一型糖尿病发病机制.docx
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一型糖尿病发病机制
一型糖尿病
主讲人:
型糖尿病的发病机制
•正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞•破坏耗竭80%-90%,临床才出现糖尿病症状•目前认为,1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的,以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病
1型糖尿病
•1•免疫介导糖尿病
•标志有:
•♦胰岛细胞自身抗体QCA)
•♦胰岛素自身抗体(JAA)
•♦谷氨脱竣酶自身抗体(GADgs)
•♦酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-20自身抗体
1型糖尿病
2.成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)
・■起病年龄15岁以上,发病6个月内无酮症发生
・-发病时非肥胖
■胰岛B细胞自身抗体(GAD,ICA和/或IAA)阳性
-具有1型糖尿病易感基因
3.特发性糖尿病
呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现,有胰岛素
缺乏,但始终无自身免疫的证据;遗传性强,与
HLA无关联
遗传家族性
ICA阳性的亲属IAA水平与1型糖尿病的发生率相关;
看种抗体联合检测可大大增加对】型糖尿病的预测价
31!
ICA阳性,IAA的阳性率明显高于ICA阴性的人群1型糖尿病一级亲属同时检测GAD-Ab,ICA和IAA:
-两种抗体同时阳性者,发生1型糖尿病的危险性3年内为39%,5年内为68%;
-三种抗体阳性者,5年内发生1型糖尿病的危险性估计高达100%
遗传家族性
•如前所述,对1型糖尿病的单卵双胞胎随访,发病一致率为30-50%
•资料显示父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著
•对于1型糖尿病的遗传学研究显示,TYPE1是多基因、多因素的共同结果•迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点共17个(包括GCK及DXS1068),分布在不同的染色体上。
现将1型糖尿病1基因(即HLA基因,于6p21)定为1型糖尿病的主效基因,其余皆为次效基因。
HLA
1=
・人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上,为一组密切连锁的基因群,HLA由I、II、ID3类基因编码。
・HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制,参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用,以及自身耐受的形成和维持,在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。
细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。
感性和抵抗性起决定作用
我国1型糖尿病的HLA分型(协和医院1980年),HLA-
・Todd等发现HLA-DQB链等位基因对胰岛B细胞损伤的易
DR3频率占55%,RR为7.89,一般人群中HLA-DR3占14%,说明HHL-DR3与TYPE1嵩度相关
发病机制
现一般认为1型糠尿病的发病主宴是白细胞免疫介导.有作者提出其发病模式:
任何来自外部或内部环境因索(营养、病毒、化学物质、IL・1等)将导致B细胞抗原的释放或病毒抗原表达二B组问或与B组匝抗原具有相似性,上述抗原可能彼位于胰岛内的抗原提呈细胞〔巨噬细胞)®取,加工为致敏抗原肽,进一步活化抗原提呈细胞,结果产生和井泌大量细胞因子(IL・1和TNF等),此外,拥有受体的特异性识别致敏抗原肢的T辅助细胞(CD8淋巴细胞)出现在胰岛,拜诱导一系列淋巴因子基因的表达,其中之一如TNF,将反馈刺激抗原提呈细胞增加主萎组织相容性复合物(MHC}亚类分子、ILJ和TNF的表达=另外,巨噬细胞谱系(在胰岛内)外的其他细胞亦导致细胞因子释放°由TNF和干扰素(IFN)强化的IL・1通过诱导胰岛内自由基的产生而对B细胞呈现细胞毒作用=随着B细胞的损害俊性)加重,更多的致敏性抗•原被提呈到免疫系统『出现恶性循环,呈现自我诱导和自限性的形式=胰岛产主的IL・1可诱导自由基的产生明显增加(超氧阴离子,过氧化氢'轻自由基等),另外,IL-K干扰^-y(INF-7)及TNF・a等还诱导B细胞诱主型一氧化氮(NO}合廣碍合成,致NO大量产主
发病机制
(NO衍生的过氧3Z硝酸对B细胞亦具有明显毒性作用)『加之人体漠岛B细胞有最低的富自
主基的清除能力,因而B细胞送择性地对氧自曰基的破坏作用待别執臥氧自由基损伤B
细胞活化多聚核糖协合成起,以修复损伤的DNA,此过程扯速KAD的耗尽,曼后B细胞死亡。
另外,自电基对细胞膜脂质、细胞内碳水化合物及蛋白质亦具有填大的损伤作用°此外,在上述过程也淋巴因子和自由基亦招致CMT淋巴紺砲趋向损害部位并活化之,同时巨噬细胞亦捱呈病毒抗原或受损B细胞的自身抗原予CD4淋巴细胞,活化的CD4细胞进一步活•化B淋巴细胞产生抗病毒抗体和抗B细胞的自身抗体『亦促进B细胞的破坏口
现已基本明确1型楂辰病是生免疫介导的胺昌B紺呢选择性砥坏所致「已证实在1蛰糖
•尿病发病前及其病程中•・俸为可检更参种针对E细胞的自身抗体,如族岛细胞抗体(ICA)、
发病机制
原始抗原
A
循
环
抗原致敏
细胞因子强化
|>IL_]
巨噬细胞辅助T细胞TNF
>致敏抗原肽>淋巴因子
MHC
胰岛内产生自由基攻击B细胞
原始抗原:
自外部或内部环境因素
(营养、病毒、化学物质、ILJ等)
1型糖尿病发病环境因素
腮腺炎病毒
苯异11二嗪
牛奶蛋白
风疹病毒
嗟哇利尿酮
精神应激
柯萨奇病毒B4和B5
四氧嗨睫
不良生活方
式
巨细胞病毒
链霉素
脑心肌炎病毒
戊双咪
Vacor(CN-3毗睫甲基
N-P-硝基苯尿素)
病毒致病方式:
-病毒进入B细胞,直接迅速破坏;
-病毒进入B细胞,长期滞留,使细胞生长速度减慢,寿命缩短
-病毒抗原在B细胞表面表达,引发自身免疫应答,B细胞遭受自身免疫破坏(分子模拟引起自身免疫)
1型糖尿病的自然病程
100%
细胞(TCELL)自身免疫体液自身免疫
(ICA:
IAA:
Anti・GAD£5,lA^Ab:
*鬆凰爭_
1型糖尿病的自然发病过程如下:
・第一期(遗传易感性:
与HLA某些位点有关)环境因素如病毒感染
・第二期(启动自身免疫反应,胰岛B细胞损伤)
・第三期(免疫学异常:
循环中可出现多种针对B细胞的自身抗体,胰岛素分泌功能尚维持正常)
・第四期(胰岛B细胞数量进行性减少,功能渐降低,血糖升
高,以致出现糖尿病)
・第五期(临床糖尿病:
胰岛B细胞残存量小于10%,显著高血糖伴临床症状)
・第六期(临床糖尿病历经数年或多年后,B细胞完全破坏,
胰岛素水平极低,失去对刺激的反应,许多患者出现各种
不同程度的慢性并发症)
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- 糖尿病 发病 机制