原料药的质量控制管理材料修改版文档格式.docx
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检查
有关物质
D色氨酸甲酯盐酸盐≤0.10%
氧化杂质2≤0.10%
中间体1≤0.10%
中间体2≤0.10%
双取代杂质≤0.10%
其他单个杂质≤0.10%
总杂质≤0.30%
对映异构体和非对映异构体
6R,12aS-非对映体≤0.10%
6S,12aS-对映体≤0.10%
6S,12aR-非对映体≤0.10%
总杂质≤0.30%
残留溶剂
2010版《中国药典》二部附录ⅧP
甲醇≤0.3%
乙醇≤0.5%
乙腈≤0.041%
二氯甲烷≤0.06%
2-甲氧基乙醇≤0.005%
正庚烷≤0.5%
正丁醇≤0.5%
N,N-二甲基甲酰胺≤0.088%
干燥失重
2010版《中国药典》二部附录ⅧL
≤0.5%
炽灼残渣
2010版《中国药典》二部附录ⅧN
≤0.1%
重金属检查
2010版《中国药典》二部附录ⅧH
≤20ppm
含量
高效液相色谱法
98.0%~102.0%(按无水物计)
临床研究用药品质量标准草案
他达拉非
Tadalafei
Tadalafil
本品为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(亚甲基二氧)苯基]吡嗪并[1'
2'
:
1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。
按干燥品计算,含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。
【性状】本品为白色至类白色粉末;
无臭无味。
在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶,略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚,微溶于甲醇和乙腈,极微溶解于乙醇和异丙醇,在正己烷、正庚烷和水中不溶。
比旋度取本品,精密称定,加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液,依法测定(附录ⅥE),比旋度为+78°
。
【鉴别】
(1)取本品,加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈(1:
1)制成每1ml中约含10μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)测定,在221nm、284nm和291nm的波长处有最大吸收。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
【检查】有关物质取本品,精密称定,用0.1%三氟乙酸水溶液:
乙腈=1:
1(v:
v)溶解并定容稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,作为供试品溶液;
取他达拉非对照品,精密称定,用0.1%三氟乙酸水溶液:
v)配制成每1ml中约含0.4μg的溶液,作为对照溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD),以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
流动相A为0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B为乙腈,按下表进行线性梯度洗脱;
柱温为40℃;
检测波长为285nm。
取6R,12aS-非对映体,精密称定,用0.1%三氟乙酸水溶液:
v)溶解并定容稀释制成每1ml中约含20μg的溶液,作为6R,12aS-非对映体储备液;
取本品约10mg,精密称定,置于25mL量瓶中,精密加入6R,12aS-非对映体储备液1ml,用0.1%三氟乙酸水溶液:
v)溶解稀释定容至刻度,摇匀,即得系统适用性试验溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求,6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为1.03。
取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%;
精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰,按加校正因子主成分对照法计算,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍(0.1%),剔除在相对保留时间约为1.03处杂质峰后,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3%),供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍(0.05%)的峰可忽略不计。
时间(分钟)
流动相A(%)
流动相B(%)
85
15
3
30
5
95
33
35
45
有关物质相对保留时间表及校正因子
化合物
相对保留时间
校正因子
D-色氨酸甲酯盐酸盐
0.58
1.58
氧化杂质2
0.81
2.76
中间体1
0.85
1.16
他达拉非
1.00
中间体2
1.24
1.13
双取代杂质
1.28
1.18
对映体和非对映体取本品适量,加正己烷-异丙醇-乙腈(40:
40:
20)溶解并稀释制成每1mL中含0.5mg的溶液,作为供试品溶液;
另取他达拉非对照品适量,加正己烷-异丙醇-乙腈(40:
20)溶解并稀释制成每1mL中含0.5μg的溶液,作为对照溶液。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD),以直链淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)涂敷硅胶为固定性(CHIRALPAKAD-H色谱柱,4.6×
250mm,5μm,DAICELCORPORATION);
以正己烷-异丙醇(50:
