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一中国临床试验注册中心
中医干预对晚期结直肠癌患者
预后因素影响的队列研究
研究方案
课题负责人:
张彤
版本号:
v1.0版本日期:
2017-1-5
立题依据
最新的流行病学资料显示,全球范围内结直肠癌在男性、女性中均为第三大常见恶性肿瘤,死亡率居所有恶性肿瘤第二位[1]。
在我国,结直肠癌的发病率居我国恶性肿瘤第三位,死亡率居第五位。
近年来,随着我国人口老龄化、工业化的进程和饮食结构的变化,结直肠癌的发病率逐年攀升[2]。
结直肠癌的高发不仅造成沉重的医疗、经济负担,也导致社会生产力的巨大损失。
探讨并建立结直肠癌的有效防治体系,具有重要的社会现实意义。
(一)西医对于晚期结直肠癌预后相关特征的认识
大约十年之前,西妥昔单抗与贝伐珠单抗的相继问世,标志着晚期结直肠癌西医治疗进入分子靶向时代。
近年来,随着局部治疗理念的发展,晚期结直肠癌的西医治疗从常规的化疗,逐渐演变成集化疗、靶向治疗、手术、放疗、介入治疗、免疫治疗于一体的综合治疗模式[3]。
2014年,来自全球多个国家的专家组建了结直肠癌分型团队,通过整合基因突变、拷贝数、甲基化、microRNA和蛋白质组学信息,将纳入分型的4151例患者的癌症基因组信息,采用集成网络化分析模式,形成4个各具特征的共识分子亚型(consensusmolecularsubtype,CMS):
(1)CMS1型(微卫星不稳定的免疫型,占14%),表现为高突变性,微卫星不稳定及免疫高度活化;
(2)CMS2型(经典型,占37%),表现为上皮细胞分化,WNT和MYC信号通路显著激活;(3)CMS3型(代谢型,占13%),表现为上皮细胞分化,明显的代谢失调;(4)CMS4型(间质型,占23%),表现为转化生长因子TGF-β显著激活,间质浸润和血管新生。
CMS分组具有清楚的生物判读性,可能成为未来临床分层和基于分型的靶向干预的基础[4]。
最近几年,左右半结肠的差异性越来越受到重视。
随着2015年1月美国“精准医学”计划的提出,如何实现“精准诊疗”成为当前肿瘤领域研究的主旋律。
在2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,影响结直肠癌预后的相关因素成为了大家关注的焦点。
越来越多的临床研究中发现,右半结肠癌的预后比左半结肠癌差,右半结肠癌明显与腹膜转移相关,左半结肠癌和直肠癌更倾向于转移至肝脏和肺脏[5-7]。
而对结直肠癌预后有着明显相关性的RAS、BRAF基因突变概率,DNA错配修复蛋白的表达水平在左、右半结肠的分布也有明显不同[8]。
在一项针对1100名中国结直肠癌患者的研究中发现,KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA基因突变分别为45.4%,3.9%,3.1%和3.5%。
KRAS突变与粘液性亚型和更多的分化有关,而BRAF突变与右半结肠肿瘤和较差的分化有关[9]。
这些研究的发现,正在改变着晚期结直肠癌的西医治疗理念,使其在向更加“精准”的方向迈进。
(二)中医药治疗结直肠癌有独到之处,彰显其独特疗效
中医综合治疗模式是我国治疗结直肠癌的重要特色和优势。
我科完成的随机对照研究显示:
晚期结直肠癌应用以“通阳祛邪法”为基础研制的祛邪胶囊治疗,生存期较西医对照组延长4个月[10],具有较好的生活质量。
结直肠癌根治术后抗转移复发的研究中,42例随机对照研究和222例队列研究均显示:
祛邪胶囊组与单纯西药相比,第1、2、3年复发转移率明显降低[11,12]。
以上研究结果差异均具有统计学意义。
我们在国内首先进行了晚期结直肠癌中医治疗的系统评价和早、中期结直肠癌根治术后中医治疗的系统评价,两个系统评价课题均在Cochrane网注册(DWU054和DWU055)并发表。
DWU054纳入了15个随机对照临床试验和1个半随机对照试验,包括1217例结直肠癌术后患者,Meta分析的结果显示:
