中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识.docx
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中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识
中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识
人体肠道内栖息着约1000种以上的细菌,其总数接近于1013~1014菌落形成单位(Colonyformingunit,CFU)。
肠道内的大部分细菌定植于人体结肠内,其中每克肠内容物细菌含量高达1012 CFU。
肠道的微生态系统是机体最庞大和最重要的微生态系统,其对宿主的健康与营养起着重要作用,是激活和维持肠道生理功能的关键因素[1]。
正常情况下,人体选择性地让某些微生物定植于肠道,并为其提供适宜的栖息环境和营养,而这些微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节,并对机体内多种生理代谢起着重要作用。
甚至有研究指出,人体肠道内有益菌种类和数量的多少在一定程度上可以反映出人体的健康状态[2]。
当机体受到年龄、环境、饮食、用药等因素影响时,就会引起肠道微生态失衡,又称为肠道菌群失衡(Imbalanceofgutmicrobiota)[3],主要是指由于肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态,表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移(移位)和生物学特性上的变化。
其主要临床表现按照肠道微生态失衡的程度[4],可以分为三度:
(1)一度失衡,也称潜伏型微生态失衡,只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化,临床上无或仅有轻微表现,为可逆性改变,祛除病因后可自行恢复;
(2)二度失衡,又称为局限微生态失衡,不可逆,在临床上可有多种慢性疾病的表现,如慢性肠炎、慢性痢疾等;(3)三度失衡,也称为菌群交替症或二重感染(Superinfection),肠道的原籍菌大部分被抑制,而少数菌过度繁殖,临床表现为病情急且重,多发生在长期大量使用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素、被射线照射后,或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病。
对肠道微生态失衡的诊断根据主要包括[5]:
(1)病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病;
(2)有肠道微生态失衡的临床表现,如腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状;(3)有肠道微生态失衡的实验室依据:
①粪便镜检球/杆菌比值(成人参考值为1∶3),但正常参考值各家报道不一,有人建议采用康白教授的标准(3∶7);②粪便菌群涂片或培养发现非正常细菌明显增多,甚至占绝对优势;③李兰娟院士实验室采用双歧杆菌与肠杆菌(B/E值)DNA拷贝数的对数比值,粪便定量PCR检测B/E<1[4];④粪便细菌指纹图谱等新技术检测能明确肠道微生态改变。
近年来,微生态调节剂在调节肠道微生态,改善各种疾病等方面取得了可喜的进展。
微生态调节剂是在微生态学理论指导下生产的一类能够调节肠道微生态失衡,保持微生态平衡,提高宿主(人、动植物)健康水平或增进健康状态的生理性活菌(微生物)制品;同时也包括这些菌体的代谢产物以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。
微生态调节剂是一个内涵比较广泛的术语,具体应包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物及生长促进物质。
目前国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌(Probiotics)、益生元(Prebiotics)和合生元(Synbiotics)三部分[6]。
1989年Fuller[7]把益生菌定义为能够促进肠内菌群生态平衡,对宿主起有益作用的活的微生物制剂。
强调益生菌必须是活的微生物成员,其死菌及代谢产物则不包括在内。
