恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究.docx
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恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究.docx
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恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究
恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究
沈阳药科大学
硕士学位论文
恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究
姓名:
蒋银妹
申请学位级别:
硕士
专业:
药物分析学
指导教师:
毕开顺;陈晓辉
20080501关于学位论文独立完成和内容创新的声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及
取得的研究成果。
除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含
其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得任何教育机构的学
位或证书而使用过的材料。
与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献
均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。
妒易年月日
学位论文作者签名:
藉启艮舛签字日期:
学位论文版权使用授权书
学院
论文《恩替卡韦分散片的处方工艺和质量标准研究》系药
药丝坌板丕专业整堡娃在沈阳药科大学攻读博士口/硕士囹学位而完
成的作品。
本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,同意
学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文
被查阅和借阅。
本人授权沈阳药科大学可以将本学位论文的全部或部分内
容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存
和汇编本学位论文。
本学位论文属于
、保密口,在口三年/口五/一年解密后适用本授权书。
、不保密曲。
请在以上相应方框内打“√
日
作者签名:
翦娘;日期:
朋年占月
导师签名:
名日
:
刎留年舌月沈阳药科大学硕士学位论文
摘要
恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的核苷类似物,由美国百时美施
贵宝公司自主研发,在年批准它用于慢性乙型肝炎的治疗。
体外试验表明,恩替卡
韦比其他核苷类似物更有效。
动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制
乙型肝炎病毒复制和降低血清病毒悄水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,
且未见明显的不良反应和毒性。
本论文对恩替卡韦分散片的处方工艺、’质量标准、稳定性进
行了研究。
.恩替卡韦分散片处方工艺研究
根据药物可溶性差,而片剂中主药含量低的特点,本研究以分散均匀性、脆碎度、崩解
时限等项目为指标,采用因素水平的正交设计方案对处方与工艺进行筛选,确定了恩替
卡韦分散片的最佳处方组成:
乳糖%,微晶纤维素%,羧甲基淀粉钠%,羟丙甲基纤
维素%。
根据处方与工艺研究结果制备三批中试样品,经检验,溶出度、有关物质、含量
均匀度检查及含量测定等质量考察指标均符合要求。
表明处方设计合理,制备工艺稳定,产
品质量可控。
.恩替卡韦分散片质量标准研究
为控制恩替卡韦分散片的质量,本研究根据恩替卡韦的理化性质及分散片的制剂特点,
对本品进行了高效液相色谱鉴别,建立了本品的溶出度、有关物质、异构体检查的高效液相
色谱方法,并确定了本品的含量测定方法。
溶出度检查以锄柱为色谱柱;乙腈
。
有关物质检查、含量测定采
水:
为流动相;流速为.血?
.一;检测波长为
用梯度洗脱反相高效液相色谱法,色谱柱:
;流动相:
以乙腈水:
为流动
为%;
相,乙腈为流动相,梯度程序为~,从%÷%;~
~
从%÷%;~,从%÷%;检测波长:
姗;流速:
.
?
血.;柱温:
℃。
异构体检查采用正相手性高效液相色谱法,色谱柱:
蛐【
;
?
手性柱;流动相:
无水乙醇含.%三氟乙酸.正己烷:
;检测波长:
流速:
.?
