制药厂空调净化系统验收验证指南.docx
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制药厂空调净化系统验收验证指南
制药厂空调净化系统验收验证指南
中国医药设备工程协会
1、总则
2、术语
3、系统设置
4、新风系统
5、送风系统
6、回、排风系统
7、自控系统
8、洁净室
9、综合性能评定
10、监测和维护
附录
附录一国标《空气过滤器》(GB/T14295)过滤器分类
附录二国标《高效过滤器》(GB13554)高效过滤器分类
附录三国内一般空气过滤器和国外产品分类比较
附录四2008年报批空气过滤器国标过滤器分类
附录五2008年报批高效过滤器国标高效过滤器分类
附录六一种超低阻高中效过滤器性能
附录七一种可自动清洁超低阻净化新风机组性能
1总则
1.1为切实执行《药品GMP认证检查评定标准》,使空调净化系统检查验收得以系统化、具体化,并具备可操作性,制订本指南。
1.2本指南适用于药品GMP认证关于空调净化系统检查评定和企业日常自检评定,不涉及工艺要求、平面布局、围护结构等方面。
1.3空调净化系统正确做法和功能除应符合本指南外,还应参照相关标准、专业理论和技术以及现场实际情况作出判断。
1.4本指南带*号条目如不达标,为严重缺陷,其他为一般缺陷。
有1项严重缺陷,或有>20%一般缺陷,则不予通过验收验证。
2术语
2.1粒径(Particlesize)
粒径通常是指通过微粒内部某个长度因次,而不含有规则几何形状意义。
●【参考】粒径可分成两大类。
一类是按粒子几何性质直接进行测量和定义,如用显微镜法确定粒径。
另一类是按微粒某种物理性质间接进行测量和定义,如沉降法、光电法确定粒径,这实际上是一种当量直径或等价直径。
●【参考】空气洁净技术中常用光散射式粒子计数器测定粒径,则粒径是指将所测微粒和标准粒子散射光强度做等效比较,而得出综合效果,是一种当量光学直径。
2.2微粒(Macroparticles)
微粒是指空气介质中微粒,粒径范围为10-7~10-1cm,随着微粒大小变化,它物理性质和规律都将发生变化。
空气介质中微粒,一般称大气尘,是粒径小于100μm固体或液体微粒。
2.3悬浮微粒(Airborneparticles)
空气介质中微粒,粒径小于10μm固体或液体粒子,亦称总悬浮颗粒物。
●【参考】微粒对人体健康影响和其性质、吸入量及其粒径大小有关。
空气动力学粒径大于10μm粒子基本上被阻于人鼻腔;大于2μm、小于10μm粒子约有90%可进入并沉积在呼吸道各个部位,10%可以达到肺深部,并沉积于肺中;小于2μm粒子100%可以吸入肺部,其中0.3~2μm粒子几乎全沉积于肺部而不能呼出。
●【参考】气溶胶(Aerosol)是指含有分散相悬浮微粒空气介质,是一种分散体系。
从气溶胶力学角度考察,其大小可为10-7~10-1cm;但通常是指10-7~10-2cm。
●【参考】生物气溶胶(Bioaerosol)是指空气环境中弥散生物介质(活粒子、过敏素、毒素或微生物)
●【参考】ISO定义:
气溶胶是指沉降速度可以忽略固体粒子、液体粒子或固体和液体粒子在气体介质中悬浮体。
2.4尘埃浓度(Particleconcentration)
一定单位空气中所含尘埃量,这个量可以是数量粒/m3或粒/L、质量mg/m3。
●【参考】含尘浓度特指按单位容积空气中悬浮微粒颗数。
●由于大气尘中不同粒径范围内粒子数量相差太大,所以采用计数浓度一定要表示粒径范围,最常用是以≥0.5μm粒子数量为基准计数浓度。
计重浓度和沉降浓度则不需要表示粒径范围。
2.5空气洁净度(Aircleanliness)
空气洁净度是指洁净环境中空气含尘(微粒)量多少程度。
含尘浓度高则洁净度低,含尘浓度低则洁净度高。
●【参考】空气洁净度是用单位体积某粒径微粒数量来区分,其本身是无量纲。
