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动力学拆分进展
不对称合成化学期末试卷
(2016至2017学年度第一学期)
不对称合成化学目题
2016211575学号
张鑫园姓名
物理化学业专
年20169月入学年月
简短评语
成绩:
授课教师签字:
动力学拆分进展
1引言
化学动力学拆分是将外消旋体中的两个对映异构体分离得到光学活性产[1]:
一对对映体和手性试剂作用生成非对映异物的一种方法。
其动力学原理是构体,由于反应的活化能不同,反应速度就不同,当外消旋体与不足量的手性试剂作用,反应速度快的对映体优先完成反应,而剩下反应速度慢的对映体在未反应底物中占优势,分离纯化便可得到具有光学活性的化合物(如图1)。
1动力学拆分原理图在显微镜下分离Pasteur就进行了手性化合物的拆分实验,早在1848年了酒石酸钾铵盐晶体的两个对映异构体,使人们认识到化合物手性和拆分方[2]第一次Label。
1874法,被认为是化学史上第一个动力学拆分的例子年,[3]1899提出了利用对映异构体反应速度的不同进行动力学拆分的设想。
到[4]首次报道了用纯化学手段对扁桃酸进行动力学和Mckenzie年,Marckward
[5]报道了不对称环在氧化反应的条件下,等人直到1981年,Sharpless拆分。
对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分,回收未反应底物的光学纯度达到由于动力学拆分使得动力学拆分在有机合成中具有了实际意义。
90%以上,方法显示出的经济省时的优势,在现代工业生产上得到了广泛的应用,同时也得到了广大学者的深入研究。
本文对目前众多的动力学拆分方法进行了分类,并综述了动力学拆分在有机合成中的应用,展望了解其发展的趋势,旨在为动力学拆分技术的进一步开发利用和工业化生产提供依据。
2动力学拆分的分类
2.1根据拆分方法分类
动力学拆分根据拆分方法的不同,可分为经典动力学拆分、动态动力学拆分和平行动力学拆分。
2.1.1经典动力学拆分
经典动力学拆分基于两个对映异构体对于某一反应的动力学差异。
在不
对称反应环境中,当反应进行到一定程度时,可得到由快反应底物转化而来的产物PR或PS,同时可回收慢反应底物SS或SR。
随着反应的进行,反应底物的对映体过量(以下均用e.e.表示)会达到一个最大值,然后又会趋[6](如图2)。
因此,在动力学拆分中,反应时间很关键,即选择一个合于零适的转化率,将会以较高的e.e.回收底物。
理想情况下,krel趋向于无穷大,转化率会达到50%,回收底物的e.e.会达到100%。
一般认为krel大于25时,[7]。
会得到较好的拆分结果
图2对映异构体不同反应速率示意图
2.1.2动态动力学拆分
通过经典动力学拆分得到的光学纯产物的最高产量只有50%,纯化得到的产[8]。
为了克服以上缺物和回收的底物的光学纯度还要受反应转化程度的影响点,人们开始尝试采用动态动力学拆分方法,即在拆分过程中伴随着底物的[9](如图现场消旋化,从而使消旋的起始原料更多地转化为单一对映体3)。
此拆分方法要求消旋化过程的速率(k)至少与快反应对映体过程的速率inv(kR)相等或更快,否则动态动力学拆分过程最终会转化为经典动力学拆分。
所以,一个成功高效的动态动力学拆分需要拆分过程中反应慢的底物不断进行消旋化。
外消旋化合物的动态动力学拆分原理3图
2.1.3平行动力学拆分
[10]。
此方1997年发展的一种拆分方法Vedejs和Chen在平行动力学拆分是法使用两个具有互补立体选择性的手性试剂(催化剂)Z1和Z2,对两个消旋底物SR和SS具有相似的反应活性,而立体选择性恰好相反,从Z1可得到对映体产物P和P,从Z2可得到另一对对映体产物P和P(如2(S)2(R)1(R)1(S)
图4)。
在理想的情况下,Z1和Z2使底物的两个异构体在竞争反应中保持最合适的比例(1∶1),从而得到最大e.e.值和转化率的两个对映体产物。
