生物材料安全性评价和管理-上课-.pptx
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,第八章生物医学材料的安全性评价和管理,第一节生物医学材料的安全性评价第二节生物医学材料的监督与管理第三节生物学评价进展概况,1,第一节生物医学材料的安全性评价,一.生物医学材料及制品的分类二.生物医学材料的安全性评价程序三.生物医学材料安全性评价标准及,2,生物医学材料及制品的用途:
l诊断、康复和治疗疾患;生物医学材料及制品的质量和安全:
“人命关天”,必须加强安全性评价和管理。
建立:
有关法律、具体规定、实施标准及管理条例。
3,一.生物医学材料及制品的,4,分类,医用材料与制品分类表,5,6,7,二.生物医学材料的安全性评价程序,l对医疗器械的监督管理与药品相似,是由国家统一对这类产品实行注册审批制度,必须进行安全性评价和临床研究。
l医疗器械的安全性评价程序为:
物理化学性能评价-生物学评价-临床研究。
l生物学评价是安全性评价的一个关键关节。
8,物理和化学性能评价指标,l电气性能lX射线剂量l材料的强度l耐疲劳性l其他,lPH值l重金属含量l氧化还原物l蒸发残留量l灰分l其他,9,物理性质,材料(适应性功能性)化学性质灭菌性质,加工性质,外,质量管理形,用途选择与老产品比较,水油中的,体外老化实验,热水分解溶出物微生物分解负荷实验,体外生物体反应试验溶血细胞培养,体外评价,急性的,全身反应:
变态反应,急性,改性,毒性,感,染,发热,神经麻痹,循环障,体内评价,碍,血液,破坏;,慢性全,身反应:
抗原抗体反应,慢,长期埋入试验,血液破坏,脏器障碍,致畸性,与人体接触的生物材料正式投产的全过程,性毒性,10急性局,l没有必要对每一个材料进行如此全面的,11,筛选与评价;l根据材料与制品不同的使用目的,制定不同的安全性评价程序;l生理学毒性实验应由简到繁,实行分段淘汰的方法,以缩短研究周期。
日本学者今井庸二提出如下方案:
12,
(1)初筛试验阶段,体外试验:
细胞毒性试验,,溶血试验,凝血时间试验。
体内试验:
急性全身毒性试验,,过敏试验,局部刺激实验,短期肌肉植入实验(714天)。
(2)第二阶段试验,13,体外试验:
Ames试验(污染物致突变性检测),血小板粘附试验,蛋白吸附试验,血红蛋白测定。
体内试验:
使用部位的刺激和植入试验,6个月的肌肉植入试验。
(3)慢性和特定毒理试验阶段,形态致癌试验。
体外试验:
血液相溶性体外模拟实验,耐生物老化试验。
体内试验:
长期肌肉植入试验(23年),致癌试验,,14,l今井庸二方案的不足之处:
没有指出不同用途的材料在评价程序上应如何区别。
l作者将材料分为四种类型,提出材料质量标准要求和筛选分级的安全性评价程序:
15,1.非植入性材料和制品:
16,l化学性能:
PH,重金属,浸出液分析(如残渣,红外,紫外吸收图谱等),单体残留量,分子量分布等。
l物理性能:
外观,透明度,硬度,抗张强度,伸长率,永久变形等。
l生物学测定:
浸出液急性安全试验,皮内和眼结膜刺激试验,溶血试验,细胞培养试验,发热性试验及Ames试验等。
做材料和制品短期植入性试验。
2.植入性材料和制品:
17,l生物老化试验。
在完成以上三项试验基础上再进行。
l较长期的植入大动物(兔,狗等)作动态的组织学观察。
l致突变试验,包括进一步作试验和染色体畸变等快速突变试验。
3.血液接触性材料和制品:
再根据应用范围,分别进行植入材料所规定的试验后加做体内体外血液相容性试验。
4.降解性和可吸收性材料及制品:
除根据应用范围和材料特点选做上述试验外,加,做全身性反应与材料体内降解动力学试验。
18,八种作为评价指标的方法:
