特发性血小板减少性紫癜的治疗进展.docx
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特发性血小板减少性紫癜的治疗进展
特发性血小板减少性紫癜的治疗进展
*导读:
特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病,其发病机制:
一是通过细胞介导的免疫调节形成并持续产生抗血小板的自身抗体;二是通过网状内皮系统加速破坏血小板,也有报道自身抗体作用于骨髓巨噬细胞,使血小板生成受到抑制。
……
1、糖皮质激素
1.1强的松为治疗ITP最常用而有效的药物,强的松1~15mg/(kg·d),有效率为70%~80%,不少患者在减量或停药时复发,因此,在强的松减量至10~15mg/d时,减药要特别慢,最后以5~10mg维持治疗3~6个月,甚至更长。
成人能较好耐受低的血小板水平,如经系统治疗后无出血症状,血小板在30×109/L以上可不必处理,密切观察经过。
1.2大剂量强的松龙对RITP可采用大剂量强的松龙冲击治疗,常用剂量为1g/d,连用3~5d,再根据血小板恢复情况逐渐减量。
1.3大剂量皮质激素对常规皮质激素治疗无效者可用地塞米松冲击疗法,40mg/d静脉滴注,连用4d,每4周为一疗程,可用4~6疗程,多数患者均有效。
2、大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)
用于需紧急治疗的ITP或RITP,此法能迅速安全提高血小板数和改善出血症状。
常用剂量为04g/(kg·d),连用5d静脉滴注,冲击1次有效时间较短,可2周后再冲击1次。
对常规剂量IVIG无效者,可用更大剂量800~1?
000g/(kg·d),连用1~2d,必要时再冲击1次,因价格昂贵限制了其的临床应用。
IVIG于治疗后第5~14天,血小板达高峰值,总有效率为60%~80%。
武汉大学中南医院血液科用IVIG治疗ITP18例,有效率达889%[1]。
汪福康等[2]用较小剂量静注丙球治疗ITP9例,按400mg/(kg·d)以50ml注射用水稀释后静脉滴注,连用2d,IVIG前用地塞米松10mg/d静脉滴注,2d后改用强的松05~1mg/(kg·d)口服,总有效率为556%,其中2例急性ITP经IVIG后获治愈。
此法止血效果明显且迅速,可减轻患者经济负担。
3、抗Rh(D)免疫球蛋白
对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达56%,但对RITP疗效较差。
一般用法为50~75μg/(kg·d),可只用1d或连用数天,血小板30×109/L时可重复使用。
Cooper等[3]对28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治疗,每当血小板30×109/L即注射抗D免疫球蛋白,93%有反应,68%患者反复应用均有效。
目前已有12例(43%)已停止治疗6个月以上。
对Rh阴性者无效。
IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滞,这是血小板急性增加的机制,严重时二者可合用。
本方法偶尔可引起严重血管内溶血(1%),当第1次注射有反应时,则下次用药前先给予扑热息痛或苯海拉明预防。
4、免疫抑制剂
一般不作为ITP首选治疗,如对皮质激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治疗无效者可考虑用免疫抑制剂治疗。
4.1环磷酰胺(CTX)一般用法为1~2mg/(kg·d)口服1~6个月,20%~40%的患者有效,或CTX1g/m2静脉滴注,每4周1次,可连用1~4次,65%的患者可获CR。
但CTX的副作用较大,如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胎儿畸形等,只适用于切脾无效或不适合切脾的重症顽固病例。
4.2硫唑嘌呤(AZT)为巯基嘌呤类抗代谢药物,50~100mg/d口服,至少要用6~9个月,有效率20%~50%,副作用为白细胞减少,起效后可调至最低剂量以维持血小板达正常水平,多数患者与皮质激素合用。
4.3环孢菌素A(CYA)近年来多使用此药作免疫抑制治疗,用法为5~6mg/(kg·d),一般与皮质激素合用,如用上述剂量2周后无效可增加剂量至10mg/(kg·d),用此剂量4周仍无效则停药。
如治疗有效时CYA也应逐渐减量,全疗程要3~6个月。
CYA的副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌肉痛等。
4.4长春生物碱约70%患者可获短暂疗效。
①长春新碱(VCR):
2mg+09%生理盐水500ml静脉滴注,每周1次,连用3~6次,每次静脉滴注维持6~8h。
②长春花碱(VLB):
10mg+09%生理盐水500ml静脉注射,每周1次,连用3次,每次维持6~8h。
4.5骁悉(MMF)能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径,从而抑制T和B淋巴细胞增殖、抑制抗体的形成,是一种新型的免疫抑制剂。
近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的ITP患者的治疗,口服15~2g/d,至少连续口服12周,有效率达60%左右,有效者继续服用,无效者12周后停服。
Fibich等在1998年用骁悉治疗14例慢性RITP,其中有9例为对脾切除无效者,以500mg/d,分2次口服开始,第2,4,6周后分别增量至1,2,3g/d,直至血小板出现反应,并以反应时的剂量维持3~6个月,结果2例血小板达正常水平,7例血小板50×109/L。
Fibich同时用骁悉治疗8例经大剂量皮质激素及多种二线药物治疗无效的Evan'ssyndrome8例显示有良好疗效,5例达完全反应;部分反应、轻微反应及无反应各1例。
5、联合化疗
COP方案:
CTX08~1g/m2静脉滴注,第1天,VCR2mg静脉注射,第1天,甲基泼尼松龙1?