2.6空气洁净度级别(Aircleanlinessclass)
洁净度级别上限(Upperclasslimitofthecleanlinessclass)
空气洁净度级别是用来区分空气洁净度高低,以每立方米(必要时也可用每升)空气中最大允许微粒数来确定。
这个最大允许微粒数称作洁净度级别上限。
●【参考】我国标准和ISO标准(表2.6)
表2.6国标GB50073-2001和国际标准ISO14644-1
级别
级别限值
0.1μm
0.2μm
0.3μm
0.5μm
1.0μm
5.0μm
m3
m3
m3
m3
m3
m3
1
10
2
2
100
24
10
4
3
1000
237
102
35
8
4
10000
2370
1020
352
83
5(原100级)
100000
23700
10200
3520
832
29
6(原1000级)
237000
102000
35200
8320
293
7(原1万级)
352000
83200
2930
8(原10万级)
832000
29300
9(原100万级)
293000
注:
表中粒数均指≥所指粒径
2.7洁净室(Cleanroom)
洁净室是指空气洁净度达到规定空气洁净度级别可供人活动空间,并有控制消除污染能力。
●【参考】空气悬浮粒子浓度受控房间。
它建造和使用应减少室内诱入、生产及滞留微粒,室内其他有关参数如温度、湿度、压力等按要求进行控制。
●【参考】洁净室在功能、设计、结构和施工上有如下特点(表2.7)。
表2.7洁净室特点
功能上
设计上
构造上
施工上
防止产生微粒
三级过滤
不产生微粒
清洁、干燥
阻止进入微粒
末端过滤
不积存微粒
严密、平整
有效排除微粒
气流方向有利于微粒沉降和排除
不妨碍清除微粒
按程序施工
●【参考】洁净室除了要控制室内温度、相对湿度外,还要控制尘埃、细菌、压力、有害气体浓度以及气流分布。
最为重要是控制室内微粒(细菌或尘埃)浓度。
2.8工业洁净室(Industrialcleanroom)
生物洁净室(Biologicalcleanroom)
●【参考】洁净室就其控制对象来说,分为工业洁净室和生物洁净室两大类。
工业洁净室以控制非生物微粒污染为主要目,而生物洁净室以控制生物微粒污染为主要目。
●【参考】生物洁净室是指空气中悬浮微生物被控制在规定值内洁净空间。
●【参考】由于控制对象不同,生物洁净技术有它特殊性,它和工业洁净技术在实质和控制机理上区别可简明地归纳为表2.8。
表2.8生物洁净室和工业洁净室对控制不同要求
名称
生物洁净室
工业洁净室
典型应用
场合
医疗、制药、食品、实验动物、生物安全领域等
高纯度材料、微电子(如集成电路)、精密仪器、宇航等
微粒性质
微生物为活粒子,会繁殖。
通常形成菌落形态,当量粒径相对大些
大多数尘埃粒径更小,浓度更高。
有工艺还注重尘埃化学性质
微粒控制
目标
控制微生物污染或危害,更注重消除系统中滋生细菌隐患
控制尘埃粒径和浓度,注重工艺生产保护
微粒控制
要求
由质量控制体系要求来确定空气中容许微生物浓度
控制粒径一般考虑为特征线宽1/3或更小
微粒对
工艺影响
无菌工艺不允许有一颗菌粒污染,对一般工艺,生物微粒要达到一定浓度才能构成危害
处于关键部位一颗微粒就能毁掉整个集成电路
控制微粒
特性
对无菌工艺控制能产生一次危害微粒,对一般工艺是一种累积性危害微粒(Progressivefailureparticle)
能引起工艺致命伤害“杀伤粒子(Killerparticles)”粒径
控制参数
室内微生物浓度(净化措施只是手段)
室内洁净度级别
2.9单向流洁净室(Unidirectionalairflowcleanroom)
乱流洁净室(Mixedairflowcleanroom)
●【参考】气流流型是指室内空气流动形态和分布形式。
●【参考】按室内气流单一或并存流态形式,洁净室可分为四类:
