化学制药工艺学(全套课件)上 ppt课件.pptx
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,化学制药工艺学,总学时:
54学时,考核:
考试,新药研究与筛选过程,化学生物学医学,合成化学、分析化学药理毒理学、药物制药物动力剂学学、临床药药事理管学理、学,新药研究,1、新药临床前初筛程序,初步药效学筛选,化合物,体外组织/神经化学作用体内活性筛选,确证生物活性,选择性评价,对病理模型的体内实验,确证药理活性,发现毒理学范围,进入新药筛网选络,2、新药规范化筛选程序,备选化合物,初选,有活性,第二轮筛选,有希望化合的物,体内活研性究,广泛药理毒理学研究,有临床价值的化合物,临床实验,新药从发现到上市的一般过程,I、新药从发现到上市的一般过程,(药物设计、定向合成、对收集的化合物、组合化学库天然产物)筛选,初步生物活性评价先导化合物结构鉴定结构类似物的合成生物活性评价体外代谢研究CADD研究,先导化合物,FromHitto(2Le4aydears),先导化合物,第二、三轮活性评价制剂稳定性研究代谢和药物动力学研究毒理学研究:
急性、亚急性毒性、生殖毒性等等。
新药研究档案建立,Pre-clinicStudy(13years),I期临床II期临,III床期临慢性床毒性研究,注册,备案,新药管理,ClinicStudy(36years),新药研究档案建立,新药,上市,注册后事务活动,(批准注册),Drug(De2vel3opymeaernst),注册,备案,新药管理,第一章绪论,第一节化学制药工艺学及其研究内容,具体体现在:
第二节世界制药工业的发展现状,亚胺培南为新型-内酰胺类抗生素,既有极强的厂谱抗菌活性,又有-内酰胺酶抑制作用,间歇式生产主要是指零件按照特定的加工要求,在不同的加工中心顺序加工,设备通常按照加工功能分组布置,通过不同的加工中心生产过程控制,加工过程可以停顿,形成在制品,并可以存储的生产组织方式。
第三节我国医药工业的现状与发展前景,2010年,我国医药工业总产值超过1.2万亿元。
第二章药物合成工艺路线的设计和选择,第一节概述,一、工艺路线1、全合成(totalsynthesis)2、半合成(semisynthesis)3、工艺路线:
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
二、工艺路线设计与选择的研究对象,1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigationalnewdrug,IND)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
2、专利即将到期的药物药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3、产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
第二节药物合成工艺路线的设计,功能基的定位:
又例如:
功能基的定位:
再例如:
引入临时取代基,塞利洛尔(celiprolol),降低了NH2邻对位作用.增大了空间位阻,O-烷基化,溴代,烷基化,2、分子对称法分子对称法的基本内容与基本步骤:
分子对称法:
对某些药物或者中间体进行结构剖析时,常发现存在分子对称性(molecularsymmetry),具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得,或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
分子对称法是追溯求源法的特殊情况,也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。
常见的切断部位:
沿对称中心、对称轴、对称面切断。
治疗麻风病,缩合,第三章化学合成药物的工艺研究,第一节概述
(一)研究的主要内容研究反应物分子到产物分子的反应过程,深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。
在了解或阐明反应过程的内因基础上,探索并掌握影响反应的外因。
在各种化学反应中,反应条件变化很多,千差万别,但又相辅相成,相互制约。
有机反应大多比较缓慢,且副反应很多,因此,反应速率和生成物的分离纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。
(二)反应条件和影响因素,第二节反应物的浓度与配料比,一、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。
非基元反应凡反应物分子要经过若干步,即若干个基元反应才能转化为生成物的反应,称为非基元反应。
1、化学反应过程按化学反应进行的过程来看:
简单反应由一个基元反应组成的化学反应,称为简单反应。
复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。
如可逆反应、平行反应和连续反应等。
质量作用定律当温度不变时,反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比,并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。
例如:
(1)单分子反应如在一基元反应过程中,若只有一分子参与反应,则称为单分子反应。
反应速度与反应物浓度成正比。
热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。