l细胞毒性试验l溶血试验(体外使用材料可不做)l动态凝血时间(非与血液接触材料不做)l过敏试验lAmes试验(致突变性检测)l短期肌肉植入试验(体外材料不做)l局部刺激实验,l热原试验,19,三.生物医学材料安全性评价标准及方法学,-本体性能性能试验-表面性能-物性试验-强度,透明度,屈挠性,耐消毒性等,-材料试验,有害金属,烧伤残渣,残留单体,齐聚物,分解产,医用物,-化学试验,制品试验,材料的安全试验,PH,有害金属,氯离子,-溶出物试验高锰酸钾还原物质,蒸发残留物,紫外光谱等急性,亚急性毒性试验,-溶出物试验皮下反应变异性,致癌,性,-生物学试验热原反应,溶血性,致畸,试验等,-体内试验体内植入,抗癌,抗血栓体内老化试验,-灭菌试验,20,SampleCharacterization,XRDdiagramofsample,Inthisdiagram,majorpeaksarecorrespondedtostandarddiagramofNHA.Butthereisapickat1456cm-1correspondedtoCO32-,thisindicatedtheexistofCO32-orHCO3-.IRspectrumofsampleThepicksat32and34
(2)indicatedcrystalmodel(211)and(112)ofNHA.,21,Contact-anglemeasurement,lContactanglesofwateroncarbonfilmsandPMMAsampleweremeasuredatroomtemperatureusingaCAM200ContactAngleInstrument(KSVThreeCdoimffepraent,aFrienalsanond).thefilmsurfaceweremeasured.,22,Tab.3:
AdsorbedamountofAlbandIgGonfourkindsofsurfacesperunitarea(ug/cm2),CN0.088PMMACN0.15,AlbIgG,DLC,23,Sequenceofamountofproteinadsorbedon4kindsofsurfaces(ug/cm2),Investigateofproteinsadsorbedonmaterialsurfaces,ThesequenceofamountofproteinadsorbedonfourkindsofsurfaceswasDLCCN0.088PMMACN0.15,whichissameasthesequenceofhydrophobicityofthesurfacesfromthecontact-angletest.,l美国、加拿大和英国毒理学专,24,家联合提出的生物医用制品生,物相容性实验选择指南见下表:
医用制品生物相容性试验选择指南,25,26,27,提出的要求:
28,在选择制造医用装置的材料和对毒理学评价进行初筛时,应考虑材料的所有特性资料,例如配方,已知和可能的杂质,生产过程。
为了进行医用制品的整体毒理学评价,,(3)在做毒理学评价的试验时,应考虑生物,29,性材料的生物活性,例如:
医用制品用于体内的位置深度,频率,放置时间和条件。
(4)任何体外或体内试验或检验必须按已知的良好实验室规范来进行,需由有能力的技术人员做试验。
(6)当一个材料的化学组成,制造过,30,程,物理形状或用途发生变化时,必须考虑其毒性作用的可能变化和需要增加的毒理学试验。
(7)应考虑其它非临床试验、临床研究和产品销售后试验的资料,建立完整的安全性评价。
常用的一些安全性评价的生物学方法及标准(根据表内容):
急性全身毒性:
利用材料和/或材料浸提液,通过单一或多种途径由动物模型做试验,评价其有害作用。
刺激试验:
用材料和材料浸提液在动物模型或人体身上合适的部位或植入组织(例如皮肤和黏膜)做试验,评价其潜在刺激原,和过敏原。
31,3.细胞毒性:
由细胞培养技术,测,定细胞溶解(细胞死亡),抑制细胞生长和其他毒性,用来评价材料或材料浸提液对细胞的毒性。
4.过敏试验:
用材料或材料浸提液在动物或人体身上做试验,评价潜在的过敏性。
一般采用生理盐水浸渍液,。
32,植入试验:
将材料由外科手术植入到合适的动物的植入部位或组织(例如肌肉,骨),观察790天,最后用光学显微镜和电子显微镜评价材料对活体组织的局部毒性作用。
溶血:
用材料或材料浸提液做体外试验,测定红细胞溶解和血红蛋白游离,33,热源试验:
用材料或材料浸提液做试验,评价由材料引起的热原。
致突试验(遗传毒性试验):
用哺乳动物或非哺乳动物细胞培养技术,测定由材料或/和材料浸提液引起的基因突变,染色体结构和数量变化或遗传毒性。
34,9.血液相容性:
应用动物模型使材料与血液接触,评价材料对溶血、酶、血栓形成、血浆蛋白和血液有形成份的作用。
对长期接触血液的材料如人工心脏、血管、心脏瓣和心室辅助血泵或全人工心脏等的血液相容性的评价方法,35,
(1)凝血时间:
经典的Lee-White方法;,蛋白吸附测定:
采用同位素技术或间接使用物化技术如界面自由能测定。
血小板粘附测定:
国外多采用“In标记的血小板”来测定,日本有人采用微球柱粘附法。
白细胞免疫功能测定:
用测定白细胞对中国墨微粒的吞噬功能和吞噬指数来诊断血液病患者白细胞免疫功能的改变的方法来评价生物医学材料的血液相溶性,反应灵敏,重现,亦较好。
36,10.亚慢性毒性:
由多种途径,并在比,实验动物寿命的10%少一天的时间内(例如大鼠最多到90天),测定材料或/和材料浸提液的有害作用。
11.慢性毒性:
由多种途径,并在不少,于实验动物寿命的10%的时间内(例如,37,MaterialsforImplantation,material1,38,material2,material3,(a)L929cellsculturedinnagativecontrol,39,(b)L929cellsculturedinextractionoftestmaterials,(C)L929cellsculturedinpositivecontrol,Fig.:
Cellsphotoofcytotoxicityassesement,(a)Preparationoftestanimal,(b)Boring,(C),Fillmaterialintheboredholl,AnimalExperiment,Imageofimplantedsite,40,骨髓骨缺损,骨髓材料,TissueImageofImplantedSite,Marrow,Boneloss,Material,(a)Blankcontrast,(b)4weeksafterimplantation,Marrow,41,致癌基因的生物评价:
由单一途径或多种途径,在实验动物整个生存期间(例如大鼠为2年,小鼠为18个月或狗为7年),测定材料或/和材料浸提液对基因突变的作用。
药代动力学试验:
测定材料或/和材料浸提液的吸收代谢过程、分布、生物转化、产物降解和有毒的可浸提成分,42,14.生殖和发育毒性:
评价材料或/和材料浸提液对生育、生殖功能、胎儿和早期发育的潜在有害作用。
43,
(1)常规染色体畸变试验:
将被检品的生理盐水为阴性对照,以环磷酰胺按50-100mg/kg剂量为阳性对照,以酵母刺激法或食品安全性毒理学试验法作活体骨髓细胞染色体畸变试验,操作较易,周期较短,重现性也较好。
(2)形态致畸试验:
对可能长期使用的计划生育材料或制品,对能降解吸收的材料或制品而应考虑进行的试验。
实验周期长,工作也比较繁琐,结果直观。
44,(3)显性致死试验:
对计划生育应用频率较高的材料或制品进一步检查它的遗传效应,以被检品微粒混悬液作小鼠腹腔注射或皮下植入,进行显性致死试验。
注意:
在试验中要用消毒过的产品或经过消毒的产品中有代表性的样品。