(1)单向流洁净室
(2)非单向流洁净室
(3)辐流洁净室
(4)混合流洁净室
●【参考】通常分为单向流洁净室和乱流洁净室。
乱流洁净室是洁净技术领域内通俗词汇,亦称非单向流洁净室。
●【参考】单向流洁净室是由流线平行、方向单一、速度均匀气流流过房间工作区整个截面洁净室。
气流垂直于地面为垂直单向流洁净室,气流平行于地面为水平单向流洁净室。
●【参考】单向流是沿单一方向呈平行流线并且横断面上风速一致气流。
凡是不符合单向流定义气流称为非单向流。
●乱流洁净室是通俗叫法,它形象地表示洁净室内气流流线不平行、方向不单一、流速不均匀,而且有交叉回旋紊乱气流流过房间工作区整个截面洁净室。
2.10全室空气净化(Wholeroomaircleaning)
通过空气净化等技术措施,使室内工作区空气含尘浓度达到规定洁净度等级方式。
局部空气净化(Localaircleaning)
仅在室内工作区特定局部空间内空气含尘浓度达到规定洁净度等级方式。
2.11洁净工作区(Cleanworkingarea)
洁净室内离地面高度0.8~1.5m(除工艺特殊要求外)区域。
局部洁净室(Localcleanzone)
空气含尘浓度达到规定洁净度级别室内局部地区。
●【参考】洁净区域根据工艺需要,可以在全室实现,也可以在局部实现。
对于工艺关键区域要求洁净度级别最高,控制最严,但控制区域往往不大,如为此而实现全室高洁净度,无论其造价还是运行费用都是相当不合理。
●【参考】洁净区是指空气悬浮粒子浓度受控限定空间,可以是开放式或封闭式。
●【参考】局部洁净区100级是在局部实现高洁净度(100级)一种合适方式,即以局部单向流方式,在室内局部地区建立洁净度级别为100级区域,以保护关键区域。
2.12人身洁净用房(Roomforcleaninghumanbody)
人员在进入洁净区之前按一定程序进行净化房间。
物料净化用房(Roomforcleaningmaterial)
物料在进入洁净区之前按一定程序进行净化房间。
2.13传递窗(Passbox)
在洁净室隔墙上设置传递物料和工器具开口,开口内外各有一道窗扇,两道窗扇不应同时打开。
2.14CFU(捕获细菌经培养形成菌簇单位数缩写)(Colony-formingunits)VU(活单位)(Viableunit)
一个以上集结活粒子可算为一个单位,当在培养基上生成一些被称为菌簇UV时,通常将它们写为CFU。
●【参考】微生物是结构简单、分布广、繁殖快、个体最小生物。
微生物种类主要有细菌、真菌(包括霉菌、酵母菌)、放线菌、螺旋菌、立克次氏体、支原体和病毒。
●【参考】由于单一细菌个体是不可见,需要用一定手段,将细菌采集到含有丰富营养培养基培养皿内,在规定条件下将单一个体培养繁殖成为肉眼可见菌簇(群体)而计算其个数。
这个数就是CFU。
●【参考】用经培养形成菌簇这种方法,可计数出捕获细菌中活、具有繁殖能力细菌数,这个数量才具有生物学意义。
2.15浮游法细菌浓度(简称浮游菌浓度)(Airbornebacterialconcentration)
沉降法细菌浓度(简称沉降菌浓度)(Depositingbacterialconcentration)
表面染菌密度(Densityofsurfacecontaminatedbacterial)
●【参考】由于采集细菌方法不同,可得到不同细菌浓度,通常有以下三种方法:
(1)如用直径90mm培养皿静置室内30min,空气中浮游菌不时地沉降到培养皿内,然后经培养得出每一皿沉降菌落数,称为沉降法细菌浓度,或简称沉降菌浓度,单位为个/(φ9cm皿×30min)或CFU/(φ9cm皿×30min)。
(2)如用狭缝型细菌采样器在室内抽取采样,将一定量空气通过狭缝,以高速撞击在培养基上,空气中浮游菌被捕集,然后经培养得出每一皿沉降菌落数。
