226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03.docx
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226FG120沸腾干燥机清洁再验证方案03
清洁验证文件
文件名称
FG-120沸腾干燥机清洁再验证
文件编号
TS-VD-QJ226-01
FG-120沸腾干燥机
清洁再验证方案
验证方案的起草:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的审核:
日期:
验证方案的批准:
日期:
1.概述
FG-120沸腾干燥机是我公司固体制剂车间用于物料干燥设备。
此设备具有圆形结构,无死角,设备底部安装搅拌装置,这样可避免颗粒干燥过程中产生沟流或团聚。
为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后,设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准,防止出现交叉污染,特对清洗效果进行验证。
2.验证目的
通过验证试验提供数据,证明FG-120沸腾干燥机按规定的清洁操作程序清洁后使用,能保证产品质量。
3.职责
车间:
负责起草验证方案和报告,并负责本方案的实施。
负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部:
负责该方案和报告审核。
质量部:
负责验证方案、验证报告的审核,负责对验证过程的监控和检验,负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人:
负责方案、偏差和报告的最后批准。
4.培训
在本方案实施前,已对方案实施过程中涉及人员进行培训,以保证方案顺利实施,并做好培训记录,培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求,设备确认的围应通过风险分析确定,本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析(FMEA)操作规程》进行,详见:
FG-120沸腾干燥机清洁再验证风险评估(编号:
FX-QA-QJYZ-2018-15)。
6.验证容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表
产品参数
产品名称
每批重量
每批数量
主药成分
水中溶解性
NOEL(mg/60kg体重)
主药检测方法
芪香益肾颗粒
1400Kg
7万袋
黄芪甲苷
难溶
-
薄层色谱法
板蓝根颗粒(10g)
1800Kg
18万袋
(R,S)-告依春
难溶
-
高效液相色谱法
感冒退热颗粒
1800Kg
10万袋
连翘苷
难溶
-
高效液相色谱法
银柴颗粒
1800Kg
10万袋
--
--
--
--
大山楂颗粒
1800Kg
12万袋
枸橼酸
易溶
-
滴定法
复方丹参片
1800Kg
600万片
丹参酮ⅡA
微溶
-
高效液相色谱法
丹酚酸B
微溶
-
人参皂苷Rg1
易溶
-
人参皂苷Rb1
微溶
-
人参皂苷Re
微溶
-
三七皂苷R1
微溶
-
当归片
2000Kg
800万片
阿魏酸
易溶
0.175
高效液相色谱法
三黄片
1920Kg
800万片
大黄素
微溶
0.0175
高效液相色谱法
大黄酚
微溶
-
盐酸小檗碱
易溶
>7.5
黄芩苷
微溶
-
元止痛片
1500Kg
600万片
延索乙素
微溶
-
高效液相色谱法
欧前素
微溶
0.165
舒筋活血片
1800Kg
600万片
4-甲氧基水醛
不溶
易致突变
高效液相色谱法
清眩片
1760Kg
320万片
欧前素
微溶
0.165
高效液相色谱法
黄连上清片
1500Kg
600万片
盐酸小檗碱
易溶
>7.5
高效液相色谱法
复方桔梗止咳片
1800Kg
720万片
-
-
-
-
小儿清肺止咳片
480Kg
192万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
利肺片
300Kg
120万片
-
-
-
-
牛黄上清片
720Kg
240万片
黄芩苷
微溶
-
高效液相色谱法
栀子苷
微溶
-
妇科调经片
640Kg
200万片
阿魏酸
易溶
>0.175
高效液相色谱法
芍药苷
-
1.765
本验证方案以日常生产量大,产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象,在设备生产该品种结束后,进行清洁验证。
根据上表分析,故选牛黄上清片作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.关闭电源,清理前将状态标识更换为待清洁;将沸腾干燥机的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网取下,用湿毛巾将设备外表面清除至无可见残留物料;
6.2.2.在废弃物间,将粉尘倒净于聚乙烯塑料袋中密封,贴上标示牌;
6.2.3.将设备的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间;除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色,最后用纯化水冲洗一遍;
6.2.4.将除尘袋除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间;除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色,再放入夹层锅加入适量饮用水煮沸5分钟后,捞出拧干,最后用纯化水冲洗一遍;
6.2.5.将除尘袋安装回沸腾干燥机中加热干燥,待干燥后取下除尘袋存放于洁具存放间(并标识);
6.2.6.主机进风系统中效及亚高效过滤器每个生产月清洁一次,清洁时将过滤器拆下送清洗间先用饮用水反复冲洗,然后用饮用水、清洁剂反复揉洗,挤干后用纯水漂洗15分钟,最后用75%的乙醇浸泡、消毒,挤干后晾干,并装好;