第二节生物医学材料的监督管理,45,一.国际医疗器械监督管理的进展二.我国医疗器械管理的4个发展阶段三.我国医疗器械监督管理法规体系,l生物医学材料应用广泛,随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破,生物材料的应用将更加广泛。
近年来我国生物医学材料制品发展也比较迅速,逐步成为了一个新兴的工业领域。
l巨大的市场增长潜力为生物医学材料的快速发展提供了极佳的发展机会,同时也带来了挑战,即如果缺乏对生物医学材料安全性的评价标准和对产品生产、销售和监督的管理机制,将导致在生物医学材料的研究和生产过程中存在着对材料生物相容性和产品安全性评价的随意性、不科学性和不完善性。
l因此,制定更加严格的生物医学材料和制品的安全性评价标准,建立完善的管理法规以明确制造商的责任是十分重要而紧迫的。
46,
(一)国际医疗器械监督管理的进展,47,美国医用材料管理的法规与机构FDA对医用材料与制品的分类管理与售前批准制度管理中的几个问题,48,一.美国医疗器械监督管理概况,l从总体上,美国商务部,美国食品药物管理局(FDA)和美国医疗卫生工业制造商协会(HIMA)在各自的职能范围内工作、互相配合、共同促进医疗器械工业的发展。
l商务部执行国家的宏观经济政策,对医疗器械企业的国内贸易、国际贸易活动进行指导或提供方便;lFDA对药品、食品、化妆品、医疗器械、兽药等特殊产品进行监督管理,保障公民身体健康;,lHIMA主要任务是与国会、商务部和FDA进行联系,影响国会和政府制定工业政策,使制定的各项政策和条例有利于医疗器械企业发展,并在具体管理问题上向政府部门反映意见。
49,1.美国医用材料管理的法规与机构,l60年代后期70年代初,美国医用材料和制品发展很快。
但当时没有任何管理,在临床应用中发生许多事故;l76年美国国会通过对医用装置进行管理的修正案,授权国家公共卫生和社会福利部下属的食品与药物管理局(FDA)进行管理,成立了医用装置署;,l82年该署和放射卫生署合并,成立了医用装置放射卫生中心(CDRH)。
有工作人近700人。
50,l医用装置放射卫生中心(CDRH)下,设装置评价部;l装置评价部下设6个处,各个处有各科专家5-50人组成。
如眼科装置处:
由眼科、高分子、毒理、生物统计等专业专家组成。
51,美国对于医用装置的管理层次:
l最高层:
法规(法律性);l下层:
管理条例、实施标准(法律性)和指南(不具法律性)。
实施标准:
用于特殊医用制品、人工器官和医用装置;由专门职业性团体/学会及厂家参加制定。
如美国材料测试学会(ASTM,52,国家公共卫生和社会福利部,HRSA,CDCNIHFDAADAMHA,(国立卫生研究院)(食品与药物管理局),CDRHCVH,NCTR,医用装置和,普用药,国家毒,地区,CDBCDSANRO药品生物食品安全和办公室制品中心营养中心,放射卫生中心物中心,理中心,装置评价部,科学技术研究部培训和,监督部援助部,胃肠、泌尿和,心血管系耳鼻、口腔和麻醉、神经和眼科用临,53,2.FDA对医用材料与制品的分类管理与售前批准制度,美国1976年的医用装置管理修订法的重要内容是将所有上市和未上市的医用材料和制品分为三类:
54,I类:
一般性管理(厂家自行管理):
55,这类装置是危险性最低的装置,如压舌板、冰袋、外科手术器械、体温表、便盆等,其品种在医用装置中占1/4左右。
对这类装置的管理包括:
(1)禁止伪劣品和标记不明,不当的装置出售,;要求工厂遵守优良生产规范(GMP),要由与工厂无关的机构进行监督工厂执行的GMP情况。
在标签或说明书中要说明该装置的适应症、效果,注意事项及可能的合并症。
要求生产厂商在FDA注册,并把装置的清,单,56,类:
实施标准管理(厂家自行管理):
57,对“一般性管理”不能充分保证此类制品及医用装置的安全,而且已积累了大量的数据足以建立一整套实施标准的制品及医用装置有效。