由此得出单位体积空气中浮游菌数,称为浮游法细菌浓度,或简称为浮游菌浓度,单位为个/m3或CFU/m3。
(3)如用以浸有无菌生理盐水采样液棉试子或规定其他物体,以特定方法擦拭要检测表面,并达到规定表面积,按要求培养后得出菌落数,称为表面染菌密度,单位为个/cm2或CFU/cm2。
2.16消毒(Disinfection)
指用物理或化学方法杀死物体或介质中细菌繁殖体、部分真菌和病毒,但不一定杀死芽孢。
通过消毒可以达到防止病原微生物传播目。
灭菌(Sterilization)
指利用理化方法杀死物体或介质中所有微生物,包括致病和非致病各类微生物,以及细菌芽孢。
2.17自净时间(Clean-downcapability)
洁净室被污染后,恢复到稳定规定室内洁净度级别时间。
●【参考】洁净室在净化空调系统运行中,室内含尘浓度从一个较高值下降到稳定值所需要时间定义为自净时间(min)。
它和室内换气次数和气流组织有关。
2.18有序梯度压力(Orderedgradientpressure)
●【参考】要防止室外非洁净空气对室内洁净、无菌状态干扰,最有效方法是正压控制,即保持室内空气压力大于室外压力,室内空气只可能流向室外,而不可能产生倒流。
如今已从单室控制发展整个区域控制,就需要建立区域内外及区域内不同洁净度级别空间之间有序梯度压力分布。
●洁净区域相对于周围区域应维持正压,和洁净内洁净级别不同房间之间维持合理气流流向和不同压力分布,以避免室外对室内或低级别环境对高级别影响。
●正压具体作用体现在三个方面:
①在门窗关闭情况下,防止洁净室外污染由缝隙渗入洁净室内;②在门开启瞬时,保证有足够气流向外流动,减少门开启或人进入瞬间带来干扰气流,但不保证在门开启状态下正压;③保证洁净区域内合理、有序气流流向和流量。
●正压控制一般通过调节送风和回风、排风量之间差值,并结合控制手段来实现。
这个风量差称为正压渗透风量透过房间缝隙阻力。
正压风量是无组织气流,到处渗透,因此正压渗透风量越多、房间缝隙越小,所建立正压就越大,反之亦然。
2.19气闸(Airlock)
设置在洁净室出入口,为阻隔室外或邻室污染气流及控制压差而设置小室,它和缓冲室最主要区别是无洁净送风。
●【参考】气闸是指具有两扇门密闭空间,在同一时间内只能打开一扇,其目是当人需要进出时,犹如空气闸门将房间之间气流加以控制。
●【参考】压力控制是防止污染渗入有效措施,有时当两侧需要压差太大而又难以达到,可以设置气闸。
2.20空气吹淋室(Airshower)
利用高速洁净气流吹淋并清除进入洁净室人员服装表面所附着微粒装置。
2.21缓冲室(Bufferroom)
面积应不小于2m2,宜不小于3m3,进出门不应同时开启,送洁净风并达到和之进入区域同级(但不超过1000级)小室。
比气闸室更有效。
2.22交竣状态洁净室(空态)(As-builtcleanroom)
待工状态洁净室(静态)(At-restcleanroom)
运行状态洁净室(动态)(Operationalcleanroom)
●【参考】根据洁净室使用状态,可划分为以下三类:
(1)交竣状态洁净室通常称为空态洁净室,是指已建成并具有全部有关设施及功能,空调净化系统在运行但室内没有生产设备和人员洁净室。
(2)待工状态洁净室通常称为静态洁净室。
静态是指:
a)室内设施及功能齐备、设备已然安装并运行但无工作人员时状态;或者生产设备按双方协商方式运行而无生产人员状态;b)生产全部结束后,操作人员撤离现场并经过20min自净后状态。
(3)运行状态洁净室通常称为动态洁净室,是指正常运行、人员进行工作时洁净室。
2.23测试(Test)
按照规定方法测定完成一项设施或其一部分性能并给以结论操作活动。
2.24监测(Monitoring)
通过采用规定方法和计划进行除验收测试以外日常测试,以取得一项设施性能数据作为监督其运行依据而完成操作过程。