(2)双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应,也即二级反应。
反应速度与反应物的乘积(相当于二次方)成正比。
加成反应、取代反应、消除反应等,(3)零级反应若反应速度与反应物浓度无关,而仅受其它因素影响的反应为零级反应,其反应速度为常数。
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
(4)可逆反应,(5)平行反应平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。
在生产上将所需要的反应称为主反应,其余称为副反应。
35,65,a,b,x,y,氯苯初浓度a,硝酸初浓度b,反应t时后,生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x,y,其速率分别为dx/dt,dy/dt,35,65,2、反应物浓度与配料比的确定1)可逆反应,可采取增加反应物之一的浓度(即增加其配料比),或从反应系统中不断除去生成物之一的办法,以提高反应速度和增加产物的收率。
2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时,则增加其配料比。
最适合的配料比应是收率较高,同时单耗较低的某一范围内。
乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:
4.8,收率84;摩尔比1.0:
7.0,收率87。
工业上,1.0:
4.55.0。
3)若反应中,有一反应物不稳定,则可增加其用量,以保证有足够的量参与主反应。
催眠药苯巴比妥的合成中:
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时,应利用这一差异,增加某一反应物用量,以增加主反应的竞争力。
如:
氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶:
5)为防止连续反应(副反应)的发生,有些反应当配料比宜小于理论量,使反应进行到一定程度,停下来。
第四章手性药物的制备技术,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药物,利用手性源制备手性药物,内容,临床药物1850种,天然和半合成药物523种,化学合成药物1327种,非手性6种,手性517种,非手性799种,手性528种,以单个对映体给药509种,以外消旋体给药8种,以单个对映体给药61种,以外消旋体给药467种,在分子水平上,生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
手性药物对映体进入生物体内,将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。
对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
各国药政部门规定在申报具手性的新药时,需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。
如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响,才可考虑应用消旋体否则必须应用单一的手性化合物。
我国药品管理法也已经明确规定,对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质,择优进行临床研究和批准上市。
只停留在消旋体药物的研究与开发水平上,已不符合国际与国内药品法规的要求。
近数十年来发现了许多特异性的催化剂,使不对称有机合成蓬勃发展,能选择性地导向一种对映体的产生;另外,随着现代分析技术的进步,手性分离方法也不断涌现,技术上使供应单一手性药物成为可能。
第一节概述,1,由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆,且意义不甚明确,目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。
对映体在对称的环境中,物理化学性质完全相同;但在非对称的环境中,例如在偏振光中,对映体对偏振光面旋转方向相反;在生物系统中与酶或受体相互作用时,由于蛋白质分子的非对称性,与对映体的识别方向和结合位点不同,导致生物活性的差异。
非对映体之间,彼此属于不同结构的化合物,所以物理化学和生物学性质均不相同。
1850,六、手性药物与生物活性之间的关系1、手性药物与受体,2、手性药物与生物活性之间的关系,阿替洛尔(ER:
12),普萘洛尔(ER:
130),美托洛尔(ER:
270),均以外消旋体给药,受体拮抗剂,
(二)两个异构体有完全相反的药理作用,(三)一个异构体有毒或有严重的副作用,(四)两个异构体存在不同的性质的活性,可开发成两个药,(五)两个异构体活性不同,合并用药有利,茚达立酮,1,2,3,4,概述,外消旋体拆分,前手性原料制备手性药物,利用手性源制备手性药物,内容,第二节,外消旋体混合物,外消旋体化合物,外销旋固溶体,具有一定光学纯度的立体异构体的纯化,分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。
即两种对映体的含量不等。
S,S,R,R,M外消旋混合物,T,T,P107,MM外消旋化合物,对外消旋混合物,总是可以结晶得到两个对映体。
对外消旋化合物,则对起始组成有要求。
当两个对映体组成在深红色线区域内时,无法纯化,因为在当组成处于该区域时,不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力,结晶只能得到等量共存的外消旋体。