6.2.7.用润湿毛巾按照从上到下的顺序擦拭沸腾干燥机。
然后用纯化水润湿洁净毛巾进行擦拭,再用毛巾进行擦拭至无粉尘、无积水。
最后用75%乙醇对沸腾干燥机外表面进行擦拭消毒。
6.2.8.清洁用具的清洗、干燥及存放:
设备清洗完毕后,将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色,在洁具间用压缩空气吹干存放于洁具存放间。
6.2.9.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志,经QA检查清洁完成情况及清洁效果,合格后更换设备状态标志(已清洁)。
6.3.验证方法
设备清洁完成后,用经高压湿热灭菌的棉签对关键部位进行擦拭取样,进行化学检验(化学检验棉签不用高压湿热灭菌)和微生物检验。
6.4.可接受合格标准:
6.4.1.化学样品可接受标准
6.4.1.1.外观检查:
用干净的白色绸布搽试设备的表面,应无污迹及可见残留物。
6.4.1.2.残留物限度标准:
根据食品法规的习惯要求,污染不超过10ppm(即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg),按下列公式计算:
10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L(mg/25cm2)=10×下批产品每批批量(Kg)×25/共用设备直接接触药品表面积:
共用设备总表面积S计算:
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗,形状类四方形。
CH-200型槽型混合机表面积S1:
料斗前后壁长L180cm;料斗宽B152cm;料斗高H168cm
CH-200型槽型混合机表面积S1=料斗表面积
S1=2(L1B1+B1H1+L1H1)
=2×(80×52+52×65+80×65)
=25480cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道,料斗形状为上、下为空的梯形体,下料通道为上、下为空长方体,
LYK-200摇摆式颗粒机表面积S2:
料斗梯形体上底边长L245cm,宽B223cm;下底边长:
l2=36cm,b2=15cm;高H2=26.7cm;下料通道底边长a2=36cm,宽b2=15cm,高h2=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其表面积S2=料斗表面积+下料通道表面积。
S2=-(L2×B2+a2×b2)+2×(a2×h2+b2×H2)
=-(45×23+36×15)+2×(36×36+15×36)
=25392.8cm2
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机表面积S3:
上半径r354cm、下半径R336cm、母线L380cm
QB-1000荸荠包衣机表面积S3=圆台侧面积+底部圆面积
S3=π(r3+R3)L3+πr32
=3.14×(54+36)×80+×3.14×362
=26677.4cm2
ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台,转台为圆环形,料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
ZP-35D旋转式压片机表面积S4:
大圆柱体圆半径R412.5cm、大圆柱体高度H430cm、圆台上半径r412.5cm、圆台下半径A44.5cm、圆台母线L414cm、小圆柱体半径B44.5cm、小圆柱体高度h421cm、转台外圆半径C425cm、圆半径D415.5cm
ZP-35D旋转式压片机表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积
S4=π(C42-D42)+2{(2πR4H4)+π(r4+A4)L4+2πB4h4}
=3.14×(252-15.52)+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×(12.5+4.5)×14+2×3.14×4.5×21}
=8599.7cm2
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗,料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机表面积S5:
料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。
YK-160摇摆式制粒机表面积S5=料斗表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×(43.5+40.7)+43.5×40.7
=7496cm2
FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室,沸腾室形状为上下为空的圆柱体,料斗为上部为空的圆台体。
FG-120型沸腾干燥机表面积S6:
料斗上口半径r665cm、下口半径R625cm、母线l664cm、沸腾室半径A665m、高度h670cm
FG-120型沸腾干燥机表面积S6=沸腾室表面积+圆台表面积
S6=2πA6h6+π(r6+R6)l+πR62
=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252
=48622.9cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口,混合室为上、下为空的圆柱形,料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机表面积S7:
料口上半径r7200cm、下半径R7125cm、母线L791.8cm、混合室半径A7900cm、高度H7200cm
SH-5000型双锥混合机表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积