2.25竣工验收(Completedacceptance)
建设方对施工方调试净化空调基本参数达到合格后洁净室施工安装质量检查认可。
2.26综合性能评定(Comprehensiveperformancejudgment)
由第三方对已竣工验收洁净室等级指标和技术指标进行全面检测和评定。
2.27验收(Validation)
检查和提供客观证明,表明特定用途特殊要求得到满足,以此实现确认。
3系统设置
*3.1除净化区域和非净化区域空调系统应分开设置外,下列药品生产,其空调净化系统应独立设置:
1)β-内酰胺结构类药物
2)青霉素等强致敏性药物
3)避孕药
4)放射性药物
5)抗肿瘤类药物
6)强毒微生物及芽孢杆菌制品
7)其他特别需要防范有菌有毒操作区
8)产尘量大工序
生产无菌制剂产品暴露位置如分装口和压塞有单向流5级洁净空气保护。
●【检查方法】外观检查和审查图纸。
●【结果处理】未独立设置必须修改。
开口附近如无5级洁净空气保护,可加层流罩。
*3.2下列场合不能用循环风系统:
1)产生易爆易燃气体或粉尘场合(例如,溶剂原料药精制、烘干,固体物料加工、压制、罐装等)。
2)产生有剧毒、有严重危害物质场合(如生产放射性药品、Ⅲ类、Ⅳ类生物危险度病原体操作或产尘量特别大工序)。
3)有可能通过系统混药并有严重后果场合(如多品种生产片剂车间)。
4)有可能通过系统交叉污染场合(如药厂实验动物房饲养室)。
●【检查方法】外观检查和审查图纸。
●【结果处理】全排风排风管路上应按“6.4”要求进行检查。
如已用循环风,应予更改;如经过验证和评估,按“6”规定采取措施,循环风品质能够达到要求,可以避免污染和交叉污染,除极端情况外,循环风可以认可。
*3.3下列场合必须采用负压系统:
1)青霉素等高致敏性药品精制、干燥特别是分装车间。
2)强毒、致病微生物及芽孢制品车间。
3)产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁,如口服固体制剂配料、制粒和压片等操作室。
●【检查方法】审查检验报告,并现场抽测,负压程度应大于等于5Pa,相邻房间应保持不低于此负压梯度。
●【结果处理】除整个青霉素厂房是单独系统外,青霉素分装车间也必须是独立系统,作为致敏物质发生源分装车间,在其主要发尘点上必须有排风,排风口和车间回风口应按6.4规定安装过滤器。
4新风系统
4.1新风口设置高度应离地不少于2.5m。
●【检查方法】现场测量。
●【结果处理】不符合要求又不能拆改时,作为临时整改措施,可在新风口处平整出一块水泥地面,四周加以格栅围挡,经常清洁。
4.2新风口水平方向应离排风口10m以上,垂直方向在排风口2m以下。
屋顶上新风口应高出屋顶1m以上。
●【检查方法】现场测量。
●【结果处理】距离不够时加弯头等措施。
4.3新风口应有防雨措施,宜在新风口安装阀门,停运时可以关闭。
●【检查方法】防止措施为安百叶(不能用木制)。
安阀门是为了保证在系统停止运行时减少室外空气对系统内污染。
4.4为减少卷吸杂物,新风口风速不应大于5m/s,以3~4m/s为宜。
●【检查方法】查检查报告或热球风速仪现测。
●【结果处理】如太大,应扩大新风口或外装喇叭口。
4.5新风过滤装置应安于新风口部,之前不应留有水平管道,新风口应直接对室外,不能开口机房内、顶棚内或走廊内。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】开在室内应接到室外,有水平管应经常清洁。
4.6新风过滤装置至少应包括:
粗滤网:
以阻挡大杂物。
粗效过滤器。
中效过滤器。
●【检查方法】检查铭牌或检查报告。
●【结果处理】不合要求,在更换过滤器时换上符合要求。
●【参考】为提高进气质量,延长空调部件和高效过滤器寿命,避免管道积尘,宜再加设高中效过滤器,或亚高效过滤器。
为降低阻力而节能,宜选用低阻或超低阻产品。
