版肝纤维化诊断和治疗共识全文.docx
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版肝纤维化诊断和治疗共识全文
2019版:
肝纤维化诊断和治疗共识(全文)
肝纤维化(hepaticfibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在国际疾病分类-1^internationalclassificationofdiseases-11,ICD-11)为DB93.0。
肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。
肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构即肝硬化,临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。
肝纤维化在组织学上是可逆的,而肝硬化逆转则较为困难,但仍有少部分可逆转。
目前,肝活组织检查(以下简称肝活检)仍然是诊断肝纤维化的"全标准"o尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像(transientelastography,TE)等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值,但仍有待进一步完善。
肝纤维化治疗方面,尚无公认特异、有效的化学药物和生物制剂。
在药物临床硏究方面,对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准和替代指标等方面尚待完善和统一。
因此,肝纤维化的诊断、治疗和药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议,尚缺乏共识。
2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下,制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》。
该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大帮助。
近年来,肝纤维化基础和临床硏究有许多进展,广大临床医师和相关人员迫切需要相关的知识,以指导临床诊疗、科硏和学术交流。
为此,组织了国内本领域相关专家,对相关资料进行整理和分析而形成本共识,以便更好地指导临床医师合理诊断和治疗肝纤维化。
随着肝纤维化诊断和治疗硏究的不断深入,本共识将适时更新。
本共识采用共识分级的评估、制定和评价(gradingofrecommedationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)系统,对循证医学证据质量和共识级别(基丄)进行评估。
在形成共识时,不仅考虑到证据质量,还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好与价值观的可变性,以及资源合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
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« ifilKA干伊 表1 证据质量分级和推荐强度分级标准 -肝纤维化诊断和评估 (一)肝活检组织病理学 目前,肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的”全标准"。 由于肝活检属于创伤性检查,少数病例可能会发生并发症,如疼痛、出血、感染甚至死亡,不易被患者接受和费用较高等缺点,限制了其普遍应用。 为进—步降低肝活检的风险,建议严格把握适应证和禁忌证,并推荐在影像学引导下的肝活组织检查(以下简称活检)。 当存在腹水、凝血功能异常或血小板<60x109/L时,经皮肝活检的风险较大,此时可选择经颈静脉肝活检。 在组织病理学诊断方面尚存在观察者内和观察者间的差异。 1・肝活检组织病理学检查的基本要求: 病理组织学检查是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度,以及判定药物疗效的重要依据。 为避免因肝穿刺组织太少给正确诊断带来困难,应力求用粗针穿刺(最好用16G),标本长度>1.0cm(1.5~2.5cm),至少在光学显微镜视野下包括6个以上汇管区。 肝穿刺标本应作连续切片,常规行H-E、网状纤维和(或)Masson三色染色,以准确判断肝组织内炎症活动度、结构改变和纤维化程度z并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒的抗原或核酸原位杂交检测,以及PCR、酶学和全属含量检测等,以进—步满足基础和临床研究,以及评估药物治疗效果的需要。 