000mg静脉滴注,1次/d,连用1~3d。
必要时隔3~4周可重复应用1次,有报道COP治疗RITP10例,6例CR,2例PR,2例NR。
Williams用VCR2mg静脉注射,每周1次,甲基泼尼松龙1?
000g/m2静脉注射,每周1次,CYA5mg/(kg·d),分2次口服;Williams用上述3药联合治疗10例RITP,VCR和甲基泼尼松用至血小板50×109/L,CYA用至血小板正常后3个月,结果7例CR(Plt50×109/L),2例PR[Plt达(20~50)×109/L],总有效率为90%。
6、抗雌激素
雌激素可抑制血小板的生成,增强单核-巨噬细胞对血小板的破坏能力,拮抗雌激素治疗对部分RITP有效。
6.1丹那唑(danazol)是一种男性化作用较弱的雄激素,具有免疫调节作用。
一般用200mg,3~4次/d口服,与强的松合用,因此药起效缓慢,至少要服6个月,其有效率为26%~62%,有效后还要以50~200mg/d维持10个月。
6.2他莫昔芬(tamoxifan)是一种非类固醇的雌激素竞争性抑制剂,剂量为10mg,3次/d,口服,至少要服药3个月才能决定是否有效。
约50%患者有效,疗效稳定,副作用不明显,此疗法为我国首创[4]。
7、脾切除术
切除脾可去除血小板破坏的场所。
对常规方法皮质激素、IVIG、免疫抑制剂、联合化疗无效者要考虑切脾。
脾切除的有效率约为60%~70%,但仍有20%的病例会复发。
脾切除时一定要仔细探查副脾并将副脾一起切除方有效。
脾切除时因血小板减少,术中出血较多,有一定危险。
脾切除术后自身免疫力减低,易感染。
因此,术前、术中要用地塞米松10~20mg静脉滴注,手术中要输浓缩血小板,术后要防止血小板急剧上升致脏器栓塞,患者应采取头高位,每天查血小板数,以便及时对症处理。
目前脾切除术可在腹腔镜下进行,其优点是安全、有效、恢复快、出血量少;缺点是遗留副脾,可致治疗失败。
8、脾栓塞
常采用部分脾栓塞术,栓塞范围以70%~80%为宜,通过栓塞脾动脉分支,使部分脾组织坏死、肌化,减少了脾脏对血小板的破坏及血小板抗体的产生。
由于保留了部分脾组织,其免疫功能得以保留,优于脾切除,但副脾仍存在,则疗效不如脾切除术。
脾栓塞创伤小,操作简单,适用于有严重心肺功能不全者或不适于手术的ITP患者。
脾栓塞的副作用较多,如发热、疼痛、脾周围炎、腹膜炎等。
9、脾放疗
适用于对皮质激素治疗抵抗、依赖及对脾切除有禁忌者,或不愿切脾者。
脾放疗的总剂量为600~1?