1992年Fuller[8]又对益生菌作了更为详细的描述,认为作为制剂应符合以下几个标准:
(1)益生菌必须具有活存能力,并能进行工业化规模生产;
(2)在使用和贮存期间,应保持活存状态和稳定;(3)在肠内或其他生存环境内具有存活能力(不一定繁殖);(4)必须对宿主产生有益的作用;(5)无毒、无害、安全、无不良反应。
目前各国益生菌制品的种类非常多。
益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌三大类。
生理性优势细菌多为产乳酸性细菌,大致包括7个菌属的上百个菌种;非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低,是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌,他们可以是原籍菌群、外籍菌群或环境菌群,如芽胞菌属、梭菌属等;生理性真菌包括益生酵母。
在我国经国家卫生和计划生育委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类[9]:
(1)乳杆菌属:
德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格式乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等;
(2)双歧杆菌属:
青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等;(3)肠球菌属:
粪肠球菌和屎肠球菌;(4)链球菌属:
嗜热链球菌、乳酸链球菌等;(5)芽胞杆菌属:
枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等;(6)梭菌属主要为丁酸梭菌,此菌也称酪酸梭菌;(7)酵母菌属主要是布拉氏酵母菌。
微生态调节剂能够有效地调节各种原因引起的肠道微生态失衡,已被广大学者认可,并且随着人体微生态学研究的深入和发展,研发生产的微生态调节剂的品种和应用也越来越广泛。
国外对微生态调节剂的研究起步较早,并制订出了有关微生态调节剂使用的规范化指南[10],但由于益生菌菌株、剂型和研究人群等因素在国内外存在较大差异,因此,完全参照国外标准显然不适用于我国患者。
为此,中华预防医学会微生态学分会集学会30余年在胃肠道微生态基础及临床应用研究之积累,组织微生态基础研究专家、微生态制剂专家、微生态临床应用专家,经过多次论证,结合国内外相关文献,首次制订中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识,以供广大临床医师在选择和应用微生态调节剂时参考。
1 幽门螺杆菌相关性胃炎
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染是慢性胃炎的主要病因,随着Hp耐药率的增高和根除率的下降及胃内微生态的组成逐渐明确,益生菌的应用为根除Hp提供了新的思路[11,12,13]。
有研究指出,某些微生态调节剂可以减轻或消除根除Hp过程中引起的的不良反应[14],布拉氏酵母菌可提高Hp根除率,降低不良反应发生率,减少抗生素相关性腹泻[15,16,17]。
某些乳酸杆菌[18,19,20]、双歧杆菌[21,22]、酪酸梭菌[23]等具有一定疗效,荟萃分析发现,将添加单株或多株益生菌、使用疗程及剂量不同的亚组与对照组相比,Hp根除率差异均存在统计学意义。
2 非酒精性脂肪性肝病和代谢性疾病
非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除饮酒和其他明确的肝损伤因素引起的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪性肝病及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis,NASH),脂肪性肝纤维化及脂肪性肝硬化[24]。
肠道菌群在NAFLD发病中起重要作用,在国内外研究中均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD[25,26]。
动物研究发现,在NAFLD动物模型中添加益生菌VSL#3,可有效改善胰岛素抵抗,降低血清转氨酶水平,减轻肝细胞脂肪变性。
在临床研究中也证实,NAFLD患者口服3个月复合益生菌VSL#3后,不仅血清转氨酶水平显著下降,血清TNF-α和脂质过氧化终产物亦有降低[27]。
长双歧杆菌可以降低NAFLD患者的TNF-α、CRP、AST和血清内毒素水平[28]。
