GDF15的临床作用进展.docx
- 文档编号:16376658
- 上传时间:2023-07-13
- 格式:DOCX
- 页数:15
- 大小:29.93KB
GDF15的临床作用进展.docx
《GDF15的临床作用进展.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《GDF15的临床作用进展.docx(15页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
GDF15的临床作用进展
简单回顾:
病理条件GDF15:
临床作用?
摘要:
生长分化因子15(GDF15)是转化生长因子β家族一个类型,由于广泛存在各类细胞,导致其专业命名的多样性,又称前列腺衍生因子(PDF)、胎盘转化生长因子β(PTGFβ)、胎盘骨形态发生蛋白(PLAB)、非甾体抗炎药激活基因-1(NAG-1)、巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)。
在生理状态下唯一能大量表达GDF15的正常组织是胎盘。
GDF15很容易检测到血液中,其浓度随年龄而改变。
事实上,血GDF15浓度能在很多病理条件下增加,例如:
肿瘤、炎症、急慢性疾病等。
但是,这些观点背后的生物学意义是远未明确。
GDF15根据所处的细胞或者环境的不同可能产生不同的作用。
此外,由于缺乏对GDF15的受体及其产生作用的信号通路的了解,所以其生物性的研究未取得理想的进展。
在病理条件下,GDF15可能是一个综合信号来提示疾病的严重程度。
目前GDF15作用机制尚未研究明确,很难通过干预GDF15或抗-GDF15抗体来实现其治疗目的。
关键字:
GDF15病理条件临床作用
一、简介:
生长分化因子15(GDF15)第一次从富含巨噬细胞相关基因的U937细胞株的cDNA库分离,是转化生长因子β家族一个不同的类型[1]。
人类GDF15基因位于染色体19p12-13.1[1],由2746个碱基对组成。
包含2个外显子和中间的1个内含子,GDF15以4OkDa大小前肽分泌,然后裂解为25-kDa有活性的二聚体蛋白[2]。
潜在存在基质中,前肽的分泌与细胞外基质有关[3]。
在激活的巨噬细胞内,促炎细胞因子如肿瘤坏死因子、白介素6(IL-6)诱导GDF15的mRNA表达,这表明GDF15在炎症应答可能作为自分泌抑制剂因子起作用[1,4]。
随后,GDF15发现存在广泛的活性,这也导致命名的多样性[5]。
在生理条件下,胎盘是唯一能大量表达GDF15的组织。
GDF15位于胎盘和胎膜上,这表明其在母-胎界面起作用[6]。
它可能通过抑制子宫中的促炎细胞因子和/或者提高半同种异体胎儿免疫耐受来支持胎儿存活。
也有研究证明GDF15通过抑制外周血单核细胞增殖起免疫抑制的作用并诱导在CD4+、CD25+细胞forkheadboxprotein3的表达[7]。
妊娠特征性的高GDF15血清水平从一个正常水平逐步升高,在妊娠第九个月增加到峰值[8],因此在妊娠6和13周时血清浓度降低时会出现流产[9]。
GDF15能在不同的细胞压力信号下出现增多,如低氧/缺氧、炎症、急性组织损伤和肿瘤等。
在这里,我们回顾在病理条件下GDF15的参与情况(图1),并为临床应用做预测性总结。
二、在病理条件下的GDF15:
一个疾病和死亡的可能的标志物
GDF15与所有引起死亡的因素有关,是疾病状态的通用标志物。
2010年Wiklund等曾经报道对815例46-80岁瑞典男性和324例双胞胎独立样本研究。
在男性人群中,GDF15的血清浓度预测任何原因的死亡率。
虽然,GDF15的血浓度和年龄和吸烟史有关,高GDF15浓度通过多变量分析仍预测总体死亡率,并独立于年龄、BMI、及吸烟史等因素。