●【参考】宜在粗效、中效过滤器前后设压差报警装置,以便及时更换过滤器;普通过滤器组合新风机组,每一级要更换时间不同,要经常查看。
●【参考】有条件时可改用能自动清洁、超低阻净化新风机组,而减少经常查看工作量。
5送风系统
5.1风管应为金属材料制作,咬口缝均应胶封。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】不符合要求但尚未影响到某些参数,可先不更换。
5.2风管应有足够内径,控制风速在以下范围:
总管7~9m/s
无风口支管或干管5~7m/s
有风口支管或干管3~5m/s
●【检查方法】根据风量估算。
●【结果处理】未影响到噪声,可不改动,否则应适当减小风速,但又要不影响换气次数。
5.3风管法兰之间均应有密封垫,密封垫材料宜为闭孔海绵橡胶,严禁采用橡胶、乳胶海绵、聚乙烯、厚纸板等含开孔孔隙和易产尘、易老化材料。
厚度不应小于5mm。
密封垫上不得有涂料。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】密封垫如涂涂料一定要换掉。
5.4风管和设备之间应有柔性短管,外表不得结露,当有此可能时应改为双层短管。
单层短管必须光面朝里,双层时外层应光面朝外。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】有结露可能一定要换成双层。
5.5安装在负压段柔性短管应处于绷紧状态。
●【检查方法】外观检查。
*5.6送风管上应按设计“6”要求设消声器、防火阀。
消声器一节应不小于900mm。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】无防火阀一定要补装。
*5.7空调器(箱)内,至少应有表冷器和加热器,不得无加热器(特殊干燥地区如新疆除外)。
寒冷地区空调器(箱)或新风空调器(箱)入口必须有预热器。
●【检查方法】外观检查
●【结果处理】非特殊干燥地区一定要补装加热器。
●【参考】空调系统夏季工况基本原理是先冷下来再热上去以降低相对湿度,只有表冷器属不合格。
●【参考】宜采用表冷器安在风机正压段,并不用水封排凝结水而是用气封办法。
旧做法表冷器在负压段,易使大量凝结水排不出去,滋生细菌。
●【参考】空调器负压段表冷段冷凝水排水口下必须有足够高存水弯,如有阀门,应有冬季关掉阀门指示。
●【参考】空调器内加湿器不应采用有水介入空气加湿方式,以消除细菌生存条件和水中杂质。
●【参考】空调器正压段出口前应有效率不低于中效过滤器。
5.8送风末端过滤器,应是亚高效过滤器或玻璃纤维滤纸高效过滤器,不得用木质框架。
折叠形滤芯和分隔板必须紧密坚挺,不得有明显松软晃动现象。
●【检查方法】打开扩散板抽查或查阅图纸,查铭牌合格证明确标出所用高效过滤器额定风量、效率、阻力。
●【结果处理】不合要求应予更换。
5.9送风末端过滤器不应安在空调箱内,应安在送风口。
如不能安在送风口,应安在离送风口较近管道或夹层、顶棚内。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】如已安在空调箱内,应检查加湿对其有无影响,应每天查看过滤器是否受损,并有记录。
并应考虑24小时连续运行或提出开送风系统时风道自净。
5.10送风口扩散板不应采用空调系统用平面散流器。
●【检查方法】外观检查。
●【结果处理】可能更换应更换。
*5.11高效过滤器和框架之间必须密封。
在《洁净室施工及验收规范》规定密封方法中,采用密封条应符合5.3要求。
压紧螺栓最少采用四角8点压紧,不得只压每边中点。
不得只用密封胶粘住过滤器,不得在风口内将过滤器悬空托起,在空隙内打胶。
所有密封
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