而在蓝色线区域时,因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力,故结晶可得到某种纯的对映体。
非对映体结晶法,(dl)-A+(l)-B,(d)-A-(l)-B+,(l)-A-(l)-B,n盐,p盐,溶解度差异变大,(d)-A-(l)-B,(l)-A-(l)B,结晶,离解,(l)-B,(d)-A,(l)-B,(l)-A,外消旋酸与光学纯的碱;外消旋碱与光学纯的酸,形成非对映体盐,物理化学性质差异增大,可方便分离得到两种盐,然后解离脱掉拆分剂(即光学纯的碱或酸)。
P108112,拆分剂的种类,三、色谱拆分法,色谱拆分法,液相色谱法,超临界色谱法毛细管电泳法,气相色谱法手性试剂衍生法,直接色谱拆分法,手性流动相添加剂法,手性固定相法,P118119,手性固定相(chiralstationaryphase)法,两对映体与手性固定相的作用强度不同,据此得以分离两对映体。
PulseFeed,ChiralStationaryPhaseMobilePhase,目前已开发和应用的CSPs,蛋白质类键合相;多糖衍生化手性固定相;Pirkle刷型手性固定相;环糊精手性固定相;配位基交换型手性固定相;手性分子烙印固定相;,手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中,由于空间构型不同,其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异,据此实现手性溶质的分离。
手性识别机理
(1)-三点作用原理,手性识别机理
(2)-手性空穴与包容,操作不连续固定相利用率低,产率较难提高流动相消耗大,产品高度稀释,蒸发回收能耗高,手性固定相法的优缺点拆分范围广,如多糖衍生化手性固定相,可拆分90%的手性物质。
可实现大量制备,开发速度快。
移动床(movingbed)色谱法,普通色谱:
不能连续操作,否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。
如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间,则乌龟会随跑带向后移动,而兔子则仍向前运动,故可连续将龟兔放入跑带。
龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床:
吸附剂(或称固定相)从上往下移动,而流动相从下向上移动。
从而强保留组分随固定相逐渐下移,而弱保留组分则随流动相逐渐上移。
这时可实现连续生产,与普通的色谱操作相比:
产品质量稳定,流动相消耗小,产品浓度高,产率提高。
但要移动固定相颗粒,操作困难,固定相亦易破碎。
移动床色谱(Movingbedchromatography),模拟移动床色谱(Simulatedmovingbedchromatography),色谱柱不动,原料液入口、洗脱液入口、萃取液(含强吸附组分)和萃余液(含弱吸附组分)出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口,以四个进出口位置为参照物,则相当于色谱柱(即固定相)相对于流动相后移,达到与移动床相同的效果:
操作连续,同时也克服了固定相真正移动的缺点。
街头的霓虹灯看上去是灯在移动,但实际上只是灯的颜色在变化,灯并未移动。
其它拆分新技术超临界色谱法,P119120,流动相为超临界流体为色谱方法为超临界色谱。
所谓超临界流体(SupercriticalFluid,SCF)是指超过临界压力和临界温度的流体,这种流体兼具气体与液体的性质。
粘度小,扩散系数大、密度高。
比液体的扩散传质速率大,比气体具有较大的溶解能力。
一些可用作超临界流体的物质,超临界色谱装置,扩散系数、传质速率以及最佳线速度均高于HPLC;分离温度低于GC,选择性高于GC;后处理简单,产品回收方便。
p120,R,P,kR,S,Q,kS,R,S两对映体与同一物质发生化学反应,生成P和Q,但两个反应速率相差悬殊,以致其中一个对映体绝大部分被反应消耗,而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗。
从而将分离难度大的(R,S)分离转化为分离难度小的(P,S)分离,P115,PS,R,P,S,Q分离,R,kRkS,四、动力学拆分技术,生物催化的动力学拆分,稻曲酶蛋白酶只作用于(R)-布洛芬钠盐,得到(R)-布洛芬,进入有机相,很容易与未反应而仍存于水相的(S)-布洛芬分离。
用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸,而不水解D-乙酰氨基酸。
水解产物与未水解的D-乙酰氨基酸容易分离。
P115116,化学催化的动力学拆分,95%eeSharpless不对称环氧化,以叔丁基过氧化物为氧化剂,以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂,氧化外消旋氨基醇的某一个异构体,而留下另一个对映体,该对映体的ee值高达95%以上。
氧化产物与未氧化的对映体比最开始的氨基醇两对映体容易分离。
P116,原理与生物催化的动力学类似,只不过是利用化学反应而不是利用生物反应来拆分。
第五章中试放大与生产工艺规程,31,中试放大,2物料平衡,3,生产工艺规程,学习内容,LearningContents,第一节中试放大,一、中试放大的目的验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件,及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等,为正式生产提供数据,以及物质量和消耗等。
