浙江省温州市苍南县巨人中学高中化学《N溴代丁二酰亚.docx
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浙江省温州市苍南县巨人中学高中化学《N溴代丁二酰亚
N-溴代丁二酰亚胺促进下苯并呋喃的硫化反应研究
摘要
苯并[b]呋喃类化合物已被发现具有一些喜人的生理作用,从天然物中分离这类物质十分困难,所以人工合成苯并[b]呋喃类化合物显得尤为重要。
N-溴代琥珀酰亚胺促进二硫化物与苯并[b]呋喃直接反应生成各种硫代苯并[b]呋喃。
这种方法的优点是没有涉及金属催化剂,不需要昂贵的试剂,反应时间短,条件温和,产率较高。
关键词
苯并[b]呋喃;二硫化物
前言
苯并[b]呋喃类化合物因其广泛的药理活性以及它们在自然界中的广泛存在而引起人们的注意。
例如,从丹参、野茉莉等植物中提取的2-芳基取代苯并[b]呋喃类化合物具有如下良好的生理活性:
抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等[1]。
一些包括苯并[b]呋喃结构的化合物已经被确认具有优秀的治疗老年痴呆症的潜力[2],如SKF-64346和SKF-63058(图1)。
Figure1:
PotentialmultifunctionaldrugsforAlzheimer’sdisease
从中药花椒中分离提取到的化合物ailanthoidol(图2),具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制剂、抗氧化、抗真菌和抗自由基活性等广泛的生物活性,由于资源的限制,对此化合物的生物活性还没有进行深入的研究。
图2ailanthoidol
等合成了一系列2-芳基取代苯并吠喃化合物(图3)用于阿尔茨海默氏病(痴呆),表现出潜在的生理活性。
多数2一芳基苯并吠喃天然化合物表现出良好的生理活性,由于天然产物中提取的取代苯并吠喃化合物数量有限,因此人工合成此类化合物将显得非常重要。
随着对2一取代芳基苯并吠喃类化合物的合成的研究的不断深入,人们己合成大量化合物并进行相关的构效关系研究,但由于此类化合物的合成仍然存在路线过长、反应条件较苛刻等。
因此,探索合成苯并吠喃类化合物的新方法和新技术显得非常有意义。
从丹参水溶性部分分离到的丹酚酸(图4)及其天然苯并吠喃化合物均具有2-芳基苯并吠喃的结构骨架,表现出广泛的生理活性如对缺血性组织再灌注的保护作用,抗血小板聚集和抑制血栓形成的作用等。
官能团化的单或二苯并呋喃类衍生物还可以应用于染料敏化太阳能电池中,如Jung等对含有苯并呋喃单体的有机染料聚合物在太阳能电池中的应用进行了研究[3]。
关于苯并[b]呋喃类化合物合成及其在有机合成中应用的研究已经有较多的报道。
所有这些都丰富了有关化学的内容,也为合成技术的更进一步发展提供了丰富的理论和实验基础。
但无论是合成还是应用都还有很大的发展空
间。
前人对苯并[b]呋喃类化合物进行了深入的研究和总结,但科学的发展日新月异,以下本
人讲对近几年的苯并[
b]呋喃类化合物的合成方法进行概述。
1苯并呋喃类化合物的合成新进展
根据构建苯并[b]呋喃环过程中所形成的键的不同,可以分为如下几种合成方法:
[4]
前三种是经典的合成苯并[b]呋喃的方法,被广泛采用,第四种与第五种方法是通过芳香碳与羰基氧的偶联来构建苯并[b]呋喃环,此两种方法是近几年提出,与前三种方法相比,文献报道较少。
方法6与方法7的相关报道则主要集中在近两年。
FlaviaManarin等[5]用邻炔基苯甲醚与I2、ICl、Br2等亲电试剂在二氯甲烷溶剂中于室温条件下,一步合成了苯并[b]呋喃及其衍生物,产率可达到50~95%。
NalivelaKumaraSwamy等[6]利用较便宜的氯化亚铜催化邻炔基苯甲醚类化合物合成苯并[b]呋喃及其衍生物,产率可达87%。
在过渡金属催化合成苯并吠喃的文献报道里,有关把催化合成的研究是最多的。
Youn,S.W.等[7]人在2005年报道了用钯催化氧化环化烯丙基苯氧醚的方法合成了2-取代苯并[b]呋喃。
这种方法利用催化剂Pd(MeCN)2Cl:
和碱Na2CO3,氧化剂存在下,先关环,然后氧化成为2-取代苯并[b]吠喃.