4外消旋化合物的平行动力学拆分图2.2根据拆分催化剂分类
根据反应中所使用的手性试剂或催化剂的不同,可将动力学拆分反应分为化学催化拆分(化学动力学拆分法)和生物催化拆分(生物动力学拆分法)。
2.2.1化学动力学拆分法
化学动力学拆分法是在拆分的过程中使用化学手性试剂或化学手性助剂,使得反应中生成的过渡态(非对映体)不同而导致对映异构体反应速率不同,这样就可以通过选择手性试剂和控制反应进程使其中一个对映体转化成产物,而另一个对映异构体则不发生反应,从而达到分离的目的[11]。
2.2.2生物动力学拆分法
生物动力学拆分法是在拆分的过程中使用酶催化反应,某些酶能选择性地作用于对映异构体中的某一构型而对另一构型不起作用,从而起到拆分的效果,酶促动力学拆分反应通常采用水相酯水解和有机相醇酯化两个策略(如图5)。
由于酶无毒、环境污染小,且催化的副反应少、产率高,所以酶催化拆[12]。
分外消旋体成为人们理想的选择3动力学拆分在有机合成中的应用
在有机合成中,光学纯化合物的制备一直是人们研究的重点。
目前,获得的手性化合物大部分还是来自外消旋体的动力学拆分。
使用少量的手性试剂催化反应,就能得到理想的拆分结果,无论在理论上,还是在实际应用中都很有意义。
在动力学拆分中,用到的手性试剂包括金属配合物催化剂、有机小分子催化剂和生物酶催化剂。
下面将分别列举一些实例加以叙述。
.
图5酶促动力学拆分反应
3.1金属配合物催化的动力学拆分反应
3.1.1钛配合物催化的动力学拆分反应
[13]报道了利用环氧化动力学拆分的方法制备手性等人年Sharpless1981
烯丙醇类化合物,利用此方法得到e.e.大于96%的单一异构体,此报道成为非酶催化拆分的标志。
此后,Sharpless不对称环氧化反应就成为拆分外消旋烯丙醇类化合物并合成手性烯丙醇和相应的环氧化合物的重要方法(如图6)。
其中,经拆分得到的(-)-1(R=H)可作为合成阿片拮抗剂LY2555823的[14]。
光活性原料
图6钛配合物催化环氧化动力学拆分外消旋烯丙醇
3.1.2钌配合物催化的动力学拆分反应
[14]报道了手性二胺-RuII8可有效地催化6、7位上含不同取代Masague基的3-羟甲基-1-四氢萘醇的氧化拆分(如图7),其中对9和10的拆分,得到的氧化产物和回收未反应的醇的e.e.值均达到99.9%。
铑配合物催化的动力学拆分反应3.1.3
手性BINAP–[Rh(COD)C1]络合物可催化分子内环异构化反应对烯炔2[15](如图8)。
进行动力学拆分
钌配合物催化氧化动力学拆分四氢萘醇图7
图8手性BINAP–[Rh(COD)C1]络合物催化动力学拆分烯炔23.1.4其他金属配合物催化剂
其他金属配合物催化剂,如钒、铁络合物催化剂,PdII络合物催化剂,II络合物催化剂,Salen-Y络合物催化剂,Salen-MnJacobsen开发的IIIIII络合物催化剂,手性钼催化剂,手性锆催化剂,手性Salen-CoSalen-Cr、铝试剂,手性镁试剂,手性锂试剂等,在动力学拆分反应中的应用都有报道[16-18[17]]报道了通过手性铁催化Wang)老师(。
典型的如中山大学的汪军J.
剂催化不对称氮烯转移外消旋亚砜的反应,高选择性地获得高光学活性的亚砜和亚磺酰亚胺。
3.2酶催化的动力学拆分反应
酶是一种天然的手性催化剂,不仅能够催化生物体内的化学反应,而且能够在生物体外催化许多天然或非天然底物的反应。
随着分子生物学技术和化学修饰技术的发展和进步,酶催化反应作为一种有效手段被广泛用于有机合成中,特别是不对称合成医药、农药、天然产物等高光学纯化合物及其中[19-21]。
光学活性的氰醇是一类重要的有机合成中间体,堪称为万能手性间体中间体,Xu等人[20]设计了在有机介质中脂肪酶催化酰化拆分芳香族和脂肪。
314可高达(E)族氰醇的反应,在优化的条件下,反应的对映体比率.