二、中试放大的重要性,当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后,一般都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大,以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律,并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
新药开发中也需要一定数量的样品,以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。
根据该药品剂量大小,疗程长短,通常需要2-10kg数量,这是一般实验室条件所难以完成的。
确定工艺路线后,每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又明显变化,但各步最佳工艺条件,则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。
经验放大法主要凭借经验通过逐级放大(试验装置、中间装置、中型装置、大型装置)来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用经验放大法,也是化工研究中的主要方法。
相似放大法主要应用相似理论进行放大。
使用于物理过程,有一定局限性。
(非线性)数学模拟放大法应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向。
(数字工厂),三、中试放大的方法,三、中试放大的研究内容,1、生产工艺路线的复审当选定的工艺路线和工艺过程,在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时,就需要复审实验室工艺路线,修正其工艺过程。
硝基苯电解还原生产对氨基苯酚,中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题,电解槽的定期拆洗等。
2、设备材质与形式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式,并考查是否合适,尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
如:
含水1以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小,含水量达到5以上时,对钢板有强腐蚀作用。
可以用铝板作反应容器。
3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应,其反应热效应较大。
中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
4.反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。
应该就其中的主要的影响因素,如放热反应中的加料速度,反应罐的传热面积与传热系数,以及制冷剂等因素进行深入的试验研究,掌握它们在中试装置中的变化规律,以得到更合适的反应条件。
实验室条件:
氯乙醛缩二甲醇20甲醇钠,140,10105Pa,中试放大条件:
氯乙醛缩二甲醇20甲醇钠,140,常压,分馏塔,小试:
芦丁:
环氧乙烷:
氢氧化钠=80:
100:
3.6中试:
芦丁:
环氧乙烷:
氢氧化钠=80:
50:
2.2,5.工艺流程与操作方法的确定,在中试放大阶段由于处理物料增加,因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求,特别要注意缩短工序、简化操作。
中试放大:
PTC反应,原辅材料和中间体的质量控制原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
如:
DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。
原辅材料、中间体质量标准的制定。
如:
磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶:
31,中试放大,2物料平衡,3,生产工艺规程,学习内容,LearningContents,第二节物料平衡,一、物料平衡的理论基础物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化,即物料平衡。
所谓体系就是物料衡算的范围,可以是一个设备或多个设备,可以是一个单元操作或整个化工过程。
物料衡算的理论基础为质量守恒定律:
进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量,二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1、通常采用的物料衡算的基准有:
以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算,化学制药产品的生产间歇操作居多。
以单位时间为基准,适用于连续操作设备的物料衡算。
以每公斤产品为基准,以确定原辅材料的消耗定额。
2、每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算,其中余下的36天作为车间检修时间。