2・肝组织炎症分级和纤维化分期: 肝组织损害程度以炎症分级(grading,G)和纤维化分期(staging,S)来表示。 分级是依据坏死? 口炎症的程度,评估病变的活动程度;分期是依据纤维化程度和肝硬化的形成,表示疾病进展情况,与病程有关,并影响治疗和预后。 但任何一个评分系统中的数字都只代表对某种病变类型的半定量评估,而非绝对定量,对界面肝炎、汇管区炎症和肝细胞损伤等不同损伤程度的界定都不是线性相关。 1981年Knodell等最早提出半定量评分系统诊断慢性肝炎,将分级和分期的结果分别进行计分,获得组织学活动指数(histologicalactivityindex,HAI)O目前常用的有Scheuer.METAVIR和Ishak评分系统(表2)。 Scheuer评分系统^肝纤维化分为0至4期。 Ishak评分系统是Knodell评分系统的改良版,将肝纤维化评估分为0至6期,是目前国际上用于前后病例对照硏究评估肝纤维化变化最敏感和最常用的方法。 Ishak评分系统对肝纤维化分期表述如下: I期,无纤维间隔;II期,1条纤维间隔;in期,2或3条纤维间隔;IV期,4条纤维间隔;V期,4条或以上纤维间隔+明确1~3个假小叶;VI期,>3个假小叶。 METAVIR评分系统将肝纤维化分为0至4期;该系统未将汇管区-汇管区和汇管区-中央静脉桥接纤维间隔区分和分类,并且对于"纤维间隔"也未指明是否包括不完全纤维间隔和桥接纤维间隔。 一般认为,完全桥接纤维化应作为明确的病理学特征,可定义为2期。 4分km比检评分帛联rt 评 o分 1分 2分 3什 5fr ka«Mkllif另 «HrtIt・ P-IVF-C Uhak仔力 xrfitit •ft戎H'. MiftPFU*I *tt: W・s・ rrwnu•・》fo U1P-P*><«> >s个長彳、砒 蘇虜以上 r-c,i*? t w MM “it it.witruM 眄紀戍ft«F >tFAN«& rr.jtrfttMM rt・■ffrt MM If*It 表2 4种肝纤维化分期半定量评分系统及其关联性 目前,临床病理学分期诊断中,晋遍注重判别有无显著纤维化的意义,以S0-1表示无显著纤维化,以纤维间隔或桥接纤维化出现,即Scheuer和METAVIR评分》S2或Ishak评分nS3定义为显著纤维化⑸gnificantfibrosis,SF),Scheuer和METAVIR评分nS3或Ishak评分nS4定义为进展期肝纤维化(advancedfibrosis,AF)O 3・图像分析对肝组织逬行定量评估: 传统染色对图像分析计算胶原比例区有价值,设备简单,容易推广。 最近发展起来的非染色成像技术,结合数字病理学的自动量化系统组织图像定量技术能够对肝脏病理学图像进行自动分析,在肝小叶特定部位提取>100个胶原蛋白特征参数用于肝纤维化量化评估,为病理学专家提供精确、客观的数据。 4・组织病理学诊断的局限性: 肝活检属于创伤性检查,不易被患者接受,约0.3%的患者肝穿朿U后发生严重并发症,限制了其临床应用。 此外,肝纤维化不均匀性分布常导致组织学评估错误。 推荐意见1肝组织病理学检查是肝纤维化诊断的•金标准-(A1)o肝组织标本长度须>1・0on(1・5~2・5cm),至少在光学显微镐下包括6个以上汇管区(B1)o 推荐意见2临床上肝组织炎症和纤维化病理学诊断采用Scheuer评分系统,药物治疗前后肝纤维化疗效评估应采用Ishak评分系统(B1)e必要时应用图像分析对肝组织迸行纤维化定量评估(B2)。 (2)肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradientrHVPG) HVPG是肝静脉楔压与肝静脉自由压之间的差值,反映了门静脉与腔静脉之间的压力差;对于窦性原因导致的门静脉高压,HVPG可以间接反映门静脉压力。 HVPGDOmmHg(1mmHg=0.133kPa)是诊断临床显著性门静脉高压的全标准,提示肝硬化代偿期患者发生静脉曲张、失代偿事件(静脉曲张出血、腹水、肝性脑病等)和肝癌的风险升高。 HVPG"2mmHg是发生静脉曲张出血的高危因素。 HVPG"6mmHg提示肝硬化门静脉咼压患者的死亡风险升咼。 HVPG>20mmHg提不肝硬化急性静脉曲张出血患者的止血治疗失败率和死亡风险升高。 HVPG对操作技术水平有一定要求,且属于创伤性检查,窦前性等不同部位性质病变对其测定值有影响,因此,应加强HVPG标准化检测,以及无创替代技术的硏发和转化应用价值。 推荐意见3HVPG与迸展期肝纤维化程度相关,是肝硬化门静脉高压诊断和危险分层的金标准,其标准化检测和无创替代技术在肝硬化治疗目标评估中具有重要价值(B1)e (3)血液生物化学指标 目前,尚缺乏血清特异性肝纤维化诊断指标;根据单一血液指标对肝纤维化评估作用有限,联合检测和评估可提高诊断价值。 