中草药联合化疗可以降低3年复发转移率和提高3年、5年生存率以及提高患者生存质量。
DWU055纳入了20个随机对照临床试验,共1304例Ⅳ期结直肠癌患者,结果显示采用健脾解毒消癥配方及益气活血中药联合化疗可以提高1年生存率,总结出黄芪、党参等10个对提高生活质量有益的中草药,使用祛邪胶囊联合化疗可降低死亡率。
中医药不但疗效显著,且费用相对便宜,可为国家降低巨额的医疗费用,节约有限的医疗资源,使“优质低耗”的基本医疗原则得以贯彻。
因此,在结直肠癌的诊疗过程中,中医药治疗可以实现“简、便、廉、验”的优势,在提高结直肠癌治疗水平上彰显其独特疗效[13]。
(三)筛选优势人群是提高结直肠癌中医疗效的关键,此领域尚为空白
个体化的精准治疗是目前肿瘤治疗的趋势,中医辨证论治本身就高度体现了个体化原则,与精准医疗的理念不谋而合。
从临床中我们发现,并非所有晚期恶性肿瘤患者都能从中医治疗中获益。
如何进一步提高结直肠癌的临床疗效,寻找中医治疗的受益人群,是提高结直肠癌中医疗效的关键。
中医综合治疗方案中哪种干预措施最为有效?
在肿瘤哪个阶段中医疗效最为突出?
中医治疗的优势人群、非优势人群具备怎样的特征?
回答这些问题尚缺乏足够的循证医学证据。
通过高质量的临床研究,探索肿瘤患者对中医治疗的受益程度,筛选中医治疗的优势人群和非优势人群,对肿瘤个体化治疗和卫生经济学均具有重要的战略意义。
但是,国内关于治疗结直肠癌的中医临床治疗报道十分有限,近10年共有81篇中医治疗结直肠癌的临床研究文献,而单纯中医治疗的文献仅有6篇,目前尚未见筛选中医治疗晚期结直肠癌优势人群的临床报道。
筛选并归纳中医治疗优势人群的基本特征,制定对应的中医治疗措施,是实现结直肠癌“中医精准治疗”、提高临床疗效的一个突破口,为中医治疗晚期恶性肿瘤的研究提供新的视角。
(四)探讨中医治疗晚期结直肠癌优势人群基本特征
M.Williams[14]等人于2014年提出了转移性结直肠癌患者化疗后最佳和最差病例的估算方法,在回顾了139个临床试验、29011例患者的生存时间后,作者提出可以将中位生存时间乘以特定系数来划分最佳病例与最差病例,他将生存时间小于10个月的患者定义疗效差,而生存时间大于27个月定义为疗效佳。
但目前最差和最佳疗效时间的界定尚存在争议。
我们借鉴此研究最佳、最差疗效时间的划分方法,考虑到接受中医治疗的患者中绝大部分已经是常规西医一线治疗失败后的患者,在整合专家团队的讨论意见之后,最佳疗效时间(最佳病例)定义为IV期生存期超过24个月;将最差疗效时间(最差病例)定义为IV期总生存期小于12个月。
按照此标准,我们在经治的晚期结直肠癌患者中选取了18例生存期大于24个月的患者作为最佳病例进行初步分析,结果显示:
中医干预时间、KRAS基因突变、肝肾亏虚证、脾肾亏虚证、瘀血内停证可能是中医治疗晚期结直肠癌的优势特征。
一项近期刚由我们科完成的“祛邪胶囊延长晚期结直肠癌患者生存期的随机双盲对照研究”结果显示:
以“补中化痰、通阳攻积”为指导思想创立的祛邪胶囊治疗晚期结直肠癌安全有效,中位生存期较对照组延长7个月。
适合祛邪胶囊治疗的晚期结直肠癌人群可能有以下特征:
女性、年龄<65岁、结肠、脾肾亏虚、瘀毒、RAS/BRAF突变型。
从临床实践中我们发现,中医药治疗恶性肿瘤存在一定的优势。
本研究拟通过分析中西医治疗人群和西医治疗人群在预后因素上的差异,以及分析中西医治疗人群中,中医证型、中医干预时间等因素对预后的影响,探索中医治疗晚期结直肠癌优势人群基本特征,为建立中医治疗晚期结直肠癌诊疗模型奠定基础和理论依据。
参考文献
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[14]M.Williams,R.A.Singer,A.Lerner.Asimpletechniquetoestimatebest-andworst-casesurvialinpatientswithmetastaticcolorectalcancertreatedwithchemotherapy[J].AnnalsofOncology25:
2014-2019.
