华泰农业兽用生物制品高峰论坛纪要1029.docx
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华泰农业兽用生物制品高峰论坛纪要1029
【华泰农业】兽用生物制品高峰论坛纪要20161029
一、动物疫病防控和疫苗免疫的几个关键问题(刘秀梵)1、疾病防控与疫苗免疫的关系疾病防控包括预防、控制和根除,其中疾病免疫是防控的一个重要手段。
我国是使用动物(农畜)疫苗最多、最频繁的国家,而且是全国范围内常年对5种动物疫病(高致病性禽流感、口蹄病、猪瘟、高致病性蓝耳病、小反刍兽疫)实施国家强制免疫的唯一国家,但动物疫病流行的状况并未得到根本改善,摆在我们面前的防控任务仍然十分艰巨,从2004年起国家强制免疫已实施12年。
2、动物疫病防控和疫苗免疫的几个关键问题
(1)动物疫病防控的科学理念疫苗免疫仅是完整的疫病防控策略的一个部分。
这个完整的疫病防控策略包括:
养殖场的生物安全,发生疫病时动物及其产品流通的限制;扑杀销毁感染动物,疫点隔离、封锁和消毒,谨慎使用疫苗等。
在我国,有很多人存存“手中有苗,心中不慌”、“一针(疫苗)定天下”的错误观念,这违反了疾病防控的最基本原则(消灭传染源、切断传播途径以及提高易感畜群免疫状态形成合力才能有效控制)。
此外,如果不报告疫情,消灭传染源并切断传播途径只能完全依赖疫苗,由于病原体严重污染和到处散播,用再好的疫苗也难以抵挡,猪瘟疫苗就是很好的例子。
(中国创制的C系猪瘟弱毒苗是全世界公认的最安全高效的猪瘟弱毒苗,在亚洲、欧洲和拉丁美洲很多国家获得广泛应用,为一些国家在全国范围内消灭和根除猪瘟做出了重要贡献。
该疫苗在我国已使用半个多世纪,我国猪瘟仍呈常在的地方流行态势,值得我们深思:
单靠疫苗是不能消灭或根除一个传染病的)因此,我们要科学合理使用疫苗,把疫苗作为最后一道防线,要在消灭传染源和消灭传播途径方面设防线,不能过度依赖疫苗和滥用疫苗。
单靠使用疫苗不足以防控动物疫病,既不能消灭相对应的病原体,也不能降低其进化速率。
(2)疫苗是个双刃剑有利方面:
减少发病死亡,减轻临床症状,降低强毒感染、复制和排出,如使用得当,有利于疫病的预防、控制和根除。
不利方面:
活疫苗有残余毒力、与野毒重组、与其他病原体和环境因素联合致病等;灭活疫苗有副作用、注射应激、增加劳力成本等。
疫苗的三个要素:
安全、有效、质量可控。
对应的疫苗研究的方向:
更安全,更高效(效力高、时间长),便于投放。
安全性与免疫效力往往是矛盾的,使用疫苗的第一原则是安全!
关于活疫苗安全性的几个例子:
a、1960年代开始用于牛的O型口蹄疫活疫苗与中国主要发生于猪的口蹄疫(猪的O型来源于牛O型口蹄疫活疫苗的使用);b、1990年代开始使用的PRRS(蓝耳)活疫苗,1995年从美国引进经典蓝耳,但没有按照美国的相关规定使用(只在发生疫情的猪场使用蓝耳疫苗),不区分有没有发生疫情,都用蓝耳苗;c、支气管炎活疫苗,根据规定该疫苗也是仅能在发生疫情的地区使用,避免把该疫苗株引入未出现疫情的地区。
(3)疫苗免疫和动物疫病的根除策略美国根除猪瘟计划(1963-1978联邦-州-企业)立法先行、财政支持、技术支撑→疫苗、活疫苗、灭活疫苗(早期使用活疫苗,后期使用灭活疫苗,最后不使用疫苗)→荧光抗体法诊断方法→计划实施的可操作性(分阶段实施)美国根除猪伪狂犬病计划(1989-2010联邦-州-企业)立法先行、财政支持、技术支撑→基因缺失活疫苗(DIVA)→DIVA-ELISA诊断方法→计划实施的可操作性(分阶段实施)总结:
对新发病和再发病应根据早、快、严、小的原则采取扑灭策略预防和根除,使用疫苗应是为了实现这一目标。
如果单靠疫苗而不采取扑灭策略,则新发病和再发病很快从局部扩散到大范围流行,最后变成常在性地方流行,就很难防控了。
以H5N1高致病性禽流感为例,48个国家实施扑灭计划,禁止使用任何疫苗,15个国家使用疫苗,其中10个国家短期使用疫苗作为控制策略的一部分并最终扑灭,5个国家和地区全国范围日常使用疫苗(中、越、印尼、埃及和香港)。
防控H5、H7禽流感的首选策略是:
教育、生物安全、快速诊断和监测、淘汰感染家禽。
如何衡量一个国家的兽医水平?