占整个制品及装置的2/3左右属于这一类管理。
对于类装置,除必须遵守“一般性管理”外,还要遵守各类产品的实施标准。
类售前批准管理(由CDRH严格管理):
58,指在缺乏足够的数据证明一般性管理和实施标准管理能保证装置的安全有效的情况下,对装置进行售前标准管理。
这类制品和医用装置多数是支撑或维持生命,稍不合格可能危及到生命或具有潜在的不能预料的危险。
大多数植入人体的医用材料和装置属于类。
如心脏起博器、人工血管、接触眼镜等。
类品种在医用制品和装置中约占5%8%。
对于类装置,除了必须遵守和类装置的要求外,生产厂商还必须把此类装置的各种安全和有效性数据资料报FDA,FDA审查通过后,即通过售前批准(PMA),才能生产和出售此类装置。
对类装置的管理是对生物医学材料及其制品和人工器官的管理。
59,售前批准(PMA):
60,PMA要求包括临床前工程学测试、生物学测试、物理、化学测试等,具体要求,3.管理中的几个问题,
(1)指令性标准指南与优良生产规范(GMP):
标准:
对于研究的制品与装置的各种性能已了解得十分清楚,并且有充分的条件。
指南:
在没有成熟的条件下制订的,用于指导研究和制造。
指南有时间性。
61,例如人工心脏瓣膜:
l如果每个人心脏瓣膜大小都一样,所用材料又很清楚建立标准;l但心脏瓣膜问题很复杂制定指南,作出规定:
耐久性;动物实验种类、时间;临床实验等。
62,
(2)关于生物医学材料与其制品在,63,IDE阶段的销售问题对于IDE阶段的生物医学材料与其制品,FDA限制在少数人少数机关内研究使用,因此制造商不能销售。
以保证使用安全。
如激光仪的使用。
(3)关于生物医学材料与制品的有效性问题,对于判断生物医学材料与制品的有效性问题,生物统计学在这个领域十分重要,它对于判断制品是否真正起作用及可能的合并症发生率都很重要。
如:
某疾病发生率为1%,就不能用20个病人进行研究;某疾病发生率为1人次/年、百万人口64,(4)标签和说明,标签是生物医学材料及其制品的一个非常重要的组成部分。
一种材料及其制品的优劣是由一系列指标决定的,在标签中必须标明这些指标,用以说明其适用症和用途。
还要注明注意事项,可能的副作用以及哪些情况是禁忌症。
65,l为了适应欧共体统一市场的需要,欧共体委员会(EM)从1988年起就开始讨论欧共体医疗器械管理法规问题,目前已制定了一套管理法规,内容主要侧重于产品上市前的审批管理。
迄今欧共体主要发布过三个重要指令:
1.1990年发布了“CouncilDirective90/385/EEC指令(AIMD)”,要求所有活性植入医疗器械(AIMD)例如心脏起搏器、体内给药器械等在1990年6月20日开始注册,取得CE标志;在1994年12月31日以后没有CE标志的有源植入医疗器械将不能在欧共体市,场销售。
l二、欧共体医疗器械监督管理概况,66,l1993年发布了“CouncilDirective93/42/EEC指令(MDD)”,要求除了有源植入医疗器械以外的所有医疗器械(MDD),例如无源植入物,外科器械,电子医疗器械等,,在1993年开始注册,取得CE标志;在1998年6月13日以后没有CE标志的医疗器械将不能在欧共体市场销售。
l1998年发布了“CouncilDirective98/79/EEC指令(IVDD)”,要求体外诊断试剂和仪器在1998年开始注册,取得CE标志。
67,欧共体对医疗器械的分类,I类器械不会穿透人体表面又无源(即无能量释放)的器械。
IIa类器械诊断设备、体液储存及输入器械,以及短暂使用(时间小于1h)并有侵害性的外科器械。
IIb类器械短期使用(1h至30d)并有侵害性的外科用器械、避孕用具、放射性器械。
III类器械和中枢神经系统、心脏接触的器械,在体内降解的器械,植入体内的器械和药物缓释器械,以及长期使用(大于30d)并有侵害性的外科器械。
