苯乙烯片段并联二氧六环组成的木脂素(Stilbenolig-nan)。
生理活性研究说明,Aiphanol具有抑制Cyclooxygenases-1(COX21)和Cyclooxygenases-2(COX-2)的活性。
Aiphanol的全合成尚未见报道,作为苯并二氧六环木脂素全合成研究的一局部,王小龙等设计用Ag2O偶联和Wittig-Horner反响为关键步骤合成(±)–Aiphanol。
双光子吸收属于三阶非线性光学效应,最早是由Göppert-Mayor于1931年提出,它是指在强激光激发下,利用近两倍于样品的线性吸收波长的光源激发该样品,使其通过一个虚中间态直接吸收两个光子跃迁至高能态的过程。
近年来,具有强双光子性能的有机材料在诸如频率上转换激射、光限幅、双光子荧光显微
术、三维光存储、三维微加工以及光动力疗法等领域显示出良好的应用前景。
因此,有关双光子吸收分子材料的制备、构造与性能关系的研究成为目前光电子领域的前沿课题之一。
双光子化合物的共轭π电子中心主要分为二苯乙烯类、苯并噻唑类、芴类、嗯类及噻吩类等,其中又以二苯乙烯类衍生物研究最多,成为当前有机双光子材料竞相研究的热点。
有文献报道过对位为甲氧基的对称二苯乙烯构造,但是对于邻位甲氧基取代的二苯乙烯类化合物鲜有报道。
另外,二苯乙烯联苯衍生物相对于二苯乙烯对热和光更稳定,是理想的有机光电材料母体。
建方方等合成了一种二苯乙烯联苯衍生物——反式-4,4'-二(邻甲氧基苯乙烯基)联苯化合物,并得到了它的晶体构造,详细地研究了该化合物的光物理性能。
以Wittig-Homer反响合成了反式-4,4'-二(邻甲氧基苯乙烯基)联苯化合物。
并报道了其晶体构造。
光谱数据和晶体数据显示,该化合物具有较好的平面性,电子离域性好,化合物在蓝色波段中显示较好的单、双光子激发的荧光特性,是一种较好的短波双光子荧光材料。
有机光电功能材料(如有机非线性光学材料和有机电致发光材料)日益引起人们的兴趣。
研究最多的是具有二阶和三阶非线性光学响应的D-π-A型偶极分子,具有三阶非线性光学响应的D-π-D或A-π-A型四极分子,(A和D分别代表电子受体和电子给体,π指共轭桥),人们对上述化合物的构效关系已有较为深刻的认识。
1991年,Zyss在二阶分子非线性光学领域提出八极分子(octupolarmolecules)的概念(八极分子通常具有D3h或C3h对称性),人们由此注意到,除了D-π-A偶极型非中心对称之外,还有别的非中心对称模式。
1999年,Chung等报道了以三苯胺为核心的三支化合物的双光子吸收的所谓协同加强(cooperativeenhancement)效应,这标志着八极分子由二阶非线性光学进入到三阶非线性光学(双光子吸收属于三阶非线性光学X畴),本研究组最近发现,多支构造的均三嗪衍生物也具有显著的双光子吸收的协同加强效应。
显然,合成构造新颖和功能优异的多支化合物仍具有一定的研究和应用意义。
鉴于π-共轭性对分子光学性质的显著影响,尹磊等设计合成的多支化合物的每一支都具有较长共轭链,即每一支分别包含两个苯乙烯单位,分别称为L1(单支)、L2(双支)、L3(三支),与其先前合成的三个较短共轭链的化合物一并进展光谱研究,以资比拟。
短链的均三嗪衍生物分别称为S1,S2,S3,其中的每一支只包含一个苯乙烯单位。
随着(E)-3,4’,5-三羟基二苯乙烯(又名白藜芦醇,Resveratrol)各种生物活性的不断发现,,(E)-羟基二苯乙烯作为一类重要的天然产物引起人们的广泛关注。