即使调整IL-6及CRP端粒长度和水平,通过双队列仍能证实全因死亡率与GDF15血浓度之间的关系,而且独立于基因背景存在[10]。
一项通过随访社区老人11年纵向研究报告证实这个发现[11]。
无心血管疾病1391例样本,GDF15血浓度与死亡时间有关,GDF15血浓度比NT-proBNP及CRP水平有更强的预测作用。
因此这两个研究说明GDF15血浓度在预测各种疾病的价值。
(一)GDF15在癌症方面
尽管GDF15被描述成20个诊断恶性肿瘤最好的生物标志物之一[12],但想明确其生物学作用仍是一个巨大挑战[5,13]。
和TGF-superfamily其他成员一样,GDF15根据细胞环境、疾病阶段或微环境不同会产生相反的作用。
一些研究证实其抗肿瘤活性,而另一些显示其促肿瘤的作用。
这些表面上矛盾的数据可以用GDF15在癌症进展中起双重作用:
在正常组织和肿瘤发展的早期阶段起抑癌作用,而在肿瘤晚期促进作用[2]。
在癌症GDF15通过调整癌细胞增殖、肿瘤微环境(血管增生、浸润和转移过程、免疫调节)、化学保护、癌性厌食症等过程产生多重效用。
1、癌症时GDF15的表达
GDF15的表达和分泌在许多恶性组织和癌症细胞(特别是前列腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌;口腔鳞状细胞癌、黑色素瘤、胶质瘤)明显增强[14-21]。
但这种情况在血液恶性疾病尚未被证实。
以前我们只是证实在多发性骨髓瘤中一些骨髓微环境细胞长寿命细胞及间充质干细胞(MSCs)表达异常[22]。
在诊断多发性骨髓瘤患者的MSCs中的GDF15mRNA和蛋白分泌水平比正常MSCs高出四倍,然而与实体瘤不同,GDF15并不是由骨髓恶性细胞产生[22]。
2、GDF15抗肿瘤生物活性
部分癌细胞表达GDF15能导致细胞生长抑制剂凋亡,这表明GDF15可能存在抗癌活性。
例如,GDF15抑制增长MCF-7人类乳腺癌细胞[23]。
此外,表达人类GDF15转基因小鼠具有抑制化学和基因诱导肠道肿瘤的生长[24]。
GDF15是抑癌基因p53[25]及早期生长反应1[26]和Akt/GSK-3[27]重要的下游靶目标。
通过非甾体类抗炎药诱导表达,能解释独立的环氧化酶对消化系统肿瘤阻止作用[24]。
这些研究表明GDF15能诱导细胞生长抑制及凋亡,但是在癌症的上调起到促肿瘤的作用。
3、GDF15促肿瘤生物活性:
癌细胞的增殖、存活及化学保护
具有RNA干扰的SilencingGDF15能减低神经胶质瘤细胞的增殖[20],这也证明GDF15对肿瘤促增长有作用。
研究发现在血清培养基上,外源重组GDF15能增加stroma-dependent骨髓瘤细胞存活率,主要包括新生初级骨髓细胞[28]。
因为我们曾报道,来自骨髓瘤患者MSCs在培养时比正常人MSCs骨髓细胞增殖大大增强,所以我们猜测骨髓瘤MSCs过量表达GDF15参与其中。
事实上,当骨髓瘤MSCs被针对GDF15的shRNA感染时,骨髓瘤细胞的过度增殖显著减少[28]。
前列腺癌细胞株如DU-145或PC3过表达GDF15或者暴露于外源重组GDF15能对紫杉醇和米托蒽醌耐药[29]。
GDF15能使MOLP-6和MM1.S骨髓瘤细胞株对美法仑、硼替佐米、来那度胺耐药[28]。
可能有几种机制来解释在癌细胞GDF15促肿瘤的活性,尤其是通过重要的生存信号通路的作用。
GDF15能诱导Akt和细胞外信号相关的ERK通路激活[30–32]。
最近,Park等人报道GDF15通过激活SK-BR-3乳腺癌细胞Src反式激活ErbB家族受体[19]。