血;柱温:
℃。
这些定性与定量方法均准确、灵敏、可靠,专属性强、重
复性好,能有效控制产品的质量,为制订该制剂的质量标准提供了依据。
.思替卡韦分散片稳定性研究
参照药物稳定性试验指导原则的要求,本研究以外观、含量、溶出度、异构体和有关物
质等项目为考察指标,对恩替卡韦分散片进行影响因素试验光照、℃高温及兄
摘要
沈阳药科大学硕士学位论文
.%高湿、加速试验温度士℃,朋%和长期室温留样试验。
试验结果显示各项
考察指标在上述试验过程中均未发生明显变化,证明该制剂稳定性良好,本品的制备工艺研
究和质量标准研究合理、可行。
关键词:
恩替卡韦分散片;处方工艺研究;质量标准研究;稳定性研究
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第一章前言
沈阳药科大学硕士学位论文
第一章前言
.恩替卡韦的研究概况
..恩替卡韦的研究背景
乙型肝炎,特别是慢性乙肝,已经成为全球性的公共健康问题。
据相关数据显示,全世
界约有亿人感染过乙型肝炎病毒,其中慢性乙肝病毒携带者约有亿。
在被感染的患者中,
约有%~%将发展成为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌每年约有万人因乙肝病毒感染而
死亡,因此乙肝已成为全球第十大死亡原因【~。
目前,核苷类药物、干扰素、胸腺肽。
和保肝护肝、降酶药等构成的乙肝药物市场容量
在亿元左右。
理想的乙肝治疗是将病毒从体内彻底清除,然而遗憾的是,目前世界上没有
任何一种药物能够有效地清除乙肝病毒,以期能长久地清除病毒。
对乙肝患者来说,抗病毒
治疗的终点是:
预防和阻止疾病的发展进程、抑制病毒的复制及加速特异性免疫应答反应
珈血清转换的发生。
以前,用于治疗乙肝的抗病毒药物主要有:
以美国先灵葆雅公司仅.
干扰素为代表的干扰素、以英国葛兰素史克公司拉米夫定和阿德福韦酯为代表的核苷类似
物。
尽管这些治疗药物均可显著降低患者的病毒载量,但是它们却不能完全达到乙肝的三个
治疗终点,因此治疗效果均不甚理想。
据了解,干扰素的耐受性较差,大多数使用其进行治
疗的患者可能会发生程度不等的不良反应;而核苷类似物拉米夫定和阿德福韦酯均会导致病
毒耐药的发生,且后者还伴有一定的肾毒性。
此外,这三种药物均由于抗病毒作用有限,因
此不能用于长期治疗,避免导致疾病复发。
于是,恩替卡韦的开发为迫切需要新型药物的乙
肝市场注入了新的活力与希望【】。
..恩替卡韦的基本情况
恩替卡韦是由百时美施贵宝公司自主研发的一种核苷类似物,于年
在美国获得的上市批准,剂型有片剂和口服液,其研究的基本情况如下:
药品名称及化学结构:
恩替卡韦的化学名为.氨基.一【,一.羟基一羟甲基一一亚甲基环戊基】,一二
氢..嘌呤.一酮一水合物;分子式:
毋叱?
;分子量:
.;化学结构式见图.。
沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言
咖Ⅱ聆
飑
作用机制与临床适应症:
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物,对乙肝病毒耶多聚酶具有抑制作用。
它能够通过
。
通过与多聚酶的
磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为
天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶逆转录酶的
所有三种活性:
多聚酶的启动;前基因组逆转录负链的形成;皿
正链的合成。
本品适用于病毒复制活跃,血清转氨酶川或持续升高或肝脏组织
学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗】。
药效学研究:
体外试验表明,恩替卡韦只对耶有抗病毒活性,对其他病毒和人类免疫缺陷病毒
无效,因而具有高度特异性。
细胞试验证实,恩替卡韦具有强效抗病毒活性。
恩替卡韦抑制
阿德福韦为
;而拉米夫定为
%耶合成的药物浓度,野毒株为
心涯。
恩替卡韦也能抑制拉米夫定抵抗的变异株的复制,但较抑制野毒株的高
倍。
用土拨鼠肝炎病毒感染的土拔鼠模型和鸭乙型肝炎病毒感染的鸭模型动物试验证实,恩
替卡韦抗拉米夫定抵抗的变异株的绝对作用仍强于拉米夫定和阿德福韦。
对于初次接受核苷
类药物治疗的成年病人,恩替卡韦的推荐剂量为.
/。
对于正在接受拉米夫定治疗或已经
发生拉米夫定抵抗的病人,恩替卡韦的推荐剂量为训。
恩替卡韦对慢性乙型肝炎病人病毒
复制的抑制作用可分为两个时相:
早期的快速抑制和接下来的缓慢抑制。
前者表现为血清册
载量的缓慢下降,半衰期
载量的迅速下降,半衰期约为:
后者表现为血清
约为【引。
变化范围为~
药代动力学研究:
健康人群口服用药后,本品被迅速吸收,.~:
哒到峰浓度践。
药代动力学每天
给药一次,~天后可达稳态,累积量约为两倍。
进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服.