S7=2【π(r7+R7)L7+πR72】+2πA7H7
=2×【3.14×(200+125)×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
=1415888.8cm2
根据表面残留物限度计算公式,选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量,由公式计算可得:
=10×300×=0.045mg/25cm2。
6.4.2.微生物取样可接受标准:
<50CFU/25cm2。
6.5.验证实施:
生产结束后,按FG-120沸腾干燥机清洁规程进行清洁操作,清洁结束后,按取样操作规程进行取样、检测。
6.5.1.化学残留取样方法回收试验
6.5.1.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板;用钢锥划出100mm×100mm的区域;配制浓度为40µg/ml的黄芩苷对照品溶液,精密量取1mL对照品溶液尽量均匀地滴在100mm×100mm的区域,自然干燥。
同法涂布6块。
6.5.1.2.取样方法:
将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。
擦拭完后,用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中,盖上瓶塞,备用。
6.5.1.3.检测方法:
a.色谱条件与系统适用性试验:
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈为流动相A,以0.05%磷酸为流动相B,按下表中的规定迸行梯度洗脱;检测波长为240nm,理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
b.对照品溶液制备:
取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含黄芩苷60μg,即得。
c.供试品溶液制备:
将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解,摇匀,过滤即得。
d.测定法:
吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪,测定,计算回收率和回收率的RSD。
6.5.1.4.可接受标准:
回收率应大于70%,相对标准偏差应不大于20%。
6.5.1.5.计算:
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差(RSD)=标准偏差(SD)/计算结果的算术平均值*100%
6.5.1.6.回收取样法检测结果
板号
涂布量(µg)
测得量(µg)
回收率(%)
平均回收率(%)
回收率RSD(%)
1
2
3
4
5
6
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.5.2.微生物棉签擦拭取样方法回收试验
6.5.2.1.菌液的制备
6.5.2.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中,30~35℃培养18~24小时。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU工作菌液。
6.5.2.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中,20~25℃培养2~3天。
取上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.5.2.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上,20℃~25℃培养5~7天,加入3~5ml含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。
用含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50~100CFU的工作菌液。
6.5.2.2.试验操作过程
6.5.2.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.5.2.2.2.载片脱脂:
处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min,以纯化水洗净,再用纯化水煮沸10min;最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.5.2.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片(50mm×50mm)平铺于无菌平皿,滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50~100CFU的菌液0.1ml,并均匀涂布于整个载体表面。
滴染菌液后,载片置超净工作台晾干后备用。
每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.5.2.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃,故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。
进行菌液滴染前,用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积(50mm×50mm),标注清晰。
菌液滴染操作同“6.5.2.2.3”。
6.5.2.2.5.擦拭取样:
取无菌医用棉签2支,用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将其中1支棉签头按在染菌载片上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