在骨髓瘤,癌细胞内GDF15的生物活性独立于ERK1/2和Src通路,与Akt-dependent机制相关[28]。
尽管GDF15在许多实体肿瘤被发现已经近10年,但其受体仍是未知。
有一些Smad通路的激活的证据,说明GDF15可能通过TGF受体超家族途径来作用的[33]。
最近,GDF15和CCR2/TGF-RII-dependent机制有牵连[34],并出现诱导在SK-BR-3乳腺癌和snu-216胃癌细胞的ErbB2反式激活[32]。
除了在癌细胞直接生物活性,GDF15还发现能调整肿瘤的微环境。
4、血管生成
通过使用shRNA阻止GDF15的表达,能降低在移植瘤小鼠模型三个黑色素细胞株D04,A2058,C32的致肿瘤性,但是在体外却没有直接的影响,这表明存在其他生长控制因素[18]。
最近一项研究解释GDF15在体内外的这种差异并显示GDF15的表达抑制能阻止黑素瘤血管生长[35]。
值得注意的是,GDF15诱导的缺氧被证明发挥抗血管生成的活性,因为它LN-Z308胶质母细胞瘤细胞株的异位表达能消除其裸鼠致瘤性[36]。
因此,GDF15产生相反的作用取决于生物背景。
5、转移
GDF15能促进各种癌症的恶性发展,特别是促进肿瘤细胞侵袭能力。
GDF15的超表达或外源重组GDF15的刺激通过上调能使细胞外基质讲解的尿激酶型纤溶酶原活性系统诱导胃癌细胞株snu–216的侵袭性[21]。
在前列腺癌细胞株DU-145,GDF15通过下调RhoEcatenin-1降低细胞粘附性,这也表明它在肿瘤播散过程的作用[37]。
最近,研究表明GDF15经由通过FAK-RhoA信号通路重组的肌动蛋白增加前列腺癌PC-3细胞的自动力[38]。
6、骨溶解
在体外,GDF15对成骨细胞(前体)和破骨细胞的分化有轻微的、独立的toll样受体9的刺激效应;相反,在骨转移瘤细胞内模型,DU-145前列腺细胞GDF15的超表达仅与破骨细胞活性有关,这表明GDF15诱导破骨细胞和成骨细胞活性的解偶联[39]。
在最近的一项研究,在无肿瘤但缺血的骨头里,GDF15被认为是缺氧下成骨细胞分泌关键备选因子[40]。
有趣的是,在多发性骨髓瘤,骨吸收的活性和骨生成抑制能导致典型溶骨性病变。
在骨髓瘤通过HIF-1和HIF-2缺氧的作用存在争论,尤其是在和骨髓瘤患者异常的血管生成的联系上。
在骨髓瘤GDF15可能缺氧和溶骨的病变之间的联系。
事实上,我们发现在溶骨病变患者的GDF15血浓度显著高于无溶骨的病变的患者[28]。
还需要进一步的研究来确定作为骨髓瘤的破骨细胞激活因子GDF15潜在的作用,并考虑针对GDF15的靶向治疗来减少患者的溶骨的病变。
7、免疫调剂
在结肠癌,GDF15血清水平的增加和肿瘤淋巴细胞浸润减少有关,所以GDF15是通过抑制白细胞的聚集的抗肿瘤免疫反应抑制剂[42]。
同样,在恶性神经胶质瘤GDF15被证明有助于肿瘤的免疫逃逸,胶质瘤诱导的GDF15消耗增强小鼠胶质瘤细胞对同基因NK杀伤细胞和脾细胞的敏感性。
这种情况导致体内致肿瘤性降低和GDF15-deficient同源性小鼠神经胶质瘤T细胞浸润的增加[20]。
在骨髓瘤,GDF15在肿瘤性骨髓微环境过度分泌可能抑制能控制微小残留病灶的免疫机制。
然而,我们尚未发现重组GDF15在NK细胞、细胞毒性或干扰素生成的任何生物活性,这可能是一个间接证据证明骨髓瘤细胞的GDF15对自然杀伤细胞溶菌作用不敏感。
8、癌症厌食症
GDF15转基因小鼠出现体重减轻[24]。
这也能被Johnen等人证实,证明了GDF15通过影响下丘脑TGF-II受体、ERK1ERK2、transcription-3激活、神经肽Y、类吗啡样神经肽引起肿瘤厌食症及体重下降。
Tsai等也证实体重、肌肉减低可能完全是由食物摄入量减少导致,而不是MIC-1/GDF-15直接作用引起的。