本品会导致药物吸收的轻微延迟从原来的.变为.~.,默降低~%,药时
第一章前言
沈阳药科大学硕士学位论文
。
药代动
曲线下面积降低~%。
因此,本品应空腹服用餐前或餐后至少
力学资料表明,其表观分布容积超过全身液体量,这说明本品广泛分布于各组织。
体外实验
表明本品与人血浆蛋白结合率为%。
在给人和大鼠服用标记的恩替卡韦后,未观察到本
品的氧化或乙酰化代谢物,但观察到少量期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。
恩替卡韦不是细胞色素酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。
在达到血浆峰浓度后,
血药浓度以双指数方式下降,达到终末清除半衰期约需~。
药物累积指数约为每天
一次给药剂量的倍,这表明其有效累积半衰期约为。
本品主要以原形通过肾脏清除,清
?
甜,且不依赖于给药剂量,这表明恩
除率为给药量的~%。
肾清除率为~
替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌】。
毒理学研究:
在人类淋巴细胞培养的实验中,发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。
在实验、基
因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中,发现恩替卡韦不是突变诱导剂。
在大鼠的经
口给药微核实验和修复实验中,恩替卡韦也呈阴性。
在生殖毒性研究中,连续周给予
恩替卡韦,剂量最高达?
的倍时,
.百,在给药剂量超过人体最高推荐剂量.
没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。
在恩替卡韦的毒理学研究中,当剂量至人体剂
量的倍或以上时,发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。
在猴子实验中,未发现
睾丸的改变。
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中,药物暴露量大约分别是人类
最高推荐剂量.的倍大鼠和倍小鼠。
在上述研究中,恩替卡韦致癌
性出现阳性结果【】。
安全性研究:
在国外进行的研究中,本品最常见的不良反应有:
头痛、疲劳、眩晕、恶心。
拉米夫定
治疗的患者普遍出现的不良反应有:
头痛、疲劳、眩晕。
在中国进行的临床试验中,本品最
常见的不良反应有:
升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌
通、失眠和风疹。
这些不良反应多为轻到中度。
在与拉米夫定对照的试验中,本品不良事件
的发生率与拉米夫定相卦。
。
.立题的依据与研究思路
恩替卡韦获美国上市批准的剂型有片剂和口服液,国家食品药品监督管理局于
年月批准了中美上海施贵宝制药有限公司申报的恩替卡韦片。
通过国家食品药品监督管理
局网站检索,国内尚未有厂家批准生产恩替卡韦分散片。
第一章前言
沈阳药科大学硕士学位论文
分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂,兼有片剂和液体制剂的优点。
凡适合
口服的药物都可用于制成分散片,而对于难溶性药物则更加适宜。
与普通片剂相比,分散片
具有分散状态佳,崩解时间短,药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少,服用
方便等特点阴。
恩替卡韦为难溶性药物,普通口服剂型的生物利用度较低,制成分散片,不
但崩解迅速、吸收快,能有效提高药物的血药浓度及生物利用度,方便临床用药,拓展了恩
替卡韦的剂型应用范围。
基于以上研究背景,本论文拟进行以下几个方面的研究工作:
.采用正交设计试验确定恩替卡韦分散片的最佳处方与制备工艺,并生产三批合格产品
用于质量研究及稳定性研究。
.对恩替卡韦分散片进行鉴别试验、溶出度、有关物质、含量均匀度、异构体等检查项
及含量测定方法的研究,为建立有效可控的质量标准提供依据。