保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌联合使用可以显著改善NAFLD患者ALT、AST和GGT水平[29]。
双歧杆菌三联活菌胶囊也被证实可以降低患者ALT和γ-GT[30]。
鼠李糖乳杆菌不仅可以改善成人非酒精性脂肪肝,而且可以使NAFLD患儿血清ALT水平显著下降,并且肝脏酶含量的改善独立于体质指数和内脏脂肪含量。
此外,体外实验还发现,鼠李糖乳杆菌具有降解胆固醇的作用,并且在动物模型中得到了验证[31,32]。
国内研究也发现,NASH患者服用益生菌Lepicol6个月,血清AST水平和肝内甘油三酯含量较对照组显著下降[33]。
枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗NASH患者4周,治疗前后患者血清内毒素、二氨氧化酶(DAO)、D-乳酸及ALT水平显著降低[34]。
NASH患者口服双歧杆菌三联活菌胶囊3个月,肝功能指标、内毒素、DAO水平明显下降,肝脏脂肪含量明显减少[30,35]。
糖尿病及肥胖是NAFLD常见的原因之一,且肠道微生态与肥胖、糖尿病密切相关[36],动物及临床实验均显示,肥胖症与正常人群肠道菌群的差异有统计学意义[37,38,39,40]。
从人体肠道分离得到的阴沟肠杆菌能在无菌小鼠上诱导出肥胖和胰岛素抵抗的研究,首次证明肠道与肥胖之间具有直接因果关系[37]。
在粪菌移植的研究中发现,肥胖患者接受来自消瘦个体的肠道粪菌移植6周后,胰岛素抵抗得到了显著改善[41]。
3 肝硬化
肝硬化是我国常见的消化系统疾病,常见的病因有HBV、HCV、酗酒等,药物性肝炎及自身免疫性肝病也可以进展为肝硬化。
肝硬化存在肠道微生态失衡及肠道细菌代谢改变,肝硬化又有诸多并发症,如内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征和肝癌等。
肝硬化并发症可独立于病因出现并加重。
这些并发症的发生与肠道微生态失衡,肠道定植抗力下降,肠道细菌易位等有密切关系。
肠道微生态失衡在肝病重型化方面起加速器作用。
目前的研究发现,肝硬化存在肠道内细菌总数增多,大肠埃希菌等肠杆菌类细菌数量增多而双歧杆菌等有益菌数量减少,类杆菌等正常位于结肠和小肠下段细菌上行定居及繁衍。
宏基组研究揭示了随着肝病严重程度的变化,齿双歧杆菌等数量增加,发酵乳杆菌等数量减少,以及毒力基因的多样性指数上升等规律[42,43],这对微生态干预防治肝病重症化和研发新型微生态制剂具有重大意义。
《Nature》最新研究表明,肝硬化患者除了有益菌(陪伴粪球菌具有抗炎性,柔嫩梭菌能产生丁酸盐促进肠道健康)数量较少外,还存在口腔菌入侵肠道的现象[44],这可能对肝硬化发生、发展及微生态制剂开发产生重要影响。
肝脏功能与肠道微生态系统的平衡密切相关,肝硬化患者存在肠道菌群紊乱、细菌异位的现象,易引起肠源性内毒素血症,导致自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症[45,46]。
3.1 微生态制剂在肝硬化肠源性内毒素血症中的应用
肝硬化患者常伴有肠源性内毒素血症,内毒素除了对肝脏有直接的毒性作用外,还可通过增加一些细胞和炎症因子的释放量,加重对肝脏的损伤。
含肠道有益原籍菌(如双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌等)制得的微生态制剂的使用[47,48],可促使肠道内乳酸等代谢产物的产生,抑制致病菌的生长定植,提供维持肠道正常微生态平衡的厌氧条件,从而减少细菌移位及内毒素的生成。
对肝硬化肠源性内毒素血症患者,推荐使用含双歧杆菌、乳杆菌及肠球菌等制剂作为辅助治疗[49]。
此外,乳果糖可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖,改善肠道营养环境,降低炎症因子,改善肝功能[50]。
3.2 微生态制剂在肝硬化自发性细菌性腹膜炎中的应用
自发性细菌性腹膜炎是肝硬化失代偿期的严重并发症,也是导致患者死亡的重要并发症之一。
肠道细菌易位在自发性细菌性腹膜炎中起重要作用,大肠埃希菌等革兰阴性肠杆菌科细菌大量增殖,并且上移定植,成为优势菌,释放内毒素。
这些致病菌直接通过肠道、血液或淋巴系统引发感染。
含有地衣芽孢杆菌的微生态制剂一方面通过消耗氧气制造厌氧环境,促进双歧杆菌、乳杆菌等肠道有益厌氧菌的生长,减少肠道毒素的吸收[51],同时促进免疫器官、组织的成熟,提高机体体液免疫和细胞免疫水平。
此外,这种微生态制剂还可促进机体对营养物质的吸收,降低血氨,改善肝功能。