有趣的是,在正常受试者,GDF15与脂联素水平呈正相关,与BMI和身体脂肪量呈负相关[43]。
9、预后的生物标志物
大肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胶质瘤、卵巢和子宫癌、黑色素瘤患者的血清GDF15浓度显著增加[20,42,44–48]。
测量患者血GDF15浓度的主要意义是它与疾病临床分期和诊断有关。
例如,血GDF15浓度增加和转移性前列腺癌的进展有关[44]。
在转移性黑色素瘤,非切除IV期患者GDF15浓度比切除的I/II期的明显增高,所以GDF15可能用于监测疾病的复发[48]。
最近研究显示新诊断骨髓瘤患者的GDF15血浓度与初始疾病参数和患者生存率有关[28]。
(二)在其他方面
1、红细胞生成
在7天和14天培养获得CD34造血干细胞的红细胞转录的研究中,GDF15是最过度表达的基因之一,也可能在红系分化有明确作用[49]。
这些数据让作者评估在不同条件下GDF15的水平,尤其是在无效的红细胞生成的情况:
地中海贫血患者。
作者发现由于缺乏铁调素致使ferroportin超表达导致患者受到铁超载影响情况下GDF15数量过度增加[49]。
作者证明用一个体外的肝细胞系统(铁调素起源),增加GDF15通过Smad2/3-Smad4信号通路减少铁调素mRNA的转录。
其他研究也证实GDF15的超表达和无效红细胞如I型先天性异常红细胞生成性贫血[50]、难治性环形铁粒幼红细胞贫血及丙酮酸激酶缺乏病[52]。
在骨髓瘤患者,GDF15血浓度和血红蛋白水平高度负相关[28];同时重组人GDF15在体外对造血系统有轻微抑制作用,不仅仅在红细胞生成阶段(个人资料)。
有趣的是,布鲁斯等人最近一项研究造血干细胞的功能障碍和骨髓瘤的祖细胞与骨髓瘤的微环境有关并依靠TGF-信号[53]。
红细胞生成素的用途与血栓栓塞风险及较短的生存有关,它对阐明MM患者贫血的机制有意义;特别是微环境/GDF15调节的贫血为了提供治疗方法来逆转这种伴随疾病。
2、心脏病方面
自从2002年布朗等人[54]在心血管领域发表的第一篇论文开始,心血管系统分子研究呈现巨大的意义。
这个研究比较随访4年发生心血管事件的女性和有吸烟史依旧健康的女性的血GDF15基线浓度。
发生心血管事件风险随着血GDF15基线浓度增加而增大。
这种风险即便是在调整其他经典的心血管因子后依然显著。
第一篇论文后,升高的血GDF15浓度对心血管各方面的影响已被深入研究。
在汉诺威医学院临床医生发明了一种免疫放射测定法来测量血浆GDF15浓度,并显示高水平的GDF15与慢性心衰预后较差密切相关[55]。
同时和ST段抬高的心肌梗塞患者1年后的死亡的风险增加密切相关[56]。
最后,作者也观察到非ST抬高的急性冠脉综合症患者在30天和1年的时候也有同样联系[57]。
综合所有这些情况,GDF15浓度相比其他经典或生物变量是一个独立的预测因子。
有趣的是,the cutofflevelofGDF15wasthemedian.同一个团队也提出GDF15是急性肺栓塞的预后因子,能预测特发性肺动脉高压的患者增加死亡的风险[59]。
在其他临床情况下如再同步治疗,GDF15能预测死亡率和发病率的增加[60]。
然而,所有的这些研究关注的对象相当来说是老年患者,而且GDF15浓度时随着年龄增长而增加,所有年轻的患者也应该研究。
一个317名成年人(平均年龄26.5岁)研究,他们十多年前都做过先天性心脏病手术,这个研究显示GDF15血浓度与其他风险因子密切相关,并能做为心衰风险的替代标志物,甚至是在无症状的患者上[61]。
GDF15和心血管疾病之间的关系的生物过程尚不清楚。