Yue等[8]在2005年从邻碘代茴香醚出发,先与端基炔发生Sonogashira偶联,后在I2,PhSeCl或者p-O2NC6H4SCl的存在下发生亲电子环化作用,以较高的收率生成2,3-二取代苯并[b]呋喃。
杜慧爱[9]等利用乙腈做溶剂,在氯化钯和碘单质的存在下,80摄氏度合成了苯并[b]呋喃类化合物,产率可以达到99%。
A.SteohenK.Hashmi等[10]另辟蹊径,从苯环的拆分出发,同样成功合成了苯并[b]呋喃及其衍生物。
这一方法为合成开拓了新的思路。
RafaelaM.Gay等[18]进一步简化了反应方法,使得反应能更温和的进行,收率也较客观。
2本课题的提出
鉴于已有的合成方法,我们希望能够发展一种廉价便利的、环境友好的、高效的方法合成苯并呋喃类化合物。
苯并[b]呋喃类已经被证实在合成各种生物活性化合物中是非常有用的中间体。
另外,硫代基团可以在合适的条件下转化成各种类型的其他官能团。
但是在已有的报道中(详见综述部分),此类化合物的合成通常是由一个复昂贵杂的前体在金属催化下通过各种类型的偶联成环得到,条件苛刻,成本偏高,操作繁琐无疑是此类合成反应的硬伤。
所以这使我们渴望去开发一种价廉而且高效的硫代方法来解决这些问题。
此外溴的成功取代也使得此类化合物在基团的衍生拓展上意义繁多。
所以这种有效实用的苯并[b]呋喃衍生物合成方法在有机合成中具有相当大的潜在前景。
3实验部分
3.1实验通则
所有反应除特别说明外,均在空气中使用标准的反应管进行。
所有原料以及溶剂除了注明外,均为商品化试剂而且经过纯化后使用的(个别反应的溶剂未进行除水操作,以示水的影响)。
化合物的熔点用自动数显熔点仪WRS-1B测定。
核磁共振由BrukerDPX-500(500MHz)型核磁共振仪测定,氘代试剂为CDCl3。
氘代溶剂的温度作为室内标准温度。
化学位移δ用T
MS中确定。
耦合常数J值用Hz表示。
质谱分析用GC-MS分析仪(岛津气质联用仪-QP2010)。
3.2二硫醚的制备
将硫酚(2.82mmol)加入到10ml蒸馏水中充分搅拌,再加入25%的氨水(0.576ml),120℃下搅拌4h。
反应结束后用乙酸乙酯萃取,有机相用加了少量氢氧化钠的饱和食盐水(3*40ml)清洗,有机相用无水MgSO4干燥,过滤旋干,得到原料纯品。
此法制备了对溴苯二硫醚、间甲基苯二硫醚和2-萘基苯二硫醚,产率为85%~98%。
(图.1)
3.3模型反应的建立及条件优化
可供选择的溶剂:
DMSO、H2O、MeCN、THF、Cyclohexane、Acetone、Toluene、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、PhCl、[BMIm]ClO4、[BMIm]Cl
可尝试各种原料比例。
3.4结果与讨论
前期工作当中,我们已经研究了各种溶剂中的反应情况,也做了其他相关课题的研究(如,NCS、NIS作用下二硫醚或硫酚对苯并呋喃的反应),发现在使用NBS和二硫醚时,反应最为理想。
二苯基二硫醚作为最简单的芳香族二硫醚的代表,因此作为底物原料。
3.5条件筛选
3.5.1溶剂对反应的影响
反应条件:
二苯基二硫醚(0.2mmol)、苯并呋喃(2eqv)、NBS(10eqv),各种溶剂(3mL),装入标准的SCHECK反应管中,回流搅拌,TLC跟踪,反
应结束后,用水和乙酸乙酯洗涤萃取,干燥过滤,然后气相色谱测样或者柱层析分离。
在研究溶剂对反应的影响时,我们发现DMSO、CH3CN、H2O作为溶剂的时,反应效果差,产率低,而用二氯甲烷(未做除水操作)作为溶剂能得到较高的收率。
因此,在接下来的反应条件筛选和底物拓展中将都以二氯甲烷作为溶剂。