对肝硬化自发性腹膜炎患者,推荐使用地衣芽孢杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等作为辅助治疗。
3.3 微生态制剂在肝硬化肝性脑病中的应用
肠源性毒性物质,如血氨和假性神经递质引发的神经毒性作用被认为是肝性脑病的主要原因,而这些毒性物质很大程度上来源于肠道某些革兰阴性杆菌,其中肠道内主要产氨菌(拟杆菌和梭菌等)的过度生长会导致有害物质,如血氨的产生和吸收增加,从而诱发肝性脑病。
以酪酸菌为主要成分的微生态制剂能促进双歧杆菌和乳杆菌的增殖,抑制腐败菌的生长,通过减少氨类和吲哚物质的产生降低血氨和假性神经递质水平,改善肝性脑病患者症状[52]。
此外,酪酸菌的代谢产物酪酸还可修复肠上皮细胞,对肝硬化肝性脑病患者推荐使用酪酸杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等作为辅助治疗。
此外,乳果糖和水苏糖可促进双歧杆菌和乳杆菌成倍生长,减少吲哚等胺类物质,降低血氨水平,明显改善肝性脑病的临床症状[53]。
4 肝衰竭与肝移植
4.1 肝衰竭
肝衰竭是最严重的肝病类型,临床表现为黄疸进行性加深,胆红素每天上升大于17.1μmol/L,或大于正常值上限10倍以上,凝血酶原时间延长(PTA<40%),出现不同程度肝性脑病及腹水等。
临床分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭。
肝衰竭患者常有纳差、腹胀、腹泻、内毒素血症等,病情凶险,进展迅速,感染发生率达80%,其中30%为真菌感染,病死率高达70%以上。
20世纪90年代,李兰娟及其团队就开始运用微生态学方法对肠道微生态失衡在乙型重型肝炎发生、发展中的作用进行了系列研究。
研究发现,慢性重型肝炎患者肠道微生态严重失衡,肠道双歧杆菌、类杆菌等有益菌显著减少,肠杆菌科细菌、肠球菌、酵母菌等有害菌显著增加,且肠道微生态失衡程度与肝炎病情严重程度有关[54]。
Li等[55]通过建立肝衰竭大鼠动物模型发现,肝衰竭大鼠肠道菌群显著失调,表现为肠杆菌科细菌过度生长,微生态失衡程度与肝损伤程度及门静脉内毒素的水平显著相关。
慢性重型肝炎患者血内毒素水平与肠杆菌科细菌呈正相关,与双歧杆菌数量呈负相关。
慢性重型肝炎患者肠道菌群的这种变化在血内毒素水平的升高及肝脏损伤进一步加重的过程中起到一定的作用。
王蜀强等[56]利用光冈氏法对慢性乙型重型肝炎患者粪便微生物的研究有类似的发现。
Bajaj等[45]研究发现,研究对象中24%合并感染的肝硬化患者进展为慢加急性肝衰竭(Acuteonchronicliverfailure,ACLF),这部分患者血浆内毒素水平显著升高,肠道微生物革兰阳性菌显著降低,ClostridialesfamilyXIV亦显著降低,而Leuconostocaceae显著升高。
利用16SrDNA测序技术对79例ACLF患者的研究发现[57],ACLF组肠道微生态发生了显著的失衡,主要表现为整体多样性和丰度显著降低,ACLF患者肠道拟杆菌科、瘤胃球菌科及其毛螺菌科细菌显著减低,但巴斯德菌科、链球菌科等丰度显著升高。
通过对患者动态随访发现,ACLF患者肠道微生物在短时间内保持了相对的稳定性,抗生素的应用对肠道微生物有一定的影响。
上述研究还发现,巴斯德菌属与终末期肝病模型(Modelforend-stageliverdisease,MELD)指数相关,并能独立预测患者的预后。
分析比较显示,特定的菌科与炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-2)相关。
ACLF患者肠道微生物存在显著的失衡,总体表现为整体多样性和丰度显著降低,肠杆菌科细菌等产内毒素的细菌,链球菌科等机会致病菌显著升高,内毒素血症进一步诱发的炎症反应可以促进慢加急性肝衰竭的进展。
对肠道微生态失衡的干预是治疗ACLF的一个重要靶点。
调节肠道微生态,减轻肠道微生态失衡,改善内毒素血症[58],有望在预防及延缓ACLF的进展中起到辅助治疗作用,以期降低ACLF的病死率。
4.2 肝移植
肝移植是治疗肝衰竭等终末期肝病的有效治疗方法,在肝移植动物实验及临床研究方面[59,60,61],采用厌氧培养方法及分子生物学方法均证明移植受者存在肠道菌群失衡,突出表现为有益的双歧杆菌、乳酸杆菌及柔嫩梭菌等显著减少,而潜在致病的肠球菌属、肠杆菌科细菌显著增加。
动物研究显示,补充双歧杆菌及乳酸杆菌可降低同种大鼠肝移植术后感染的发生率,促进肝细胞功能恢复。