另取1支棉签再进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完后,用无菌手术剪刀把棉签的头部(棉花部位)剪断,投入装有50ml0.9%无菌氯化钠溶液的锥形瓶中,密闭。
6.5.2.2.6.检验操作:
将装有样品的锥形瓶反复振摇,使棉签上的微生物释放到溶液中。
照薄膜过滤法进行过滤,取出滤膜,菌面朝上,贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.5.2.2.7.菌液计数:
取适宜稀释的菌液0.1ml(约50~100CFU)分别注入平皿中,立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基,每株试验菌平行制备2个平皿,测定所涂布的试验菌数。
6.5.2.2.8.阴性对照:
将无菌医用棉签用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。
将棉签头按在已灭菌的载片上(未染菌的载片)擦拭取样,操作同上。
平行制备两份样品。
6.5.2.2.9.培养及计数:
检验结束后,将需氧菌平皿倒置于30~35ºC培养箱培养3天计数。
6.5.2.2.10.可接受标准:
应进行3次独立的平行试验;阴性对照均应无菌生长,每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.5.2.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数/试验菌涂布菌落数×100%
6.5.2.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第二次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
第三次试验结果
名称
项目
金黄色葡萄球菌
铜绿假单胞菌
枯草芽孢杆菌
白色念珠菌
黑曲霉
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
试验菌菌落计数
平均菌落数
不锈钢载片阴性
不锈钢载片擦拭菌落数
平均菌落数
不锈钢载片擦拭回收率(%)
玻璃载片阴性
玻璃载片擦拭菌落数
平均菌落数
玻璃载片擦拭回收率(%)
小结:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.5.3.取样方法:
6.5.3.1.化学验证取样(采用棉签擦拭取样):
针对设备最难清洗的部位进行取样,主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。
用脱脂棉签浸60%甲醇润湿后擦拭25cm2区域面积。
6.5.3.2微生物验证取样(采用棉签擦拭法取样):
6.5.3.2.1.微生物取样应在化学取样之前进行,与化学验证取样在不同的取样点取样。
6.5.3.2.2.镊子、棉签应进行消毒灭菌后取样,评价最难清洗部位的微生物污染情况。
用镊子取脱脂棉签用0.9%无菌氯化钠溶液润湿后,在最难清洗部位擦拭25cm2区域面积取样。
6.5.4.取样点的确定:
根据设备的结构,残留取样点选应择设备的最难清洁区域作为取样点,这些区域清洁难度和残留水平代表对清洁规程最大程度的挑战。
微生物取样点应包括微生物的可能最差区域,较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。
设备清洁验证取样点确定表
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
取样点编号
取样方法
检验目的
取样点位置
1
棉签擦拭
化学验证
料斗前壁
2
棉签擦拭
化学验证
料斗侧壁
3
棉签擦拭
化学验证
搅拌桨处
4
棉签擦拭
微生物验证
料斗后壁
5
棉签擦拭
微生物验证
料斗侧壁
6
棉签擦拭
微生物验证
搅拌桨处
6.5.5.检验方法:
6.5.5.1化学验证的检验:
样品棉签用剪刀剪下后,将棉签放入装有60%甲醇溶液的锥形瓶中,摇匀,作为供试品溶液,照“牛黄上清片”项下“含量”测定方法进行测定。
6.5.5.2微生物验证的检验:
样品棉签用剪刀剪下后,放入锥形瓶中,加入50ml0.9%氯化钠溶液,振摇均匀后,按《中国药典》2015年版四部非无菌产品微生物限度检查(通则1105)薄膜法进行检验。
6.5.5.3.验证重现性:
该验证连续进行3次。
6.5.5.4.检测结果记录:
设备清洁验证检测结果记录
(一)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
<0.045mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
设备清洁验证检测结果记录
(二)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
<0.045mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
设备清洁验证检测结果记录(三)
清洁时间:
年月日产品名称:
产品批次:
设备名称
沸腾干燥机
设备编号
SBAFT03
设备型号
FG-120
设备位置
口服固体制剂车间整粒过筛室
检测项目
外观检查
化学检测结果
微生物检测结果
可接受标准
应无污迹及可见残留物
<0.045mg/25cm2
<50CFU/25cm2
1
--
2
--
3
--
4
--
--
5
--
--
6
--
---
结果评价
结论:
执行人:
日期:
复核人:
日期:
6.6.偏差及处理
本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中,验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。
6.7.方案修改记录
在执
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- 226 FG120 沸腾 干燥机 清洁 验证 方案 03