一、研究目的
(一)通过队列研究的方法,在晚期结直肠癌患者中,比较中西医治疗队列与西医治疗队列的生存结局,明确中西医结合治疗晚期结直肠癌的优势。
(二)初步筛选出与晚期结直肠癌患者预后有关的临床危险因子及有利因素,并结合与中医辨证、中医干预时间等因素,分析诸因素与预后的关系以及各因素间的交互作用,初步筛选出中医治疗晚期结直肠癌优势人群特征,为后续扩大样本量进行前瞻性研究验证工作及进一步制定中医治疗晚期结直肠癌优势人群模型奠定基础。
二、研究内容
采用历史性(回顾性)队列研究的方法,回顾2013年8月1日至2015年12月31日西苑医院肿瘤科和北京大学肿瘤医院消化内科接受治疗的IV期结直肠癌全部患者,按照是否连续接受≥3个月中医治疗作为暴露因素分为两组:
中西医治疗组和西医治疗组,通过比较两组总生存(overallsurvival,OS)、无进展生存(progression-freesurvival,PFS)和第1、2、3年生存率等生存指标上的差异,明确中西医结合治疗晚期结直肠癌的优势。
采用多因素分析的方法,在中西医队列和西医队列中,分析各临床因素(性别、年龄、肿瘤部位、转移部位、病理类型、分化程度、是否化疗、放疗、局部治疗、靶向治疗、基因检测)与预后的相关性及相关强度;在中西医队列中,分析不同证型、不同干预时间对预后的相关性以及同其它预后相关因素间的交互作用,初步筛选出中医治疗晚期结直肠癌优势人群特征。
中医干预时间:
按照中医干预时间长短分为低、中、高暴露组,低暴露组<6个月,中暴露组6-12月,高暴露组>12个月。
三、研究方法
1试验设计
采用历史性(回顾性)队列研究设计,将“是否连续接受≥3个月中医治疗”作为暴露因素。
连续接受中医治疗≥3个月的患者数据分入中西医治疗列队(A组),将未接受中医治疗或连续中医治疗时间小于3个月的患者数据分入西医治疗队列(B组)。
2研究对象
2013年8月1日至2015年12月31日西苑医院肿瘤科门诊及病房、北京肿瘤医院消化内科病房的全部IV期结直肠癌患者的临床数据。
将“死亡”和“失访”设定为终点事件,自2016年8月开始每3个月对未达到终点事件的患者进行随访,记录患者的生存状态、疾病治疗情况和不良反应。
中医治疗定义为在辨证论治指导下服用中药汤药、和(或)中成药至少3个月。
西医治疗包括:
放疗、化疗、局部治疗(介入、射频消融、手术)、靶向治疗等。
3数据的纳入、排除、脱落标准
3.1数据纳入标准
(1)病理诊断明确、至少有一代测序包含KRAS、NRAS、BRAF其中一项基因状态的IV期结直肠癌患者;
(2)卡氏评分≥70分;(3)年龄≥18岁。
3.2数据排除标准
(1)患者合并严重的心、肝、肺、肾等导致脏器功能不全的疾病;
(2)完全性肠梗阻患者,或因各种原因不能口服药物者;(3)既往或合并其他恶性肿瘤病史,已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外;(4)患者信息严重缺失,影响疗效及安全性评价。
3.3脱落标准
无法由电话、门诊等方式随访到的患者视为脱落病例。
总生存期、无进展生存期等结局指标按照观察起点至最后一次随访时间计算。
4筛选方法及观察指标
制作筛选表(附表1),利用病历系统搜索西苑医院肿瘤科及北京肿瘤医院消化内科自2013年8月1日至2015年12月31日期间接受治疗的所有IV期结直肠癌患者,搜索词源自国际疾病诊断(ICD-10)编码库,包括:
阑尾恶性肿瘤(C18.101)、回盲部恶性肿瘤(C18.103)、升结肠恶性肿瘤(C18.201)、结肠肝曲恶性肿瘤(C18.301)、横结肠恶性肿瘤(C18.401)、结肠脾曲恶性肿瘤(C18.501)、降结肠恶性肿瘤(C18.601)、乙状结肠恶性肿瘤(C18.701)、直乙交界恶性肿瘤(C19xx01)、直肠恶性肿瘤(C20xx01)。