.对恩替卡韦分散片进行影响因素试验、加速试验、长期试验,以考察恩替卡韦分散片
的稳定性。
沈阳药科大学硕士学位论文第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
本章参照化学药物制剂研究指导原则【】,采用因素水平的正交设计方案,选择恩替
卡韦分散片的最佳处方,并确定本品的制备工艺。
仪器、试剂与药品
仪器:
型药物溶出仪,小杯桨法装置天津大学无线电厂
.紫外.可见分光光度计北京通用设备仪器厂上海天和制药机械厂
旋转式压片机
疵美国沃特斯公司
泵,乱检测器
№美国沃特斯公司
×.衄,岬色谱柱
撇×.,天津迪马公司
色谱柱
大连依利特公司
色谱数据工作站及泵控系统
.色谱数据工作站北京泰立化科技有限公司
大连依利特公司
柱温箱上海梅特勒公司
电子分析天平
上海雷磁公司
.实验室计
试剂:
:
分析纯,北京化学试剂公司
甲醇:
分析纯,湖南师范大学试剂厂
乙醇:
分析纯,湖南师范大学试剂厂
盐酸:
分析纯,湖南化学试剂厂
氢氧化钠:
分析纯,湖南师范大学试剂厂
磷酸二氢钾:
分析纯,北京化学试剂公司
乙腈:
色谱纯,加拿大试剂有限公司
重蒸馏水:
长沙市华美医药研究所自制
药品:
恩替卡韦对照品:
批号为,由长沙市华美医药研究所提供,符合恩替卡韦对照品
标准自拟;
第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
沈阳药科大学硕士学位论文
恩替卡韦原料药:
批号为,由长沙市华美医药研究所提供,符合恩替卡韦临床研
究用药品质量标准草案自拟;
乳糖:
批号为,由常州朗生生物工程有限公司提供,符合《中国药典》年
版二部页标准;
微晶纤维素:
批号为,由湖州展望药业有限公司提供,符合《中国药典》
年版二部页标准;
羧甲基淀粉钠:
批号为,由湖州展望药业有限公司提供,符合《中国药典》
年版二部页标准;
羟丙甲基纤维素:
批号为,由湖州展望药业有限公司提供,符合《中国药典》
年版二部页标准;
微粉硅胶:
批号为,由湖州展望药业有限公司提供,符合《药剂辅料大全》
页标准;
硬脂酸镁:
批号为,由湖州展望药业有限公司提供,符合《中国药典》年
版二部页标准。
.恩替卡韦的理化性质
恩替卡韦为白色或类白色粉末,无嗅,无味;本品在室温下水溶性约为.?
~,
约为..,熔点大于℃;本品分子结构中有一个结晶水,理论水分约为.%,不
具引湿性。
溶解性考察:
在药物的理化性质中,对制剂影响最大的是药物的溶解度‘】,因此实验中
对药物在不同溶剂中的溶解度进行研究。
照《中国药典》年版二部凡例阴项下的测定方法进行试验:
精密称取恩替卡韦精制
品适量,于℃士℃加入一定量的溶剂,每隔血强力振摇,观察内的溶解
情况,如看不见溶质颗粒时,即视为完全溶解。
?
盐酸溶液和.?
氢氧化钠溶液
试验结果表明,本品在脚中易溶,在.
中略溶,在甲醇中微溶,在水、乙醇中极微溶解,在乙腈中几乎不溶。
.处方筛选
..辅料的选择
该分散片规格为理论有效成分.
为了便于压片成形,需要加入一定量的赋形剂。
为了使片剂遇水后能尽快地崩解成小颗粒并形成均匀的混悬液,实验中对稀释剂、崩解剂、
粘合剂、润滑剂和助流剂等辅料进行筛选。
根据辅料选择的基本原则,所选辅料均应与主药
沈阳药科大学硕士学位论文第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
无相互作用,有药用标准,稳定性好。
此外,稀释剂应无吸湿性,流动性和可压性好;崩解
剂应亲水性、吸水性及膨胀性好,具有优良的可压性和流动性;粘合剂应在水溶液中能形成
具有粘性的胶体溶液,而润滑剂则应具有润滑、抗粘、助流作用【~,实验中具体选择如下:
稀释剂的选择:
分散片中常用的稀释剂有乳糖、甘露醇、微晶纤维素等。
乳糖有很好的
成形性,并有很好的口感,微晶纤维素作为稀释剂有良好的流动性和可压性,吸水膨胀,迅
速崩解形成均匀的粘性混悬剂,且崩解后颗粒很细,能达到分散片粒度的要求。
故选择乳糖、
微晶纤维素作本品的稀释剂。
崩解剂的选择:
为了达到迅速崩解的目的,选择联合崩解剂,其中一种从片剂中最常用
的崩解剂?