从动物疫病防控状况来考虑,有4个主要的方面:
养殖动物的总死淘率和生产性能;重要的动物疫病根除了几个;新发和再发传染病是否在短期内扑灭而没有扩散并变成常在性地方流行;重要的人兽共患病防控情况;(4)绝大多数的动物疫苗不能产生消除性免疫或不再发生感染的免疫消除性免疫市值疫苗提供的免疫能消除体内存在的病原体并能组织强毒病原体的感染和复制。
过分依赖疫苗的认识误区,以为疫苗都能提供消除性免疫。
绝大多数疫苗都不能提供消除性免疫,如:
CSF、ND、HPAI、FMD、PRRS等疫苗。
天花(痘苗)、牛瘟等少数疫苗是特例,可产生消除性免疫(天花是全球消灭的第一个人类疫病(1977),牛瘟是全球消灭的第一个动物疫病(2014))。
疫苗免疫的保护作用体现在以下3个方面:
保护免疫动物不发生死亡或降低其死亡率;保护免疫动物不发生临床疾病或降低其发病率;保护免疫动物遭遇强毒感染时降低病原体在体内的复制(病原体载量)和排出。
对疫苗保护作用的评价主要看以上三个水平的差异。
虽然现在还不能提供产生不再感染的免疫的新疫苗,但是现在可以提供使免疫动物强毒感染率下降而病毒载量降低10-100倍的疫苗。
(疫苗毒与流行毒之间存在越来越大的基因和蛋白序列差异,和带来的抗原性差异,使免疫动物感染流行毒后具有较高的带毒率和较高的病毒载量;新型疫苗的主要保护性抗原基因来自当前的优势流行株,用反向遗传构建新的疫苗毒株)
二、我国兽药产业现状与发展趋势(才学鹏)1、我国兽药产业现状
(1)行业现状截至2016年8月25日,全国共有兽药生产企业1835家,其中化药企业(含中药)1734家,生物制品企业101家。
据中国首要协会统计,2015年全国1543家兽药生产企业(生物制品企业77家,化学药品企业1466家,其中166家中药企业)完成生产总值462.31亿元,销售额413.57亿元,资产总额1457亿元,固定资产592.47亿元,从业人员16.1万人。
兽药企业整体规模逐步扩大,产值,销售额逐年增长,产值年复合增长率为12.39%,销售额年复合增长率为11.35%,
(2)企业现状(3)产品现状(兽用生物制品)目前我国拥有生物制品类生产线498条,平均每家生药企业5条,细胞毒活疫苗生产线97条,胚毒,组织毒,细菌等常规生产线仍占主导,悬浮培养生产线22条,得到快速发展。
批准文号方面,截止2016年8月18日,兽药生产企业共有有效批准文号106742个,其中化药(中药)104876个,生物制品1867个。
按照《中国兽药典》、地标升国标、兽药国家标准汇编(中华药第一卷)等申报的文字占中化药文号总数量的90%以上。
标准方面,目前有效兽药标准共有2511个,其中化药975个(原料331个,制药剂487个),生物制品394个(疫苗373个,诊断制剂21个)。
2015版《中国兽药典》收载品种总计1634种。
产品质量方面,近年来,我国兽药产品质量不断提高,2010年以来,监督抽检合格率均在91%以上,兽用生物制品质量较为稳定,近5年监督抽检合格率均在95%以上。
(4)市场现状市场销售方面,2015年我国兽用生物制品销售额达到107.08亿元。
进口方面,2015年进口生物制品销售额是出口生物制品销售额的25.5倍。
全球范围内,2007-2015年,全球动保产业销售额年复合增长率为5.9%。
2015年,全球(不含中国)化学药品销售额171亿美元,药物饲料添加剂42亿美元,生物制品87亿美元。