工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。
连续操作设备按每年80007000h为设计计算的基础。
三、收集有关计算数据,收集有关计算数据反应物的配料比,原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成,车间总产率,阶段产率,转化率。
转化率对某一组分来说,反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。
一般以百分率表示。
收率(产率)某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值,也以百分率表示。
选择性各种主、副产物中,主产物所占比率。
例:
甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序,测得投料没食子酸25.0kg,未反应的没食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸24.0kg,求转化率、选择性和收率。
车间总收率,四、物料计算的步骤收集和计算所必需的基本数据。
列出化学反应方程式,包括主反应和副反应;根据给定条件画出流程简图。
选择物料计算的基准。
进行物料衡算列出物料平衡表输入与输出的物料平衡表三废排量表计算原辅材料消耗定额(kg),31,中试放大,2物料平衡,3,生产工艺规程,学习内容,LearningContents,第三节生产工艺规程,一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程,但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。
人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。
制定生产工艺规程,需要下列原始资料和包括的基本内容:
1)产品介绍:
叙述产品规格、药理作用等,包括:
(1)名称(商品名、化学名、英文名);
(2)化学结构式,分子式、分子量;(3)性状(物化性质);(4)质量标准及检验方法(鉴别方法,准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等);(5)药理作用、毒副作用(不良反应)、用途(适应症、用法);(6)包装与贮存。
2)化学反应过程按化学合成或生物合成,分工序写出主反应、副反应、辅助反应(如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等)及其反应原理。
还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。
生产工艺流程以生产工艺过程中的化学反应为中心,用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。
设备一览表岗位名称,设备名称,规格,数量(容积、性能),材质,电机容量等。
设备流程和设备检修设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。
操作工时与生产周期记叙各岗位中工序名称、操作时间。
原辅材料和中间体的质量标准按岗位名称、原料名称、分子式、分子规量格、项目瞪列表。
生产工艺过程配料比;工艺操作;主要工艺条件及其说明;生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制;后处理方法及收率等。
生产技术经济指标生产能力(年,月);中间体、成品收率,分步收率和产品总收率,收率计算方法;劳动生产率及成本;原辅材料及中间体消耗定额。
技术安全与防火、防爆必须注意原辅材料和中间体的理化性质,逐个列出预防原则和技术措施,注意事项。
主要设备的使用与安全注意事项如:
离心机使用时必须采用启动加料的方式;离心泵严禁先闭出料门后停车。
成品、中间体、原料检验方法资源综合利用和三废处理附录(有关常数及计算公式等),第六章化学制药工艺与环境保护,2,3,三废的消除和减少,药厂三废的无害化处理,学习内容,1,概述,第一节概述,一、环境保护的重要性二、我国防治污染的方针政策三、化学制药厂污染的特点和现状1.数量少、组分多、变动性大2.间歇排放3.pH值不稳定4.化学需氧量(COD)高,2,3,三废的消除和减少,药厂三废的无害化处理,学习内容,1,概述,第二节“三废”的消除和减少,一、采用绿色生产工艺
(一)设计或重新设计少污染或无污染的生产工艺例一、非甾体消炎镇痛药布洛芬(Ibuprofen,6-1)的合成曾采用Darzens合成路线,从原料异丁苯(6-2)到成品需如下六步反应:
采用新发明的方法生产布洛芬,废物量可减少37%,BHC公司因此获得了1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。
例二、苯甲醛(6-3)是一种重要的中间体,传统的合成路线是以甲苯(6-4)为原料通过亚苄基二氯(6-5)水解而得:
间接电解氧化法制备苯甲醛(6-3)是一条绿色生产工艺:
(二)优化工艺条件例、乙酰苯胺(6-6)的硝化反应:
原工艺要求将乙酰苯胺(6-6)溶于硫酸中,再加混酸进行硝化反应。
后经研究发现,乙酰苯胺硫酸溶液中的硫酸浓度已足够高,混酸中的硫酸可以省去。
这样不但节省了大量的硫酸,而且大大减轻了污染物的处理负担。
(三)改进操作方法例、抗菌药诺氟沙星(Norfloxacin)合成中的对氯硝基苯(6-7)氟
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