3.2.1在不对称合成中的应用
[22]等人报Kanerva利用酶催化拆分反应可制备光学纯的胺类化合物。
如道的利用脂肪酶CAL-A催化酰化拆分仲胺31的反应(如图9)。
图9脂肪酶CAL-A催化酰化拆分仲胺
利用酶催化不对称酯化或转酯化拆分反应可制备高光学纯的醇类化合[23]报道的脂肪酶CAL-A催化酰化拆分叔醇等人物。
如Bornscheuer33(如图10)。
另外,脂肪酶催化的动力学拆分在大分子手性化合物的合成中也得[24,25]报道了用脂肪酶PS对螺烯等人38的酰化到了一定的应用:
如Tanaka拆分(如图11),反应回收e.e.值达98%的对螺烯38可作为一种手性配体用于不对称合成中。
图10脂肪酶催化酯化拆分叔醇
图11脂肪酶催化动力学拆分大分子伯醇
3.2.2在药物制备中的应用
[26]用脂肪酶PS对Kimdl-40进行酯化拆分,反应得到的两种光活性化。
12)如图(侧链的合成(taxol)合物都可用于抗癌药物紫杉醇.
图12脂肪酶PS催化酯化动力学拆分二醇
[27]报道了首次应用酶催化的动力学拆分反应获得手Sanfilippo等和Piperno
性噁唑烷基类的核苷(-)-51和(+)-51(如图13)。
图13酶催化酯化拆分伯醇
3.3有机小分子催化的动力学拆分反应
有机小分子催化剂因具有无金属污染、对环境友好、价格低廉、反应条件温和、易于储藏、催化活性高等优点,一直受到化学家们的高度重视。
Deng
[28]首次报道了应用金鸡纳生物碱醇解外消旋环内酰胺酯,可制备手性的α-等氨基酸及其衍生物。
如金鸡纳生物碱(DHQD)AQN对消旋体22的醇解拆分2反应(如图14),回收的(S)-22进一步水解可得到氮保护α-氨基酸(S)-24。
图14金鸡纳生物碱催化醇解拆分环内酰胺酯
图15手性双环氧乙烷催化环氧化动力学拆分反应
手性的双环氧乙烷可作为不对称环氧化试剂,高对映选择性地氧化拆分[29]报道的由联萘酮21等人原位生成的双环氧乙烷可氧化烯丙醇。
如Yang
拆分烯丙醇硅醚,其反应通式如图15所示。
利用有机小分子催化剂催化的动力学拆分外消旋仲醇的反应,已成为制备手性仲醇的重要方法之一,近年人们开发出了多类酰基转移催化剂可以高对映选择性地催化不同类型仲醇的[30]报道了以2,3-二氢咪唑为核心的酰基转酰化动力学拆分反应。
如Xu等人移催化剂催化酰化拆分三氟甲基仲醇的反应,研究表明,当底物含苯环(或苯环上带有供电子基团)或萘环(扩展的苯环),拆分的对映选择性因子(s)
[31]报道了Np-PIQ酰基转移催化剂催化酰化拆分等人α-芳可高于20。
Jiang
基取代烯丙基醇的反应,拆分具有温和良好的选择性因素(s=12-37)。
4总结与展望
现今,利用金属配合物催化的动力学拆分反应在有机合成中发展得较好,该方法工艺简单,催化效率高,但底物适用范围有限,要使用金属手性试剂,因此通常成本较高,在工业应用上受到了一定的限制。
有机催化剂催化的动力学拆分反应近年来在手性天然产物和手性药物的合成中取得了很大的进展,但该领域研究发展得仍不够成熟,进一步发展应用有机小分子催化剂催化的动力学拆分反应制备具有广泛用途的光学纯的醇类化合物的研究就显得非常重要。
酶催化的动力学拆分反应,可以得到纯度很高的单一对映体,目前工业应用在不断发展,但酶的成本高,且许多酶催化拆分外消旋化合物的反应立体选择性不理想。
因此,探索更廉价、催化活性和选择性更高的酶源是这个领域亟待解决的问题。
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