表1.反应溶剂筛选
3.5.2温度和原料比例对反应的影响
反应条件:
二苯基二硫醚(0.2mmol)作为一个当量、苯并呋喃、NBS,各种溶剂(3mL),装入标准的SCHECK反应管中,不同温度下搅拌,TLC跟踪,反应结束后,用水和乙酸乙酯洗涤萃取,干燥过滤,然后气相色谱测样或者柱层析分离。
在温度的研究中,发现低温和室温都不利于产物的生成,低温下二硫醚基本没加入反应,而是被NBS氧化成了亚砜和砜,而室温时,反应速度过慢使得副产物增加。
虽然二氯甲烷的沸点只有40℃,但50℃时效果最好。
在研究原料比例对反应的影响时,我们发现三个原料不能进行两两反应。
NBS按不同的量加入时,反应效果不一样,产物的收率也各不相同。
当苯并呋喃、NBS、二硫醚的物质的量比为3.5:
8:
1时,产物收率达到最高,为92%。
表2.原料比例的筛选
3.5.3添加还原剂对反应的影响
反应条件:
二苯基二硫醚(0.2mmol)作为一个当量、苯并呋喃(3.5eq)、还原剂(1eq),NBS(8eq),无水二氯甲烷(3mL),装入标准的SCHECK反应管中,50摄氏度下搅拌,TLC跟踪,反应结束后,用水和乙酸乙酯洗涤萃取,干燥过滤,然后气相色谱测样或者柱层析分离。
表3.不同还原剂的筛选
在前面的探索中,我们已经发现如果用硫酚代替二硫醚参与反应,会有很多的副产物生成,效果不好。
但是我们很好奇,如果反应中二硫醚先被还原剂强行断裂,然后参与反应的效果又会如何,但是研究发现,结果不如二硫醚。
3.6模型反应的最佳条件及底物拓展情况
在底物的拓展中,我们首先以二苯基二硫醚作为模板反应,效果较好。
然后对苯基上的取代基进行了研究,苯基上分别连入具有供电子效应的甲基时,发现目标产物的收率较高。
这说明我们筛选的反应条件是可以进行底物拓展的。
选定最佳反应条件后,我们尝试用不同的二硫醚作为原料参与反应,暂时使用了如下两种二硫醚,它们的效果如表4中所述
反应条件:
芳基二硫醚(0.2mmol)、苯并呋
喃(3.5eqv)、NBS(8eqv),无水二氯甲烷(3mL),装入标准的SCHECK反应管中,回流搅拌,TLC跟踪,反应结束后,使用石油醚做淋洗液进行柱层析分离。
3.7产物结构表征
(1)2-bromo-3-(phenylthio)benzofuran
无色液体;
1HNMR
(500MHz,CDCl3):
δ=7.22-7.53(m,9H);13CNMR(125MHz,CDCl3):
δ=107.007,111.694,120.190,123.642,126.556,127.401,128.166,129.291,129.460,133.043,146.144,155.409
(2)2-bromo-3-(p-tolylthio)benzofuran
无色液体;
1HNMR(500MHz,CDCl3):
δ=7.118-7.527(m,8H),δ=2.321(m,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):
δ=21.052,106.174,111.625,120.075,123.554,126.355,128.198,129.129,130.045,130.256,137.755,146.812,155.283
(3)2-bromo-3-(o-tolylthio)benzofuran
无色液体;
1HNMR(500MHz,CDCl3):
δ=7.092-7.543(m,8H),δ=2.511(m,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3):
