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皮功能障碍的生物标志物
内皮功能障碍的生物标志物
?
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收稿日期:
2010-07-22
内皮功能障碍的生物标志物
芦娜王宏宇
(1.北京市第六医院,北京100007;2.北京大学首钢医院,北京100144)
BiomarkerofEndothelialDysfunction
LUNa,WANGHong—yu
(1.BeijingNo.6Hospital,Belling100007,China;2.ShougangHospitalofPekingUniversity,Be~iing100144,China)
文章编号:
1004—3934(2010J05-0666-04中图分类号:
R331.3;R54文献标识码:
A
DOI:
10.3969/j.issn.1004—3934.2010.05.008
急性心肌梗死,急性脑卒中等缺血性心脑血管疾
病是世界范围内致死和致残的重要原因之一.目前的
研究结果显示,动脉粥样硬化斑块的破裂及急性血栓
形成是导致上述急性心脑血管事件的主要原因.但是
由于动脉粥样硬化进展至不稳定斑块阶段后,病变难
以逆转,而且此时进行治疗花费巨大,其效果却不尽如
人意.因此,早期检出动脉粥样硬化高危人群,并进行
包括生活方式以及药物治疗在内的早期干预,是降低
动脉粥样硬化性心脑血管事件发生率的有效方法.
越来越多的证据显示内皮功能障碍是动脉粥样硬
化性血管病变的早期表现,其发生时间远远早于血管
造影能够得到动脉粥样硬化证据¨.内皮功能障碍
不仅是发生心脑血管事件的预测因子,而且与高血压,
糖尿病,血脂代谢紊乱以及吸烟等多种动脉粥样硬化
危险因素具有密切关系.因此,简便而准确的评估
通讯作者:
王宏宇,E-mail:
hongyuwang@188.cum
血管内皮状态对于预防动脉粥样硬化性血管病变的发
生发展无疑具有重要意义.
在介绍血管内皮功能评价方法前,首先需要对血
管内皮做一个简单的了解.血管内皮细胞间隔于血液
与血管平滑肌细胞之间,是血管壁的最内层细胞.基
础研究已经证实,血管内皮细胞不仅是一层简单的物
理屏障,而且是一个重要的旁分泌器官,其通过分泌/
释放一系列具有生物活性的介质而完成其多方面的生
理作用,主要包括维持凝血/纤溶平衡,调节血管张力
和通透性等.相应的,血管内皮功能障碍则会导致血
管张力增加,诱发或加重血压的升高;激活凝血系统,
导致血栓形成或斑块不稳定状态;另外,动脉内皮也参
与了血管平滑肌增生以及血管炎性反应等过程.
目前评价动脉内皮功能主要通过两种方法:
(1)
采用超声多普勒法检测肱动脉血流介导的血管舒张功
血管病学进展2010年第3l卷第5期AdvCardiovascDis
能(flowmediateddilation,FMD),通过刺激肱动脉内皮
释放一氧化氮(NO),诱发肱动脉舒张反应,利用超声
检测血管舒张的程度以评价内皮NO释放能力,从而
问接了解内皮功能状态.
(2)实验室方法:
直接分析
血液中血管内皮细胞释放的各种生物活性介质的水平
以评价内皮功能.关于前者已另有文章进行详细阐
述”,本文主要就后一问题进行综述.
1VOFIWillebrand因子
VOnWillebrand因子(vwF)是一种由血管内皮细
胞和巨噬细胞合成的糖蛋白,在人类血浆中的浓度大
约为10b~g/ml,其编码基因位于12号染色体.vwF
主要由内皮细胞合成并贮存在其Weibei.palade小体
内;少部分vwF由巨噬细胞合成并贮存在血小板内的
OL颗粒内.生理状态下,血浆中的vwF主要由内皮细
胞合成并分泌,而巨噬细胞以及血小板对vwF的量并
没有明显影响.