(5)研发现状1987-2015年农业部组织新药评审以来,研制成功并获得批准用于动物疾病诊断,预防,治疗的新兽药达到990种。
生物制品478种,化学药品423种,中药89种。
按类剂分,一类新兽药36种(生物制品25种,化学药品7种,中药4种);二类、三类新兽药共467种:
四类,五类化学药品和中药共487种。
研发投入方面,企业逐渐重视科技创新,纷纷设立专门的研究机构,并且研发资金投入逐年增加。
2、存在的问题
(1)产业结构不合理企业多而不强,结构不合理,数量多,规模小。
产业集中度不高,原料药中,2015年,销售额排名前10位企业的销售额为43.83亿元,占原料药总销售额的45.86%,化药制剂中,2015年,销售额排名前10位企业的销售额为37.2亿元,占原料药总销售额的21.96%,中兽药中,2015年,销售额排名前10位企业的销售额为7.55亿元,占中兽药总销售额的17.87%,生物制品中,2015年,销售额排名前10位企业的销售额为61.48亿元,占生物制品总销售额的57.42%。
总体来讲,相比兽用化学药品,兽用生物制品产业集中度相对较高。
(2)产品结构不合理生物制品种类不丰富:
诊断试剂缺乏,品种,质量,数量不能满足我国动物疫病防控工作的需求(2004-2015年批准的兽用诊断制品有67个,水产动物,兔,水貂等经济动物的诊断制品尚属空白),多数无法与进口诊断制品媲美,造成市场接受程度低;目前我国宠物用药研发滞后,品种偏少,质量偏低,大多宠物疫苗需从国外进口,产品科技含量低,不能满足国内防疫需要,造成国外兽用生物制品大量流入,对国内不具有优势的产品带来冲击,2015年猪用生物制品销售额占47%,其次是禽用占33%,牛羊用占18%,宠物及其他仅占2%,经济动物,水禽,鱼用生物制品在我国人又很大的发展空间,2004-2015年批准兔,水貂制品16种,宠物制品11种,水产制品仅2种,企业获取处于有效状态的批准文号最多有近400个,有200及以上文号的企业多达50多家。
(3)产品质量存在一定问题抽检结果显示各类兽药产品均存在不合理情况,以水产用兽药产品以及中兽药问题较为突出。
非法企业生产的产品在市场上仍有出现。
恶意非法添加比较严重。
生产企业不按兽药生产管理规生产的产品,蓄意造假产品以及列入地标废止目录的产品,造成兽药市场混乱,严重影响养殖户与动物食品消费者的利益。
此外,还有标签说明书不规范,误导养殖者。
(4)市场秩序不规范违规现象严重,目前我国违法成本较低,假、劣、走私、自家生产等疫苗、兽药产品时有发生,造成市场低质无序。
地方保护主义在一定范围内还存在,兽药GMP飞行检查整改不到位。
有些省级兽药行政管理部门把关不严,辖区内企业飞捡4次,整改4次,仍存在问题。
对辖区内制假售假企业处罚力度不够,不能从严从重,偏软偏轻。
各地兽药行政管理部门应强化在兽药监管方面的作用,特别是连续出现非法生产企业所在地。
政府招标采购强制免疫生物制品外地企业产品不法进入本地。
(5)产业自主创新能力不强新药不断,目前,我国兽用化学药品的新药开发还是以仿制为主,自主创新的很少。
2006-2015年核发的化药类一类新兽药证书只有2个,中药类3个。
2014、2015年五类新兽药数量明显高于前几年,化药新兽药研发重点放在了五类上。
2010-2015年批准兽用生物制品一类新兽药8个,大量的是三类新兽药105个。
新产品研发能力较弱,企业研发基础薄弱,研发能力不强,高校和科研院所获得的国家科研投入较多,但往往从事基础研究,研究新产品的偏少,产业部门的研究单位受不正确的考核、激励机制影响,也偏重基础研究,产品开发研究较少,农业部所属科研单位没有发挥应有的作用。