68,不同分类的医疗器械的审批办法,I类产品由生产企业自己负责质量、安全和有效性,并在生产所在国主管行政部门备案。
IIa类产品由通知授权机构审查,其中产品设计由生产企业负责,通知授权机构主要检查质量体系。
IIb类产品由通知授权机构审查,通知授权机构要检查质量体系,抽检样品,同时生产企业要提交产品设计文件。
III类产品由通知授权机构审查,通知授权机构要检查质量体系,抽检样品,并要审查产品设计文件,特别是产品潜在风险分析报告。
69,三、日本医疗器械监督管理,概况l日本的通产省、厚生省和医疗器械工业协会在各自的职能范围内工作,相互配合,共同促进日本的医疗器械发展。
通产省中设有医疗用具技术研究开发调整室,其职责是执行国家的宏观经济政策,促进本国的医疗器械工业发展,并对国内外贸易进行指导。
日本医疗器械关系团体协议会包括有关的各个工业协会,主要负责在产业经济政策/监督管理等方面与政府有关部门联系,协调各自企业间的关系,以及生产企业间的技术标准协调和标准研制。
医疗器械的管理和监督有原生省全权负责。
厚生省根据药事法对医疗器械进行管理,在药物局下设医疗器械课进行行政管理,并汇同监督指导课一起进行质量体系,检查。
70,l根据药事法,厚生省从1980年开始对生物材料、人工骨、人工关节、人工血管、人工肾、人工心脏瓣膜、心脏起搏器、人工晶体和口腔科植入物执行上市前审批制度。
具体审批程序是:
申请者向都、道、府、县卫生行政部门申报,经初审后上报厚生省;厚生省提请中央药事审议会的医疗器械特别部门进行审议,审议通过后下发批准书。
l在参照美国FDA分类管理的基础上,日本制定了相应的分类管理办法。
71,日本医疗器械的分类和注册审批要求,72,
(二)我国医疗器械管理的4个发展阶段,73,l回顾我国的医疗器械监督管理,可以归纳为四个,发展阶段:
一、供不应求、管理起步阶段第一阶段延续的时间是在解放初期到文化大革命之间,这期间医疗器械管理的主要方式是依靠标准来引导,约束企业生产合格的医疗器械。
对于企业不执行标准,生产不合格品的行为,政府只能用行政方式给予批评,严重者追究其,行政责任。
74,二、质量矛盾上升阶段,第二阶段延续的时间是从文化大革命到改革开放之前。
为了减少不合格品,政府采用了两种主要管理方法:
一是组织开展行业质量大检查,检查企业是否执行标准;二是开展优质产品的评比,依据也是标准。
以标准为依据来督促或引导企业生产合格品是这一阶段医疗器械管理的主要方法。
75,三、把安全性、有效性摆上日程的阶段,改革开放是推动我国经济发展的大政方针,我国的医疗器械监督管理也受益于这一方针。
在第三阶段我们增强了与国际标准化组织的交流,l1987年我国颁布了医用热硫化甲基乙烯基硅橡胶标准,参照先进国家标准提出了较完整的医疗器械生物学评价原则和试验方法。
同时,开始在一次性使用医疗用品上执行ISO标准中无热原、无菌等生物性能的安全要求。
l第三阶段还增强了与欧共体的交流,1992年,我们借鉴欧洲的监管模式,开始起动了医疗器械的安全认证。
1989年,我们引入了市场准入的概念,明确政府监督管理的核心,应该是产品安全有效的思想,开始建立医疗器械新产品需经过安全有效性行政76,四、走上法制化监督管理的阶段,l1998年国务院机构改革,正式成立国家药品监督管理局,从而彻底改变了我国在药品和医疗器械监督管理方面政出多门的局面。
l1999年12月18日,朱镕基总理主持召开的国务院第二十四次常务会议通过医疗器械监督管理条例(条例),并于2000年1月4日以国令276号发布,在4月1日正式实行。
这是医疗器械监督管理法制建设的重大突破,标志着我国的医疗器械监督管理进入依法行政和依法监督的新阶段。
l2004年初,又将食品管理纳入现有的SDA,成立了国家
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