50)为流动相;
流速每分钟0.75mL;
检测波长222nm;
柱温25℃。
取等量的他达拉非对照品和6R,12aS-非对映体各适量,置于同一量瓶中,加正己烷-异丙醇-乙腈(40:
20)溶解并稀释制成每1mL中各含10μg的溶液,作为系统适用性试验溶液。
取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求,6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为0.79。
取对照溶液10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%;
精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。
供试品溶液色谱图中如有下表中的对映体和非对映体杂质峰,按主成分对照法计算,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍(0.1%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3%),供试品溶液色谱图中其它杂质峰忽略不计。
对映体和非对映体相对保留时间
6R,12aS-非对映体
0.79
6S,12aS-对映体
1.50
6S,12aR-非对映体
2.16
残留溶剂照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP)测定,应符合各溶剂限度要求。
精密称取甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺适量,加二甲亚砜定量稀释制成每1ml中约含甲醇600μg、无水乙醇1000μg、乙腈82μg、二氯甲烷120μg、2-甲氧基乙醇10μg、正庚烷1000μg、正丁醇1000μg、N,N-二甲基甲酰胺176μg的溶液,作为对照品贮备液。
精密量取对照品贮备液5.0ml置10ml量瓶中,用二甲亚砜稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;
另取本品约0.5g,精密称定,置5ml量瓶中,加二甲亚砜稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP)测定,以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷共聚物为固定液(或极性相近),起始柱温为35℃,维持13.5分钟后,以每分钟25℃的升温速率升温至220℃,维持5分钟,检测器为氢火焰离子化检测器,检测器温度为250℃,进样口温度为200℃。
取对照品溶液1μl,注入气相色谱仪,记录色谱图,各色谱峰之间的分离度均应不小于1.5。
精密量取供试品溶液和对照品溶液各1μl,分别注入气相色谱仪,记录色谱图。
供试品溶液如显示甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺峰,按外标法以峰面积计算,含甲醇不得过0.3%,含无水乙醇不得过0.5%,含乙腈不得过0.041%,含二氯甲烷不得过0.06%,含2-甲氧基乙醇不得过0.005%,含正庚烷不得过0.5%,含正丁醇不得过0.5%,含N,N-二甲基甲酰胺不得过0.088%。
干燥失重取本品,照2010年版《中国药典》二部附录ⅧL,105℃真空干燥3小时,干燥失重不超过0.5%。
炽灼残渣取本品,依法检查(中国药典2010版二部附录ⅧN),残渣不得过0.1%。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(中国药典2010版二部附录ⅧH第二法),含重金属不得超过百万分之二十。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
以乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液(45:
55)为流动相;
流速为每分钟1.5ml;
检测波长为285nm;
柱温为40℃。
取有关物质项下的系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,他达拉非峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品,精密称定,用0.1%三氟乙酸水溶液:
v)溶解并定容稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;
另取他达拉非对照品,同法测定。
按外标法以峰面积计算,即得。
【类别】环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶选择性可逆抑制剂
【贮藏】避光,密封,阴凉干燥处保存
【制剂】
【有效期】24个月
【杂质说明】
氧化杂质2:
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-羟基-6-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡嗪并[1'
1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
中间体1:
(1R,3R)-2,3,4,9-四氢-1H-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐
中间体2:
(1R,3R)-2-氯乙酰基-2,3,4,9-四氢-9H-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐
6R,12aS-非对映体:
(6R,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡嗪并[1'
6S,12aS-对映体:
(6S,12aS)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡嗪并[1'
6S,12aR-非对映体:
(6S,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(二氧亚甲基)苯基]吡嗪并[1'
双取代杂质:
N,N-二(2-((1R,3R)-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-3-甲氧羰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-氧代乙基)甲胺
3.2.S.4.2分析方法
本产品他达拉非在美国药典(USP)、欧洲药典中均已收载,USP标准品可购买获得。
对常规通用检测项目,分析方法采用中国药典(ChP)附录收载的通用方法,对产品特有的具有专属性的检测项目如有关物质、含量测定和残留溶剂检测等,采用USP收载的相应方法。
以下是对本产品分析方法开发和验证的详细描述。
表3.2.S.4.1-2分析方法概述表
方法原理
方法验证索引
目测
不适用
鼻闻
舌舔
样品存放时吸潮程度
一般不需要额外方法验证报告
溶解能力
光学活性引起的平面偏振光的旋光现象
主成分在特定波长下有最大紫外吸收
主成分在HPLC测定条件下特定的色谱行为(保留时间)
含量测定方法验证报告
溴化钾压片样品的红外吸收
采用反相HPLC法分离主成分与各杂质,并于各杂质相近的波长处285nm测定杂质,UV检测器。
通过方法学研究,采用加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。
有关物质分析方法验证报告
对映体和非对映体
采用手性HPLC法分离主成分与各异构体,222nm测定,UV检测器。
通过方法学研究,采用主成分自身对照法计算杂质含量。
对映体和非对映体分析方法验证报告
检测甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺,外标法定量。
残留溶剂方法验证报告
105℃真空加热3小时
重量分析
目视比色
采用反相HPLC方法分离出主成分并于主峰最大吸收285nm波长处测定,UV检测器,通过外标法计算主成分含量。
含量方法验证报告
3.2.S.4.2.1性状
3.2.S.4.2.1.1外观
方法经目测,且取少量样品用舌尖轻舔并近距离鼻嗅,结果见表3.2.S.4.2.1.1-1。
表3.2.S.4.2.1.1-1他达拉非外观性状结果
批号
外表感观
色泽
成品-201405011
粉末
白色
无
成品-201405021
成品-201405031
USP对照品
标准规定本品为白色至类白色粉末,无臭无味。
3.2.S.4.2.1.2溶解度
依据2010年版《中国药典》二部凡例十五
(2)溶解度测定方法进行检查。
方法取供试品粉末,于25℃±
2℃一定量的溶剂中(考察的溶剂包括:
N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜,四氢呋喃,2-甲氧基乙醇,乙腈,甲醇,乙醇,异丙醇,正己烷、正庚烷和水)每隔5分钟强力振摇30秒,观察30分钟内的溶解情况。
三批供试品(批号:
成品-201405011、成品-201405021、成品-201405031)试验结果见表3.2.S.4.2.1.2-1。
表3.2.S.4.2.1.2-1他达拉非溶解度试验结果
溶剂
供试品g
溶剂体积1(ml)
现象
溶剂体积2(ml)
结论
中试样品(批号:
成品-201405011)
N,N-二甲基甲酰胺
0.10070
0.09
未完全溶解
0.99
完全溶解
易溶
二甲亚砜
0.10155
四氢呋喃
0.10675
9.99
略溶
2-甲氧基乙醇
0.09960
乙腈
0.10196
2.99
99.9
微溶
甲醇
0.10033
乙醇
0.10132
999.9
极微溶
异丙醇
0.10074
正己烷
0.09970
100
未溶解
>
1000
几乎不溶
正庚烷
0.10052
水
0.10061
成品-201405021)
0.10038
0.10103
0.10053
0.10114
0.10122
0.10089
0.10051
0.10111
0.10066
成品-201405031)
0.10055
0.10028
0.10088
0.10045
0.10126
0.10117
0.10085
0.10075
0.10182
0.10118
标准规定本品在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶,略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇,微溶于乙腈和甲醇,极微溶于乙醇和异丙醇,不溶于正己烷、正庚烷和水。
3.2.S.4.2.1.3引湿性
方法取本品,照药物引湿性试验指导原则(中国药典2010年版二部附录ⅪⅩJ)试验,取干燥的具塞玻璃称量瓶于试验前一天置于适宜的恒温干燥器内(25℃±
1℃,下部放置氯化铵饱和溶液),精密称定重量(m1)。
取三批供试品(批号:
成品-201405011、成品-201405021、成品-201405031)适量,每批2份,平铺于称量瓶中,供试品厚度约为1mm左右,精密称定重量(m2)。
将称量瓶敞口放置于恒温干燥器24小时。
24小时后盖好称量瓶盖,取出,精密称定重量(m3),按下面公式计算增重百分率(%)。
增重百分率(%)=(m3-m2)/(m2-m1)×
100%
根据引湿性特征描述与引湿性增重的界定,结果见表3.2.S.4.2.1.3-1。
表3.2.S.4.2.1.3-1他达拉非引湿性试验结果
m1(g)
m2(g)
m3(g)
m2-m1(g)
m3-m2(g)
增重百分率(%)
结果描述
27.27133
27.57531
27.57590
0.00059
0.194%
0.197%
几乎无引湿性
30.03991
30.30581
30.30634
0.00053
0.199%
25.47628
25.77440
25.77506
0.00066
0.221%
0.244%
29.71927
30.00377
30.00453
0.00076
0.267%
成品-201
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