研发主体需进一步明确,企业并没有成为真正的研发主体,在自主研发、企业之间的联合研发与高校和研究单位联合研发这3种方式之中,企业选择最多的是“与高校和研究单位联合研发”。
企业主动与高校、科研所合作不够,从源头上介入产品研发较少,积极性不高,往往“见苗浇水”,缺乏长远目光。
兽药研发、生产工艺水平有待提高,有些国产产品与进口产品在稳定性、疗效等方面存在一定的差距。
生产工艺落后,发酵工艺、抗原的纯化、浓缩、佐剂、保护剂的生产、应用等技术一直是制约我国兽药产品发展的瓶颈,与发达国家相比差距较大。
3、发展趋势1、优化产业结构,提升集约发展水平发挥市场主体作用,发挥市场在资源配置中的决定性作用,激发各类市场主体在兽药产业发展中的活力;抑制企业盲目扩张,加强宏观调控,坚决遏制兽药生产企业低水平重复建设势头。
鼓励企业采用联合,兼并,重组等手,增强竞争力。
提高兽药产品批准文号技术审查标准,严把兽药产品准入关;调整产品结构,加快发展宠物,牛羊,蜂蚕以及水产养殖用动物专用药,微生态制剂及低毒环保消毒剂,加快开发水禽、宠物、牛羊和水产用疫苗。
2、加快技术创新,提升产业竞争能力推进创新体系建设,支持产学研用相结合,引导企业在科技创新中发挥主体作用,鼓励有条件的企业建立研发机构,增强具有自主产权产品的研发能力,开展前瞻性研究,在新兽药研发,特别是工艺研究等方面实现新发展。
大力促进科技成果转化。
健全完善兽药科技创新和转化格局,发挥整体规模效益。
农业部应出台相关配套政策促进科技成果转化,鼓励科研人员开展科技成果创新;支持科技人员通过联合组建公司,加盟参股,控股等方式,在科研开发中促进科技成果转化。
强化质控技术研发。
开展兽药检验检测新技术研究,鼓励生产企业和检验机构开展兽用生物制品效力检验替代方法的研究和应用。
开展原辅材料质量控制,无特地病原体动物病原微生物检测办,标准试剂研究。
开展疫苗免疫效果评价和风险分析研究。
加强残留检测技术研究,研究高通量快速检测试剂盒。
完善标准物质制备体系,鼓励科研机构和生产企业参与标准物质研发和制备工作,提升兽药标准物质制备和供应能力。
三、免疫佐剂与猪用新型疫苗研究(姜平)1、疫苗种类不断增多2、疫苗关键技术疫苗病毒、菌种,免疫保护剂、佐剂、灭火剂,疫苗抗原体制备工艺技术(基因提取),疫苗质量检测技术(抗原、抗体、基因)。
3、免疫佐剂定义免疫佐剂又称非特异性免疫增生剂。
本身不具抗原性,但同抗原一起或预先注射到机体内能增强免疫原性或改变免疫反应类型。
4、免疫佐剂基本特性理想的免疫佐剂必须具备的特征:
在促进保护性免疫应答方面,能与疫苗抗原有相加作用;能有效地激发较强的细胞免疫应答、黏膜免疫等;更为安全可靠,毒副作用小;佐剂生物学特性稳定,易于在体内降解和清除;适应性广,易于存储,价格低廉。
5、免疫佐剂分类按佐剂物理性质分为颗粒型佐剂,非颗粒型佐剂;按佐剂生物学性质分为微生物及其组分,非微生物物质;按佐剂在体内存留的时间分为贮存型佐剂、非贮存型佐剂。
6、免疫佐剂可以弥补疫苗某方面的缺陷灭活疫苗:
免疫特性、免疫原性低;亚单位疫苗:
免疫原性低;多肽疫苗:
免疫原性差;多联多价疫苗,抗原剂量低(浓缩)7、免疫佐剂作用方式免疫佐剂作用方式有3种。