内皮细胞合成并分泌vwF主要通过两种形式,即
基础性分泌和调节性分泌.基础性分泌是一种持续且
稳定的过程,其分泌vWF的量比较稳定,生理状态下,
基础性分泌的vwF约占内皮细胞合成量的95%;而另
外5%左右的vwF则贮存在内皮细胞Weibei—palade
小体内,并在多种生物活性介质诱导下快速分泌(即
调节性分泌).对体外培养的内皮细胞的研究显示,
能够诱发内皮细胞快速分泌vWF的生物活性物质主
要包括凝血酶,纤维蛋白,纤溶酶,腺嘌呤核苷酸,组
胺,补体C5a和C5b一9,白三烯,过氧化物离子以及内
毒素等】.
如前所述,vwF主要由内皮细胞合成并分泌.而
既往多个临床研究显示在内皮细胞受损时vwF水平
明显升高.临床研究显示,高血压患者vwF水平明显
高于正常对照者,且vwF水平与舒张压水平,左室质
量指数,左室后壁及室间隔厚度等指标相关.对于
高血压患者来说,vwF的增高既可能是血压升高引起
切应力s~Dil的表现,同时也可能是血压增高的原因之
一
.对糖尿病患者的研究显示,其vwF水平随着胰
岛素敏感性的逐渐降低而升高J.对急性心肌梗死
并接受再灌注治疗者的临床研究显示,其vwF明显升
高.部分研究者认为再灌注治疗能够导致血管内
皮损伤引起vwF升高¨;不过另有学者认为心肌梗
死部位氧自由基释放造成内皮损伤,而随后的再灌注
治疗能够”冲刷出”梗死部位的vwF人血,导致血浆中
vwF水平升高¨.外周血管疾病患者vwF水平也高
于正常对照组.
尽管上述多个研究均显示内皮损伤状态下vwF
水平增高,但通过vwF水平来准确判断血管内皮损伤
?
667?
程度目前尚有许多待解决的问题.虽然在生理状态下
vwF主要由内皮细胞分泌,但是在血小板激活等病理
状态下,血小板中的vWF释放能够明显增加血浆vwF
水平.另外vwF作为一种急性期反应物,多种临床状
况均可使其升高,故其特异性欠佳.
2可溶性血栓调节蛋白
血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)是一种存在
于血管内皮细胞表面的跨膜血栓素受体.其通过加速
血栓素诱导的蛋白C活化,导致Va和Ⅷa失活,从而
发挥抗凝作用¨.除了对于蛋白c的作用以外,TM
在炎症反应,纤维溶解,细胞凋亡(apoptosis),细胞黏
附和增生等方面均发挥有益作用.在低血压,应
激等状态下内皮细胞发生缺血性损害,多种细胞因子
释放,导致TM的表达下调,此时TM相对缺乏,使微
循环处于高凝状态,导致微循环损伤进一步加重.血
管内皮细胞受损时,TM脱落于血液中,以可溶性形式
(sTM)存在,因此增高的sTM是血管内皮细胞受损的
标志.
对肥胖儿童的研究显示,与体重正常的儿童相比,
其sTM水平明显升高,伴有FMD的降低和颈动脉内
膜.中层厚度的增厚.且sTM水平与肥胖程度有关,
sTM水平的增高可作为动脉粥样硬化性疾病危险因素
之一用于高危儿童的检出.对2型糖尿病患者的
研究显示,其增高的sTM水平与糖尿病肾病的发生有
关,另有研究发现糖尿病患者sTM水平随着尿白蛋
白,血尿素氮以及血肌酐水平升高而升高,提示在糖尿
病患者中进行sTM检测可以作为评价糖尿病肾病肾
小球内皮细胞损伤的标志物.研究显示,高血压患
者sTM水平增高,且其与动脉僵硬度指标脉搏波速度
有关,揭示了sTM与动脉粥样硬化进展的可能关
系.而对冠心病和/或外周血管疾病患者的研究显
示,尽管sTM水平在上述疾病均高于正常对照组,
但是sTM在判断动脉粥样硬化性血管病变的范
围或程度方面敏感性不高,这也是制约该指标在临床
应用的原因之一J.