根据纳排标准进行筛选,建立患者登记表和数据库(附表2、3),记录患者如下信息:
(1)人口学资料:
性别、年龄;
(2)临床资料:
发病时间、诊断IV期时间、肿瘤发生部位、分化程度、病理类型、转移部位、基因检测结果、治疗阶段、治疗方案等。
5观察指标
5.1总生存期(OS):
(1)自2016年8月31日开始,每3个月随访一次,死亡患者自观察起点至死亡时间计算总生存OS;
(2)没有死亡的患者自观察起点至2016-11-30计算OS,设为删失;
(3)失访患者自观察起点至最后一次随访时间计算OS,设为删失。
5.2无进展生存期(PFS):
(1)进展患者自观察起点至疾病进展时间计算PFS;
(2)没有进展的患者自观察起点至2016-11-30计算PFS,设为删失;
(3)失访患者自观察起点至最后一次随访时间计算PFS,设为删失。
5.3第1、2、3年生存率生存率=存活的人数/纳入观察人数x100%。
分别计算第1、2、3年两组的生存率
5.4A组中医治疗信息中医辨证(观察起点时)、中医干预时间;
5.5安全性指标记录患者自观察起点至观察起点后4个月内,每次肝肾功损伤、3-4°粒细胞减少、2-4°血小板减少、手足综合征、手足麻木。
6随访方式及内容
由科室具有随访经验的医师或专用随访人员进行电话随访,长期门诊复诊的患者可门诊随访,自2016年8月1日开始,对于生存患者每3个月随访1次。
门诊或电话随访时取得病人本人或家属的知情同意,对患者按照随访表中的条目进行询问并如实记录,重点随访患者生存状态,包括已死亡患者的死亡时间,生存患者的无进展生存期,是否接受连续3个月以上的规范中医治疗,治疗期间主要不良反应等信息。
随访人员将患者姓名、病例号、门诊号、身份证号、医保卡号等个人身份识别信息隐去后,交给研究者。
目前已经按时完成2016年8月、2016年11月两次随访,计划于2017年2月底前完成第3次随访。
7质量控制
7.1研究影响因素的分析
课题的数据来自于北京大学肿瘤医院、西苑医院,均为三级甲等医院,从而保证技术力量的相对统一;在西医治疗方面,两家医院均按照《NCCN指南》规范治疗,从而保证了所有患者均接受了医生推荐的目前认为最佳的西医治疗手段。
7.2统计学人员全程参与
本研究有专业的统计学人员对研究方案设计、实施及分析进行全程参与,将采用多元统计方法进行分析,并对结果做出科学评价。
7.3随访人员
随访人员为具有执业医师资格的肿瘤专科医师,且经过GCP培训,具有临床试验的专业特长、资格和能力,对于患者隐私的保护、临床试验方案目的、方案、各指标、病例资料收集、数据录入、存储、核实、随访等有充分理解和认识。
7.4信息隐藏
随访者在提交患者数据时已隐去患者姓名、病例号、身份证号等身份识别信息,只保留编号或代码,使研究者不接触患者真实信息。
7.5队列的迁移
因采用的是回顾性研究的方法,在病历调阅和随访中将“是否连续接受≥3个月中医治疗”作为主要问题进行记录,能够最大程度的控制队列迁移的发生。
8失访
门诊不能随访到的病例视为失访(脱落)病例;3次电话随访不能接通(无人接听、关机、拒绝接听)、或者联系电话为空号的视为失访(脱落)病例。
将详细记录失访原因,纳入意向性分析。
9统计分析计划
统计分析工作由中国人民大学统计学院协助完成。
使用Excel建立数据库并录入数据,采用R3.2软件进行统计分析。
计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示,非正态分布的以中位数[四分位数间距]表示;计数资料(如安全性指标:
肝肾功损伤、3-4°粒细胞减少、2-4°血小板减少、手足综合征、手足麻木)符合采用χ2检验,样本量不满足χ2检验的采用Fisher精确检验。