?
羰甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中选择,用量为%;
另外一种选用崩解效果极佳的微粉硅胶,由于它的强极性和亲水性,有利于水分进入片剂,
加速片剂的崩解和药物的溶出,同时硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的溶出速率,
其常用量也为%。
粘合剂和润滑剂的选择:
常用的有%淀粉浆、%羟丙甲基纤维素、%乙醇。
润滑
剂按常规选择%硬脂酸镁。
..正交试验
为了筛选出一个合理的赋形剂用量配比,实验中采用因素水平的正交设计方案,见
表.。
..帆妇妇糟
片剂的制备:
取恩替卡韦原料药干燥、过筛,备用。
分别将所用辅料均适当干燥,分别
称取处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷
酮、微粉硅胶、硬脂酸镁。
采用普通湿法制粒。
将辅料混和均匀后,分别用对应的粘合剂制
软材,目筛制粒,℃干燥约,目筛整粒,混匀,用姗浅凹冲头压片,即得。
考察方法:
通过对各试验处方的脆碎度、崩解时限、分散均匀性等项目进行考察比较,
从而选择个最优处方。
具体考察指标的测定方法如下:
第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
沈阳药科大学硕士学位论文
脆碎度:
参照片剂脆碎度检查方法【伽进行试验,称取重约.的片剂,用吹风机吹去表
面的粉末,精密称重,置圆筒中,转动次,取出,再用吹风机除去脱落的粉末,精密称
重,减失重量均不得过%,且不得检出断裂、龟裂及粉碎现象。
崩解时限:
参照崩解时限检查法【】进行试验,采用升降式崩解议,记录片剂完全崩解的
时间。
分散均匀性:
参照分散均匀性检查方法【】进行试验,取分散片片,置血水中振摇,
在士℃的水中,应全部崩解并通过号筛。
正交试验结果见表.。
’.洄Ⅱ№
蛐
结果分析:
各处方颗粒流动性、片剂可压性均较好,片面光滑。
从崩解时限的极差可以
看出各因素影响大小顺序依次为:
即粘合剂的影响崩解剂微晶纤维素
乳糖。
而粘合剂中用淀粉浆的所有处方如处方、处方和处方,片剂崩解较慢且崩解后形
成的粒子很粗,难以全部通过号筛网,所以都应予以淘汰。
%乙醇和%羟丙甲基纤维
素的数据相对接近,但乙醇属易燃易爆危险品,且成本较高,所以选用%羟丙甲基纤维素
沈阳药科大学硕士学位论文第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
玎为粘合剂。
崩解剂中羧甲基淀粉钠的崩解效果较好且最明显,因而选取羧甲基淀
粉钠为崩解剂。
微晶纤维素和乳糖的用量从上表可以看出分别选用水平和水平较理想。
.处方的确定
根据以上试验结果,选用理想处方为,即:
处方组成用量
.
恩替卡韦
乳糖
微晶纤维素
%玎溶液‘约
.
羧甲基淀粉钠
.
微粉硅胶
硬脂酸镁
.
.
?
?
习焉唰广?
?
■?
?
?
?
?
?
?
?
而而开?
?
?
?
一
制备过程和工艺流程图
..制备过程
①按需要量称取卸,用水制成%卸溶液,放置备用。
②将原、辅料于适当干燥,分别过目筛,备用。
③按处方量称取原、辅料。
将处方量的乳糖、微晶纤维素及处方量一半的羧甲基淀粉钠、
微粉硅胶混合均匀,制成混合辅料。
④按处方量称取恩替卡韦,用等量递增法与上述混合辅料充分混匀。
⑤用%溶液制软材,用目筛网制粒。
⑥将湿颗粒放置℃左右干燥。
收料、放?