事实上,尽管健康的心肌细胞不产生GDF15,它的合成是由体外或者患者或小鼠心肌梗塞后的心脏内各种应急源(氧化应激、促炎细胞因子)诱导的[62]。
然而,非缺血性的心脏疾病并不是这样。
GDF15能够在动脉粥样硬化病变被巨噬细胞大量产生,但是矛盾的结果致使解释困难。
Johnen等人发现GDF15能保护载脂蛋白E-deficient老鼠防止动脉粥样硬化[63],Bonaterra等人宣称它通过调节IL-6炎症反应抑制动脉粥样硬化进展[64],但是deJager等人证明GDF15的缺乏防止动脉粥样硬化[34]。
因此,就像癌症,在心血管疾病,GDF15根据不同环境可能有相反的作用。
GDF15保护心肌细胞对细胞凋亡,从而保护心脏缺血/再灌注[65]。
然而,它的作用在心脏重构可能是双重的:
它可能有一个通过Smad2/3通路调节的抗心肌肥厚的作用或通过Smad1通路起作用的促心肌肥厚作用;此外,据报道,GDF15通过心肌成纤维细胞加强增长和心脏成纤维细胞胶原沉积的[66]。
二、其他病理
其他的少量论文报道,升高的血GDF15浓度与疾病状态有关。
所有都是慢性疾病如风湿性关节炎、终末期肾功能衰竭或糖尿病(67-69)。
和癌症和心血管疾病一样,GDF15血浆浓度对疾病的恶化或者同样是独立的预测因素。
其之间联系的生物过程并未被发现。
最近一项研究显示GDF15对周围神经再生其促进作用[70]。
在这种情况下,GDF15似乎减少再生轴突的数量,但能存进新生的成熟。
这致使感觉运动功能更好的恢复[70]。
结论:
在病理上,GDF15似乎是一个综合信号。
根据细胞核微环境的状态表现不同的效应。
然而,GDF15的参照浓度的确定需根据普通健康人群的年龄和性别。
这个参考浓度有助于对比研究。
GDF15的前景关乎临床和基础,从基础的角度,发现受体和下游信号通路对阐明他的活性是非常重要的,这也有利于临床的应用。
在癌症,用大样本患者前瞻研究来决定用GDF15作为癌症的替代标志物的意义。
此外,在某些癌症GDF15诱导的化学保护已被证明,患者血GDF15的浓度和对治疗后的反应需要探索。
在心血管方面,GDF15应该用于患者的分级和调整治疗或干预方案。
例如在年轻并进行过先天性心脏病手术的患者,监测血GDF15浓度可以指导预防性治疗新功能衰竭。
尽管在肿瘤过程中存在一些负性作用,GDF15临床前景可能是癌症的靶目标。
因为GDF15-knockout老鼠所示themoderatelyminorphenotype,这种策略能得到证实[71,72]。
目前主要障碍就是缺乏对GDF15的信号通路和相关的受体的了解,因此抗GDF15治疗可能的副作用无法预测。
但是抑制GDF15是非常价值的,尤其是在GDF15干扰恶性肿瘤细胞及肿瘤微环境的癌症方面。
事实上,在骨髓瘤,微环境在疾病的病理生理过程中起到关键作用,它可能会成为治疗的靶目标。
使癌症特定微环境的异常正常化,也是GDF15过表达是有前景的治疗方案。
地中海贫血能引起死亡的常见的疾病,因此通过它的受体、特定anti-Smad分子、单克隆抗体靶向GDF15对铁负荷的患者有临床意义至关重要。
初步体外实验室测试证明Smad2/3和GDF15第一个连接点,正努力证实GDF15的受体。
在心肌梗塞的急性期,GDF15可能有助于防止心肌肥厚。
但是使用时还要慎重,因为对心肌肥厚的长期效用有争议的。
参考文献
1BootcovMR,BauskinAR,ValenzuelaSMetal.MIC-1,anovelmacrophageinhibitorycytokine,isadivergentmemberoftheTGF-superfamily.ProcNatlAcadSciUSA1997;94:
11514–11519.