生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。
采用多因素分析的方法,在中西医队列和西医队列中,分析各临床因素(性别、年龄、肿瘤部位、转移部位、病理类型、分化程度、是否化疗、放疗、局部治疗、靶向治疗、基因检测)与预后的相关性及相关强度;在中西医队列中,分析不同证型、不同干预时间对预后的相关性以及同其它预后相关因素间的交互作用。
(1)基线分析检测两队列间是否均衡:
性别、年龄、肿瘤发生部位、分化程度、病理类型、转移部位、基因检测结果、治疗方法(是否化疗、靶向、局部治疗);
(2)生存分析:
分别绘制A组、B组的OS、PFS1、PFS2的生存曲线;1-3年生存率。
(3)安全性指标及不良反应发生率:
肝肾功损伤、3-4°粒细胞减少、2-4°血小板减少、手足综合征、手足麻木,均比较发生率。
10技术路线
关键技术
(一)通过历史性队列研究的方法,明确与单纯西医治疗相比,中西医结合治疗晚期结直肠癌是否在改善患者生存获益和减轻不良反应方面存在优势。
(二)将多因素分析的方法用于晚期结直肠癌患者筛选预后因素。
(三)分析晚期结直肠癌患者的中医证型、中医干预时间与其它预后相关因素作交互作用。
创新点
(一)首次提出中医治疗晚期结直肠癌优势人群的概念。
(二)通过多因素分析的方法,分析增加了中医治疗这一暴露因素对晚期结直肠癌患者预后因素的影响。
(三)通过分析中医证型、中医干预时间与其它预后因素间的交互作用,筛选中医治疗晚期结直肠癌优势人群特征。
伦理学
本研究为回顾性研究,无任何干预措施。
医师或随访人员在随访中首先取得患者或患者家属的口头或书面知情同意。
随访者在提交给研究者数据时已隐去患者姓名、病例号、身份证号等身份识别信息,只保留编号或代码,使研究者不接触患者真实信息,根源上保证了患者隐私的安全性。
本研究治疗方案由西苑医院伦理委员会审查通过,研究的过程管理由西苑医院GCP中心承担。
可行性分析
(一)在西医肿瘤领域,筛选预后相关因素的理论和方法基本完善,如肿瘤发生部位、基因分型、性别等因素对晚期结直肠癌患者的预后和生存期有明确的影响。
将筛选预后相关因素的方法引入中医肿瘤领域,归纳出适合中医治疗的特征和人群,无论从理论上和方法上都是可行的。
(二)西苑医院肿瘤科为国家中医药管理局结直肠癌专科建设组长单位,与全国42家医院一起进行晚期结直肠癌中医疗效评价,制定的中医综合治疗方案和诊疗路径得到国家中医药管理局认可并在全国42家单位推广。
西苑医院肿瘤科年门诊量5万多人次,病房现有床位45张,治疗规范。
沈琳教授领军的北京大学肿瘤医院消化内科在国内外消化道肿瘤领域具有极高的声望,整体诊疗水平居于国内领先。
两个团队均有足够的病源保障课题完成。
(三)科研梯队方面,我科现拥有5名主任医师、4名副主任医师,拥有博士后、博士、硕士研究生多名,科室成员均通过GCP培训并取得GCP证书。
我科多次参与国家级、省部级课题,目前在研的课题有4项国家自然科学基金项目,2项北京市科委重大项目,有7项与结直肠癌相关的在研课题。
预期结果
(一)中西医结合治疗相比单纯西医治疗,可改善晚期结直肠癌患者的生存获益,减轻不良反应。
(二)初步筛选晚期结直肠癌中医预后相关因素。
(三)初步筛选出中医治疗晚期结直肠癌优势人群特征。
(四)培养博士研究生1名,发表SCI论文1篇,中文核心期刊论文2篇。
进度安排
时间安排
研究任务
主要目标
起
2016.08
随访
设计患者信息登记表及随访表,人员培训,回顾病例,完成全部随访
止
2016.12
起
2017.01
中医治疗优势人群特征的
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