在肝移植急性排异大鼠的研究中也发现,双歧杆菌及乳酸杆菌可通过增加调节性T淋巴细胞(Treg)及TGF-β,降低CD4+T/CD8+T淋巴细胞发挥有益作用[62,63]。
肝移植临床研究发现,肝移植受者术前服用益生菌和益生元可以显著降低患者移植术后感染的发生率,缩短抗生素应用时间及患者住院时间[64]。
同样,生存时间长、恢复良好的肝移植受者肠道正常菌群显示趋于恢复[60]。
因此,肝移植前后应用微生态制剂对减少肝移植术后,如感染等并发症,减少移植后排异,促进患者身体恢复有明显的益处。
当然,肝移植患者术后微生态仍需要深入研究,积累更多的数据应用于临床。
5 抗生素相关性腹泻
抗生素相关性腹泻(Antibiotic-associateddiarrhea,AAD)是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻,实则为抗生素导致微生态失衡所致的腹泻。
随着抗生素的广泛应用,AAD在临床上日益受到重视。
在使用抗生素的患者中,AAD的发病率为5%~39%[65],然而,不同抗生素引起AAD的发病率不同(克拉维酸10%~25%,头孢克肟15%~20%,氨苄西林5%~10%,其他头孢类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、红霉素、克拉霉素2%~5%)。
按AAD的病情程度、临床表现可分为:
单纯腹泻、结肠炎或伪膜性结肠炎。
伪膜性结肠炎病情严重,如不及时诊治,可导致并发症,病死率高达15%~24%,而伪膜性结肠炎几乎100%由艰难梭菌所致,艰难梭菌通过分泌毒素A、毒素B及二元毒素引起肠道黏膜损伤和炎症,导致艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile associated-diarrhea,CDAD)。
CDAD占AAD发病率的15%~25%。
国内外大量研究表明,使用益生菌能有效减少AAD的发病率,目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌和芽孢杆菌等[66,67,68,69,70]。
如Hempel等[66]对82种益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽孢杆菌等)预防和治疗AAD的随机对照临床试验进行荟萃分析,结果表明多数情况下单独使用乳酸杆菌或联合使用其他益生菌均能有效降低AAD的发病率。
然而,亦有不少研究认为益生菌对AAD的预防和治疗无明显效果,可能与菌种的选择、配伍、用量有关[71,72]。
总的来说,荟萃分析和临床试验均表明,益生菌能有效减少AAD的发病率,推荐使用益生菌治疗AAD。
6 肠易激综合征
肠易激综合征(Irritablebowelsyndrome,IBS)是一组以腹部不适或腹痛伴有排便习惯改变为特征的功能性肠病,其发病机制复杂,可能与内脏感觉过敏、胃肠道动力异常、肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道感染、食物不耐受、免疫异常、社会心理因素以及脑-肠轴异常等有关[73]。
诸多研究发现,肠道微生态失衡可能与IBS的症状产生和持续有关,主要表现为肠道微生物定植抗力受损、大肠埃希菌和肠球菌属数量增加、双歧杆菌和乳杆菌数量减少等[74,75]。
根据国内外相关报道,益生菌治疗IBS整体有效,但个别报道认为疗效不确定。
益生菌改善IBS主要通过以下四个方面起作用:
(1)调节肠道菌群[76,77];
(2)改善肠黏膜屏障功能[78,79,80];(3)调节肠道免疫功能[81];(4)降低内脏高敏感性[82,83]。
益生菌为临床治疗IBS提供了新思路,但目前不同研究对于益生菌治疗IBS的疗效评价存在差异,可能与不同研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、使用方法以及疗效评价标准各不相同有关。
根据《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》[10],益生菌治疗IBS可以缓解腹胀、胃肠胀气,一些菌株还可以缓解疼痛,并可获得整体缓解,所以根据患者的病情,选取针对性的益生菌制剂就显得尤为重要。
根据国内外的研究报道,尽量选取乳杆菌、双歧杆菌等较为安全有效的人体原籍菌,并且根据病情适当调整剂量,才能达到治疗和缓解IBS的目的。
总之,益生菌可作为IBS治疗的辅助手段,但作为主要治疗药物加以推荐还需要更充分的临床证据。
7 炎症性肠病
炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease,CD)。