2ElingTE,BaekSJ,ShimMetal.NSAIDactivatedgene(NAG-1),amodulatoroftumorigenesis.JBiochemMolBiol2006;39:
649–655.
3BauskinAR,BrownDA,JunankarSetal.ThepropeptidemediatesformationofstromalstoresofPROMIC-1:
Roleindeterminingprostatecanceroutcome.CancerRes2005;65:
2330–2336.
2330–2336.
4FairlieWD,ZhangH,BrownPKetal.ExpressionofaTGF-betasuperfamilyprotein,macrophageinhibitorycytokine-1,intheyeastPichiapastoris.Gene2000;254:
67–76.
5BreitSN,JohnenH,CookADetal.TheTGF-superfamilycytokine,MIC-1/GDF15:
Apleotrophiccytokinewithrolesininflammation,cancerandmetabolism.GrowthFactors2011;29:
187–195.
6HromasR,HuffordM,SuttonJetal.PLAB,anovelplacentalbonemorphogeneticprotein.BiochimBiophysActa1997;1354:
40–44.
7SoucekK,SlabakovaE,OvesnaPetal.Growth/differentiationfactor-15isanabundantcytokineinhumanseminalplasma.HumReprod2010;25:
2962–2971.
8MooreAG,BrownDA,FairlieWDetal.Thetransforminggrowthfactor-superfamilycytokinemacrophageinhibitorycytokine-1ispresentinhighconcentrationsintheserumofpregnantwomen.JClinEndocrinolMetab2000;85:
4781–4788.
9TongS,MarjonoB,BrownDAetal.Serumconcentrationsofmacrophageinhibitorycytokine1(MIC1)asapredictorofmiscarriage.Lancet2004;363:
129–130.
10WiklundFE,BennetAM,MagnussonPKetal.Macrophageinhibitorycytokine-1(MIC-1/GDF15):
Anewmarkerofall-causemortality.AgingCell2010;9:
1057–1064.
11DanielsLB,CloptonP,LaughlinGAetal.Growth-differentiationfactor-15isarobust,independentpredictorof11-yearmortalityriskincommunity-dwellingolderadults:
TheRanchoBernardoStudy.Circulation2011;123:
2101–2110.
12BasilCF,ZhaoY,ZavagliaKetal.Commoncancerbiomarkers.CancerRes2006;66:
2953–2961.
13MimeaultM,BatraSK.Divergentmolecularmechanismsunderlyingthepleiotropicfunctionsofmacrophageinhibitorycytokine-1incancer.JCellPhysiol2010;224:
626–635.
14WelshJB,SapinosoLM,SuAIetal.Analysisofgeneexpressionidentifiescandidatemarkersandpharmacologicaltargetsinprostatecancer.CancerRes2001;61:
5974–5978.
15BuckhaultsP,RagoC,StCroixBetal.Secretedandcellsurfacegenesexpressedinbenignandmalignantcolorectaltumors.CancerRes2001;61:
6996–7001.
16KoopmannJ,ZhangZ,WhiteNetal.Serumdiagnosis
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- GDF15 临床 作用 进展