。
加入余下的羧甲基淀粉钠、微粉硅胶
和硬脂酸镁,用目筛整粒。
混匀。
⑦取样测定中间体含量,计算平均片重。
⑧根据平均片重用俨衄的浅凹圆形冲头压片。
⑨检验合格后,成品包装入库。
第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
沈阳药科大学硕士学位论文
.工艺流程图
恩替卡韦分散片的制备工艺流程见图.。
圈当圆詈圈§
一圈一面一圈汐
§匦垂驴圈一匡型亟回
坦、,曲眇劬
砸.一叩伽嘲
.样品制备与检验
..处方与工艺重复性考察
按上述最佳处方与制备工艺连续试制两批恩替卡韦分散片,并以脆碎度、崩解时限、分
散均匀性、溶出度、含量均匀度、标示含量等项目为指标,考察处方与工艺的重复性。
试验
结果见表.。
..铭№
翰瞄锣∞订蚰戗Ⅱ
试验结果表明,本品处方与制各工艺重复性好。
..中试样品的制备
根据上述选定的处方工艺制备三批中试样品,用于质量标准及稳定研究。
结果见表?
。
沈阳药科大学硕士学位论文第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
’.。
Ⅱ吖
姻Ⅱ№妇唧傀豇礴曲匕缸
..中试样品的检验
对上述三批中试样品进行溶出度、有关物质、含量均匀度检查及含量测定等质量指标的
考察。
检验结果见表.。
比珊协瑚№Ⅱ佻
嫡切
试验结果可见,三批中试样品的各项质量考察指标均合格。
.讨论
..分散片又称水分散片,系指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的一种片剂。
恩替卡韦为疏水
性药物,易于制成分散片。
普通制剂常因崩解和药物溶解缓慢而影响药物的充分吸收,对于
老人和吞咽有困难的患者常常带来不便。
而分散片可溶于水中服用,较普通制剂使用方便且
快速起效,增加体内吸收及生物利用度,更好地发挥抗病毒作用,并扩大其临床应用。
..恩替卡韦分散片规格小,为了便于压片成形,需要加入定量的赋形剂。
为使片剂遇水
后能尽快地崩解成小颗粒并形成均匀的混悬液,实验中采用因素水平的正交设计方案,
以脆碎度、分散均匀性、崩解时限等项目为重点考察指标,对稀释剂、崩解剂、粘合剂、润
滑剂和助流剂进行筛选,确定了恩替卡韦分散片的最佳处方组成:
乳糖%,微晶纤维素
%,羧甲基淀粉钠%,羟丙甲基纤维素%。
制备工艺采用普通湿法制粒,目筛制粒,
第二章恩替卡韦分散片处方工艺研究
沈阳药科大学硕士学位论文
..影响分散片的崩解及溶出特性的因素很多,包括崩解剂、粘合剂、稀释剂、原辅料粒度、
制片压力等,其中崩解剂的影响最为显著。
崩解剂的性能、用量及加入方法对分散片的特性
起着关键作用。
本处方选用快速崩解剂羧甲基淀粉钠为崩解剂,而稀释剂微晶纤维素流动性
良好且具有一定崩解作用。
为了缩短崩解时间,通常分散片中崩解剂的加入量比普通片要多。
羧甲基淀粉钠具一定引湿性,%以上加入量制得的分散片均有明显吸潮现象,故将其用量控
制在%。
预试验过程中,羧甲基淀粉钠全部外加和全部内加的崩解性能均不理想,而内、外
各半加法效果较好,既保证分散片的崩解,也有利于崩解后颗粒的进一步分散。
压力对分散
片的崩解也有一定的影响,压力过小则片剂的硬度较小,表面空隙率高,水分子容易进入片
剂内部,与崩解剂发生作用,使片剂迅速崩解,但片剂的外观和脆碎度很难能达到要求。
反
之,压力过大则崩解受到影响。
本实验从片剂的外观、脆碎度以及崩解时限考虑,将压力控
制在.~.蚝?
~。
..通过系列的筛选试验,制备出的恩替卡韦分散片质量可控,崩解时间短,且制各工艺简
单,适合工业化生产。
采用选定的最佳处方重复试制两批样品,经检查,工艺重
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