δ=20.508,106.455,111.634,120.015,123.601,126.329,126.778,127.661,128.204,130.396,130.655,131.974,138.039,145.967
,155.399
3.8关有机实验操作的讨论
(1)柱层析
操作过程
①装柱干法装柱,只要能把柱子装实,装完的柱子要适度的紧密,一定要均匀,不够均匀就轻轻的敲击管壁;②上柱将样品旋干后均匀的加入柱子中,然后加入适量的无水硫酸钠,加入淋洗剂,一开始不要加压,等溶样品的溶剂和样品层有一段距离(2~4cm)再加压,这样避免了溶剂夹带样品快速下行;③淋洗剂的选择使所需点rf值在0.2~0.3左右的比较好;④过柱压力可以增加淋洗剂的流动速度,减少产品收集的时间,但是会减低柱子的塔板数,所以其他条件相同的时候,常压柱是效率最高的,但是时间也最长。
加压柱是一种比较好的方法,加压柱特别适用于容易分解的样品的分离中。
压力不可过大,不然溶剂走的太快就会减低分离效果;⑤样品的收集收集的试管大小要以样品量而定,特别是小量样品,如果用大试管,可能一根就收到了三个样品,如果都用小试管那工作量又太大。
(2)重结晶
重结晶也是提纯固体化合物最常用的方法,它的成功与否的关键在于选择合适的溶剂,它直接影响纯化效果。
我们知道选择作为重结晶的溶剂必须具备以下条件:
a.不与被提纯物质发生反应;b.它对被提纯的物质在温度较高时容易溶解,而在温度较低时溶解很少;c.对杂质的溶解度较大或几乎不溶;d.能使被提纯物质析出较好的晶形;e.便于晶体的分离且容易挥发,沸点低于被提纯物的熔点;f.廉价易得,无毒或低毒.我们筛选了各种溶剂,比如石油醚,乙酸乙酯,二氯甲烷,乙醇等用于配体合成中的重结晶,发现当用乙醇时效果最好。
由于配体一般都比较容易被氧化,我们在重结晶的时候选择在氮气保护下进行。
(3)萃取
萃取是利用物质在两种不互溶(或微溶)溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离。
提取或纯化目的的一种操作。
萃取是有机化学实验中用来提取或纯化有机化合物的常用方法之一。
应用萃取可以从固体或液体混合物中提取出所需物质,也可以用来洗去混合物中少量杂杂质。
所以萃取产物时必须具备以下条件:
a.不与被提纯物质发生反应;b.产物在两种溶剂中的溶解度或者分配比有较大的不同;一般萃取都在常温下进行,例如,利用碱性萃取剂从有机相中萃取出有机酸,用稀酸可以从混合物中萃取出有机碱性物质或用于除去碱性杂质。
另外,加入食盐,可增加水相的比重,有利于两相比重相差很小时的分离。
4总结以及展望
本文先对苯并呋喃的性质和应用进行了综述,然后提出了本文的选题背景,接着合成部分实验所需的底物,为后续工作的展开奠定了良好的基础。
接着我们着重研究了对实验进行了条件优化,使产物的纯度和产率达到更好的状态,但工作还需进一步进行。
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附件核磁谱图
1HNMR2-bromo-3-(phenylthio)benzofuran
13CNMR2-bromo-3-(phenylthio)benzofuran
1HNMR2-bromo-3-(p-tolylthio)benzofuran
13CNMR2-bromo-3-(p-tolylthio)benzofuran
1HNMR2-bromo-3-(o-tolylthio)benzofuran
13CNMR2-bromo-3-(o-tolylthio)benzofuran
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