由于该类化合物在植物中含量极低,多个研究小组对其进展了化学合成的研究。
其中,两苯环之间乙烯桥的构建是合成此类化合物的关键步骤,一般是通过Wittig反响实现,由于所获得的产物是顺反异构体的混合物,给别离纯化带来了较大的困难,Wittig-Hornor反响可以显著提高二苯乙烯产物中反式异构体的含量。
后来通过顺反异构化转化反响可以获得单一反式目标产。
1992年,Ali等利用Wittig反响、顺反异构化等反响合成了一系列反式二苯乙烯类化合物。
王琳等由易得的3,5-二羟基苯甲酸为原料合成了白藜芦醇。
在上述合成路线中,由于Wittig及Wittig-Hornor反响条件所限,苯环上的羟基只适合用甲基保护,这造成合成后期脱保护的困难,并影响了总收率。
Heck反响是钯催化构建碳碳双键的有效方法,与Wittig反响相比具有条件温和、立体选择性高、操作简便等优点。
2002年,Guiso小组利用3,5-二羟基苯甲醛为原料、以Heck反响构建二苯乙烯桥,经六步反响合成了白藜芦醇,成为一种合成白藜芦醇简便有效的途径,丁宁等的课题在合成目标化合物(E)-3-甲氧基-4,4’-二羟基二苯乙烯时,选用Heck反响为关键步骤,并对其中的反响条件进展了探讨,为合成其它(E)-羟基二苯乙烯类化合物提供了参考。
药物合成是有机化学的一个重要分支,与生命科学密切相关。
我国由于历史、经济和科技根底等方面的原因,多年来对自主创新药物的研究,特别是根底研究投入较少,生产的药物97%以上都是仿制品,致使制药产业经济效益低,难以承受国际竞争的冲击。
因此,实现我国药物研究从仿制为主到创新为主的历史转变成为了应用化学考研人员的当务之急。
自1940年首次从毛藜芦根中别离出白藜芦醇以来,人们就对二苯乙烯类化合物进展了广泛研究。
此类化合物存在于许多植物中。
目前,至少在21个科31个属的几十种植物中发现了此类化合物。
二苯乙烯类化合物具有广泛的生理活性,主要有抗氧化、抗肿瘤、抗淤血综合征〔如脑炎、动脉粥样硬化、慢性炎症〕、抑制一些酶的活性〔如COX、PG2ASE〕、激活巨噬细胞、抗血小板聚集、抗过敏、消除自由基等。
从药理活性来看,二苯乙烯类化合物的活性大多建立在抗氧化的根底上,即芳环上的羟基是活性的源泉。
此外,羟基的多少和取代位置也至关重要。
目前,二苯乙烯类化合物主要生物活性主要表现在:
1抗肿瘤活性
2 抗白血病活性
3 对网状内皮系统巨噬细胞的影响
4 抑制和影响血小板聚集
5 自由基去除和抗氧化活性
6 抗过敏活性的研究
7 对环氧化酶COX的抑制作用
8 降血糖活性研究
9 反式二苯乙烯衍生物预防或治疗肝纤维化作用
10治疗脑缺血性疾病的研究
11降血脂活性
12副作用的研究
大黄是重要的一味传统中草药,敏德等从天山大黄中别离出了(E)-3,5-二羟基-4'-甲氧基二苯乙烯1,同时他们又发现了这个化合物的单糖苷。
由于其活性良好,因此,本工程将开展对它的合成研究。
另外,二苯乙烯类化合物合成主要通过Wittig或者Hornor-Emmons反响来完成。
但该Wittig反响虽然涉及的试剂比拟廉价,但有诸如构型顺反不确定,产率不高,原子经济性差等缺点。
本工程将完成化合物1的首次合成。
本工程所合成的二苯乙烯类天然产物将会用于农药方面的测试中。
诸如杀虫、杀菌、拒食、除草等。
二、研究内容
本工程的目标化合物1方案先通过Hornor-Emmons反响制得产物,然后接上葡萄糖。
在这些全部做完之后,本工程将考察对二苯乙烯类化合物的农药活性,如果发现在哪一方面有不错的活性,可以将它作为前导化合物,进展衍生物的合成。