关于sTM与冠心病等动脉粥样硬化性疾病的关
系方面,目前多个研究的结果不一.对116名冠心病
以及年龄,性别匹配的对照组研究则显示,冠心病组具
有较高的sTM水平.而一个包括258名冠心病患
者和753名对照者的随访研究显示,人选时sTM水平
与冠心病的发生率呈负相关.研究认为,在健康人群,
sTM水平反映了内皮表达TM的能力,因此高浓度的
sTM可能能够降低罹患冠心病的危险.对于出现
这种矛盾结果的原因目前尚无定论,尽管有人认为可
能当仅有动脉粥样硬化性危险因素时sTM水平并不
?
668?
m【管病学进展2OlO年第3l卷第5期AdvCardiovascDis,September2010,
Vo1.31,No5
发生明显变化,而在已经发生动脉粥样硬化性疾病才
会升高,但这明显也不能够合理解释上述多个研究的
结果.
3E选择素
内皮细胞激活状态下炎性细胞因子和黏附分子表
达增高,导致白细胞黏附并迁移至内皮下,最终引发动
脉粥样硬化性病变.多种分子在其中发挥作用,其中
E选择素具有较高的内皮细胞特异性,故目前被认为
是内皮细胞活化的标志物.E选择素是一种内皮细胞
特异性黏附分子,其主要作用为调节白细胞和内皮细
胞之间的黏附作用.在内毒素,白介素一1以及肿瘤坏
死因子等作用下激活的内皮细胞表达E选择素,因此
目前认为E选择素升高是内皮细胞活化的表现.
对肥胖儿童的研究发现,肥胖儿童具有较高的E
选择素水平,并伴有FMD的降低(提示血管内皮功能
受损)以及早期动脉粥样硬化的证据(颈动脉内膜一中
层厚度增厚)I28].对肥胖成年人的研究也显示,其E
选择素与高胰岛素血症有关,提示肥胖伴胰岛素抵抗
状态下存在内皮细胞的激活.1型糖尿病患者E
选择素水平升高…,而E选择素也是独立于传统危险
因素以外的,发生2型糖尿病的危险因素,即使在校正
传统的危险因素如年龄,家族史,烟酒嗜好以及体重指
数等因素以外,E选择素的预测作用仍然独立存在,提
示内皮功能障碍在糖尿病发病中的重要作用I1弛.E
选择素水平在高血压患者以及急性缺血性脑卒中
患者均高于健康对照者,甚至在心源性栓子造成的脑
栓塞患者E选择素水平也明显增高.
E选择素参与炎性反应过程,多种炎症性疾病状
态均会造成其水平的升高,如恶性肿瘤,慢性阻塞性肺
疾病,免疫系统疾病以及慢性皮肤疾病如银屑病等等.
4非对称性二甲基精氨酸
非对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylargin,
ine,ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶竞争性拮抗
剂,ADMA升高导致内皮细胞NO合成的减少.而NO
能够对抗内皮素,血管紧张素Ⅱ的缩血管效应,同时具
有抑制血管平滑肌细胞增殖的重要作用.
临床研究显示老年人ADMA高于年轻人,且在老
年高血压人群ADMA水平进一步升高.高脂血症
患者ADMA水平增高,且其ADMA水平与FMD受损
的程度有关.对高脂血症人群给予L一精氨酸
(ADMA竞争性抑制物)有助于受损内皮功能的恢
复.对563名具有动脉粥样硬化性疾病危险因素
者进行的研究显示,肥胖者(体重指数≥26kg/m)
ADMA水平明显增高.ADMA不仅在糖尿病患者
中水平升高,而且对健康志愿者的研究发现,
ADMA水平与胰岛素的敏感性有关.而对冠心病
患者的研究显示,校正了传统的动脉粥样硬化危险因
素后,ADMA对冠状动脉性心脏病具有独立的预测价
值.但目前ADMA的检测方法昂贵,故该指标主
要用于研究,仍未能应用于临床.
综上所述,多种生物标志物作为评估内皮功能的
指标,目前在基础和临床研究方面已经取得了一定进
展,但是由于容易受到各种影响因素干扰,且检测方法
复杂昂贵等多种原因,目前仍未能在临床广泛开展.
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