IBD患者肠道中微生物种类与正常人有明显差异。
临床研究及荟萃分析[84,85,86]显示,VSL#3在UC诱导缓解、维持治疗、预防及治疗术后贮袋炎方面起一定作用,维持治疗与美沙拉嗪疗效相当。
另外,大肠埃希菌Nissle对UC也有相当于美沙拉嗪的疗效[87,88]。
国内研究表明,枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧三联活菌等也有确切疗效[89,90,91,92,93]。
粪菌移植是恢复肠道菌群的治疗方法,对于治疗IBD具有良好的应用前景[93]。
目前推荐使用益生菌制剂作为IBD的辅助治疗[85,94]。
8 结直肠癌
结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)又名大肠癌,是大肠黏膜上皮恶性肿瘤,其发生与遗传和环境因素密切相关。
肠道菌群作为重要的环境因素,可通过共代谢途径,影响宿主的代谢表型,和大肠癌的发生具有一定的关联性。
目前还没有发现某种特定细菌与大肠癌的发生和发展具有因果关系,但有研究发现以下细菌和大肠癌的发生相关,包括具核酸杆菌、大肠埃希菌、肝螺杆菌、脆弱拟杆菌和牛链球菌等,这些细菌在大肠癌患者的肠道中数量明显增多,而产丁酸盐菌、罗氏菌、双歧杆菌和乳杆菌的数量则显著减少[95]。
近年来,关于益生菌对大肠癌的防治有一些报道,认为益生菌防治大肠癌的机制主要为[96]:
(1)改善肠道菌群,可使7α-脱羟基酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶等致癌物失活;
(2)抑制腐败菌和致病菌的生长;(3)增强宿主免疫功能;(4)抑制肿瘤细胞的增殖;(5)抑制酪氨酸激酶信号转导途径。
体外实验证实,青春型双歧杆菌、植物乳杆菌、VSL#3、嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌均能抑制人结肠癌细胞株HT-29、SW480和Caco-2的增殖[97]。
体内研究表明,以二甲基肼或氧化偶氮甲烷制备大鼠大肠癌模型,证实干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、婴儿型双歧杆菌、长双歧杆菌、酪酸梭菌和聚酵素芽孢杆菌均能显著减少大鼠肠道畸变隐窝的发生率[98]。
多项临床研究表明,放化疗或围手术期患者口服双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌,能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症的发生率[99,100,101,102],并且口服益生菌还能够起到降低大肠癌发病风险的作用[103]。
9 胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的微生态综合治疗
9.1 胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的诊断
1991年美国胸外科医师协会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)在芝加哥集会联合讨论了有关感染与多器官功能障碍(Multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)及多器官功能衰竭(Multipleorganfailure,MOF)等问题[106]。
随着对多器官功能障碍认识的增加,胃肠道功能障碍(Gastrointestinaldysfunction,GID)在疾病中的地位日益受到人们的重视。
胃肠道作为人体内最大的储菌库和内毒素库,被认为是全身炎症反应综合征(Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)的触发器和始动器,是脓毒症和MODS的中心器官[107,108]。
国内黎介寿[109]认为,GID是指肠实质和(或)功能的损害,导致消化、吸收和(或)屏障功能发生严重障碍,这一定义得到大多数学者的认可。
1992年ACCP/SCCM联席会议制订了有关GID的标准[106],凡符合急性胃肠道黏膜病变、应激性溃疡出血、腹胀及肠鸣音减弱、中毒性肠麻痹、非结石性胆囊炎或坏死性小肠结肠炎5项之一,即可诊断为GID。
我国MODS病情分期诊断及
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