前面论及二苯乙烯类化合物对人体的生物活性,但是对细菌、微生物、昆虫等的活性尚未见报道。
本工程在这方面的研究有前瞻性。
三、研究方法和方案
实验局部:
仪器与试剂:
Mercury300-BB型核磁共振仪,如果没有特别说明,CDCl3作溶剂,TMS为内标;HP-6988型〔EI〕或ZAB-HS型质谱仪〔FAB〕。
Koffer微量熔点仪〔温度计未经校正〕。
(E)-3,5-二羟基-4'-甲氧基二苯乙烯的合成
3,5-二甲氧甲基-苯甲酸甲酯:
将10克的3,5-二羟基苯甲酸溶于40mL的甲醇中,然后参加0.3mL的浓硫酸,加热回流4小时。
将反响混合物用150mL乙酸乙酯稀释,再依次用饱和食盐水、5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤,Na2SO4枯燥。
蒸干溶液后,可得到3,5-二羟基苯甲酸甲酯。
将该酯溶于50mL乙腈中,参加无水碳酸钾23克,搅拌24小时。
然后将MOMCl(13mL)滴入。
再回流5小时。
加水100mL,再用乙酸乙酯(3×70mL)萃取,再用饱和食盐水洗涤两次,Na2SO4枯燥。
蒸干溶液后,将残留物能柱层析纯化,可得油状物3,5-二甲氧甲基苯甲酸甲酯。
3,5-二甲氧甲基苯甲醇5:
先将1.48克的四氢铝锂悬浮于50mL的无水乙醚中,令到0℃,再将10克的3,5-二甲氧甲基苯甲酸甲酯溶于30mL所得的溶液缓慢滴入。
滴完后,再加热回流2小时。
再缓慢滴加1.5mL水,再加3mL的10%的氢氧化钠,再加4.5mL的水,搅拌15分钟,有大量的白色的铝盐沉淀。
抽滤,枯燥,蒸干溶液后即可得到油状物3,5-二甲氧甲基苯甲醇。
3,5-二甲氧甲基苄基碘4:
将4克的3,5-二甲氧甲基-苯甲醇5溶于30mL的乙腈和乙醚(v/v=1:
3)的混合液中,再将再三苯基磷(4克,17.5mmol)参加,冷到0℃,再将碘(3.12克,22.5mmol)分批参加。
搅拌30分钟反响即可完成。
滤去白色固体三苯氧磷。
蒸干溶液后,快速进展柱层析可得3,5-二甲氧甲基苄基碘
3,5-二甲氧甲基苄基磷酸二乙酯3:
将3,5-二甲氧甲基苄基碘(5.6克,mmol)和亚磷酸三乙酯(6 mL)加热到130℃,回流24小时,然后抽去多余的亚磷酸三乙酯,快速进展柱层析可得3,5-二甲氧甲基苄基磷酸二乙酯(3.45克,65%)。
(E)-3,5-二甲氧甲基-4’-甲氧基二苯乙烯2:
将化合物3(3.45克,10mmol)溶于40mL的无水四氢呋喃中,参加NaH(400mg,60%),搅拌直到再无气体逸出为止。
再将茴香醛(1.2克,mmol)参加,搅拌48小时。
加水淬灭,用乙酸乙酯(3×70mL)萃取,再用饱和食盐水洗涤两次,Na2SO4枯燥。
蒸干溶液后,将残留物能柱层析纯化,可得反式3,5-二甲氧甲基-4’-甲氧基二苯乙烯。
(E)-3,5-羟基-4’-甲氧基二苯乙烯1:
将1克的化合物2溶于30mL甲醇中,再参加3N的盐酸0.5mL,回流1小时。
蒸干甲醇后用甲醇重结晶即可得到化合物。
四、预期研究结果
合成目标化合物,使用HNMR、MR、IR、UV-Vis、MS等手段验证。
并测试相关活性。
通过全合成得到该化合物,并进展生物活性测试。
其中烯键的构筑和接上葡萄糖都是关键。
前面论及二苯乙烯类化合物对人体的生物活性,但是该类化合物对细菌、微生物、昆虫等的活性尚未见报道。
本工程在这方面的工作有前瞻性。
五、参考文献
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