一种改变正常免疫机能,吸引大量巨噬细胞以吞噬抗原;一种改变抗原的构型,使抗原物质降解并加强其免疫原性;一种延长抗原在组织内的贮存时间,使抗原缓慢降解和缓释,并发挥免疫系统的细胞间协同作用(巨噬细胞与T细胞,T细胞与B细胞)8、免疫佐剂作用机理免疫佐剂作用机理有三种。
一种是抗原递呈,即抗原分子递呈给T细胞的方法。
佐剂与疫苗联合使用,有助于抗原性物质在胞内被加工。
被MHC分子特异性的结合、保护、运输并递呈给效应细胞。
一种是抗元寻的,指抗原传递给免疫系统中适当效应细胞的效率。
抗元寻的可以吸引巨噬细胞到达组织部位,活化吞噬细胞,促进抗原与细胞受体的结合。
一种是免疫调节,即任何可以修饰的免疫效应细胞对抗原进行加工的机制。
通过这种机制可以改变特异性免疫应答的本质和强度。
同一抗原和不同佐剂一起使用能使引起不同的免疫反应。
并且通过筛选特定的佐剂,可以达到诱导正确的免疫应答的目的。
9、不同剂型的比较
四、通过种毒设计构建创制口蹄疫高效疫苗(郑海学)1、口蹄疫概念口蹄疫是世界动物卫生组织规定必须报告的头号烈性传染病,主要危害猪、牛、羊,造成巨大经济损失,2001年英国、2010年日本和韩国等爆发口蹄疫,直接损失都在10亿美元以上。
我国是猪、牛、羊的养殖大国,每年饲养量达18亿头。
口蹄疫对其已造成巨大伤害,并持续存在和威胁。
2、当前全球防控口蹄疫三大焦点防控口蹄疫三大焦点:
东南亚流行毒向东亚、东北亚强力传播,多型多毒株同时流行;东西方流行毒在中东地区交汇,产生大量无苗可防的变异株,引起欧洲恐慌;东南亚流行毒远播至北非,引发严重疫情。
3、三个血清型和多个谱系毒株O型(Mya98,panAsiaandCathay)分布在东南亚、中国、俄罗斯、哈萨克斯坦、蒙古、朝鲜、韩国、日本;A型(SEA-97)分布在东南亚、中国、俄罗斯、蒙古、哈萨克斯坦、朝鲜、韩国;Asin1型(GIVandGV)分布在东南亚、中国、俄罗斯、蒙古、朝鲜。
4、东南亚流行病毒跨境传入2010年/Mya-98型从东南亚流入广东广州,2013年A/Sea-97/G2型从东南亚流入广东茂名。
5、口蹄疫防控面临新发和变异毒株的严峻挑战我国深受其害,2005年以来先后Asia1、O和A型3种血清型的5种新流行毒株传入,在原仅有O型两个毒株的基础上,增加到3种血清型7个流行毒株,引起24省区爆发118次疫情,流行毒株的毒力、抗原和宿住嗜性发生了变异,急需阐明演化和传播机理机制和创制高效疫苗。
2005-2015年,我国公布115次疫情,有三个血清型(Asia=46,O=38,A=27)毒株复杂,变异严重。
6、口蹄疫防控策略英美采取扑杀措施,欧盟(除英国)和其他发达国家采取免疫与扑杀结合的措施,我国采取免疫为主的综合防控措施+区域控制和无疫区建设。
7、种毒自然属性缺陷给常规疫苗带来系列问题种毒自然属性缺陷给常规疫苗带来5个问题:
免疫抑制严重;抗体应答晚,维持时间短,保护期短;难以区分感染和免疫,无法解决净化问题;抗原不稳定,影响疫苗有效抗原含量;疫苗生产种毒为强毒,都存在巨大的生物安全隐患。
8、病毒感染与免疫应答
9、提升疫苗种毒性能国际首例口蹄疫反向遗传改造种毒应用于生产,将口蹄疫反向疫苗学概念变成了现实,是疫苗种毒制备技术创新,推动了行业科技进步。
(解决了疫苗关键技术问题:
在疫苗种毒源头进行改造和提升,克服和突破了流行毒株的自然属性限制,对口蹄疫等重大动物疫病疫苗产业升级起推动和引领作用;可以提高企业核心竞争力,促进实业发展。
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