000Gy,分6~7次完成,一般每周放疗2次,放疗后血小板抗体减少,巨核细胞增多。
副作用为脾周围炎,增加了今后脾切除的难度。
10、细胞因子
10.1干扰素(IFN)Proctor于20世纪80年代末期首先用IFN治疗RITP有效,后来又总结了33例,总有效率为69%。
作用机制:
①调整B细胞活性,抑制抗体形成。
②转移除去封闭抗体。
③影响巨噬细胞,破坏血小板。
张晋琳等[5]报道用罗扰素300万u皮下注射,1次/d,连用12d,后改用300万u,每周1次,连用4次,共治疗11例,显效3例(273%),良效4例(364%),进步2例(182%),总有效率为818%。
9例有效者血小板在用IFN7~10d后开始血小板上升,血小板上升高峰需12~23(平均17)d,出血缓解时间7~11(平均85)d,治疗有效的病例骨髓涂片幼稚巨核细胞减少,产板巨核细胞增加。
张峰[6]用国产赛诺金治疗ITP8例,用法:
赛诺金300万u皮下注射,每周3次,连用4周为1个疗程。
显效1例、良效4例、进步2例、无效1例,总有效率为875%。
用IFN起效时间最短为1周,最长18d,平均13d,如用IFN治疗有效者,停药后血小板略有下降,再次用IFN仍有效。
10.2TPO和IL-11两者都可以刺激巨核细胞释放血小板。
TPO目前正在做临床试验,它可升高因化疗引起的血小板减少者,尚未用于临床。
Bussel等[7]使用IL-1150mg/(kg·d)×21d治疗ITP,其疗效不佳且价格昂贵。
10.3人白细胞因子是从人新鲜血浆中提纯的一种核苷类生物活性物质,治疗类风湿因子阳性的免疫性ITP,其有效率达77%。
11、生物治疗
美罗华(rifuximab)是一种抗CD20单抗,能够特异性地结合并溶解CD20+B细胞,从而妨碍自身抗体产生,已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。
最近亦有用于治疗慢性难治性ITP的报道。
Perotta等[8]用美罗华375mg/m2静脉注射,每周1次,连用4次治疗10例慢性ITP(其中9例脾切无效者),结果有5例血小板升至正常,有效率50%,用美罗华治疗每4周为一疗程,若有效,间歇6个月可重复使用。
副作用为发热、头痛寒战,恶心、呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等。
可用非那根、消炎痛减轻副作用,如有过敏反应,应用肾上腺素、激素及抗组织胺等药物处理。
12、蛋白A免疫吸附
是将患者的血浆经过葡萄球菌蛋白A柱过滤,去除血浆中的IgG或含IgG的免疫复合物后,再回输给患者的一种治疗方法,短期治疗效果显著。
Cahill等[9]用此法治疗RITP18例患者后,血小板相关抗体的各项指标均下降,但此方法长期临床效果不佳,仅适宜RITP患者的紧急治疗。
副作用为部分患者有过敏反应。
13、血浆置换
此法可迅速清除患者血浆中的血小板抗体或免疫复合物,减少血小板的破坏,使血小板迅速升高,可暂时获得疗效。
仅作为血小板严重减少的紧急治疗。
14、血小板悬液输注
ITP患者、血小板20×109/L、临床有严重出血症状或术前准备,预防术中、术后出血者需要输注血小板悬液。
输入的血小板可被患者血液中的血小板抗体破坏,且反复输注血小板悬液可产生血小板抗体。
因此,不宜多次输注血小板悬液,仅适宜用于ITP的紧急处理。
15、大剂量维生素丙
常用剂量为2~3g/d口服或静脉滴注。
其作用机制是:
①促进毛细血管结缔组织中细胞间质的生成。
②促进未被血小板抗体结合的其他表面抗原的血小板产生。
③抑制单核-巨噬细胞对血小板的破坏。
16、幽门螺杆菌或病毒感染的治疗
ITP的发病机制至今尚未阐明,但部分患者的发病与感染有关。
除了病毒感染,近年来特别对幽门螺杆菌(Hp)的感染有较多的研究。
文献报道,40%的ITP患者有Hp的感染。
有一篇报道8例ITP患者,其Hp感染根治后,血小板恢复正常。
也有报道Hp感染治疗后对ITP的有效率为43%~63%。
第九届世界胃肠病大会推荐用次碳酸铋120mg,4次/d;甲硝唑400mg,3次/d;羟氨苄青霉素500mg,4次/d,共治疗2周。
HIV及丙型肝炎:
二者均可致ITP,多数患者经抗病毒治疗后ITP改善。
17、造血干细胞移植
对于经各种常规治疗无效并伴有血小板严重减少致出血症状显著的ITP患者可考虑造血干细胞移植。
Patrick等以自体造血干细胞移植治疗14例RITP(Plt20×109/L),结果4例获持续完全缓解(Plt100×109/L),4例持续部分反应(Plt50×109/L),6例未获反应,总有效率52%。
但目前造血干细胞移植,多数患者疗效不佳。
18、其他治疗
18.1氨苯矾其机制是通过破坏红细胞来阻断单核-巨噬细胞对血小板的破坏。
常用剂量是100mg口服,1次/d,此药长期应用对部分慢性ITP患者有效。
副作用有溶贫、肝毒性、恶心呕吐及周围神经炎等。
18.2氨肽素可促进巨核细胞成熟、释放血小板,常用剂量为1g/次,3次/d口服,连用2个月,也可与其他药物合用,无明显毒副作用。
综上所述,对RITP近年已有较多新的有效的治疗方法,各有优缺点,因人而异。
因此,在治疗上尚有一定的难度,临床医生应根据患者的具体情况,选择适当的治疗方法,最好考虑到几种不同机制的治疗方法联合应用,以提高RITP的疗效。
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