已对数个以血液学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型进行了评价,部分模型诊断价值较高,无创诊断模型只能在一定程度上替代肝活检,可减少30%〜40%的肝活检需要。 需要注意的是,这些诊断模型大多来自慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)和慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)f且只对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值,对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化分期的预测价值尚不高。 目前,较简单且有临床应用价值的主要有天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数(aspartateaminotransferasetoplateletratioindex,APRI;APRI=ASTxlOO/血小板)和基于4因子的纤维化指数(fibrosis4scorezFIB-4)[FIB-4=(年龄xAST)/(血小板xALT1/2)]°APRI指数的构建源于CHC患者成人APRI 预示发生肝硬化,APRI<1用于排除肝硬化,近年的硏究结果显示该指数对CHB诊断价值并不高。 FIB-4可用于CHB患者,>3.25用于诊断METAVIR>F3,FIB-4<1.45用于排除METAVIR>F3的诊断效能较高。 推荐意见4目前尚缺乏准确性高的肝纤维化血液学诊断指标,FIB-4 和APRI指数等对诊断有一定帮助,可减少30%~40%的肝活检需要 (B2)。 (4)影像学评估 常规超声、CT、MRI对于早期肝纤维化常无特征性发现,因此,对肝纤维化的早期诊断意义不大。 TE和磁共振弹性成像(magneticresonanceelastography,MRE)已成为目前无创性诊断和评估肝纤维化较有前景的方法。 声脉冲辐射力弹性成像和二维剪切波弹性成像尚在临床硏究阶段。 1・超声: 传统二维超声通常通过肝脏表面和边缘形态、肝包膜厚度、肝实质回声、肝右叶最大斜径、门静脉主干和左右支内径、脾长径和厚度、脾静脉内径和门静脉每分钟血流量、胆囊壁厚度等指标参数用于评估肝纤维化程度。 然而,由于标准纷繁复杂,以及机器型号、医师主观判断等差别,超声在诊断肝纤维化方面的临床实用性欠佳。 2・CT和MRI: 常规CT、MRI检查包括平扫和增强扫描,可观察肝脏的形态学改变,但难以对早期肝纤维化进行定量评估,对诊断肝硬化和发现肝占位有较大的价值。 推荐意见5常规超声、CT.MRI在早期肝纤维化无特征性发现,对肝纤维化早期诊断意义不大「但有助于诊断肝硬化和发现肝占位(C2)。 3・TE: TE是一种较新的无创性诊断肝纤维化技术,通过测定肝脏的弹性评估肝纤维化程度,目前已在临床应用的是FibroScan和FibroTouch。 患者应在血清胆红素水平551pmol/L的情况下,空腹或餐后3h接受检测,过量饮酒者应戒酒1周后接受检测;诊断界值选择需参照病因和血清ALT水平,并排除右心衰竭可能。 推荐意见6在CHB患者中,胆红素水平正常、ALT水平<5倍正常值上限患者的肝脏硬度值(liverstiffnessmeasurementrLSM)>17.0kPa时考虑肝硬化rLSM>12.4kPa(当ALT水平>1~<2倍正常值上限,LSM>10.6kPa时)考虑逬展期肝纤维化;LSM<10.6kPa排除肝硬化可能;LSM>9.4kPa考虑显著肝纤维化;LSM<7.4kPa排除迸展期肝纤维化;LSM在7.4~9.4kPa的患者如无法决定临床决策,考虑肝活检;胆红素异常患者应迸行动态评估(A1)。 胆红素、ALT正常的CHB患者LSM>12.0kPa考虑肝硬化丄SMX9.0kPa考虑逬展期肝纤维化rLSM<9.0kPa排除肝硬化,LSM<6.0kPa排除逬展期肝纤维化.LSM在6.0~9.0kPa者如无法决定临床决策,考虑肝活检(B1)e 推荐意见7CHC患者LSM>14.6kPa考虑肝硬化rLSM<10.0kPa可排除肝硬化;LSM<7・3kPa排除迸展期肝纤维化,目前缺乏迸展期肝纤维化、显著肝纤维化的可靠诊断界值(A1)e 推荐意见8成人非酒精性脂肪性肝病中rLSM>15.0kPa考虑肝硬化,LSM>11.0kPa考虑迸展期肝纤维化,LSM<10.0kPa考虑排除肝硬化rLSM<8.0kPa考虑排除进展期纤维化;LSM处于8.0-11.0kPa的患者需接受肝活检以明确肝纤维化状态(B2)。 酒精性肝病患者LSM> 20.0kPa考虑肝硬化,LSM<12.5kPa排除肝硬化,LSMO.5kPa排除逬展期肝纤维化(C2)。 自身免疫性肝炎肝纤维化诊断界值参照ALT水平<2倍正常值上限的CHB的标准;目前对于原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosisrPBC)尚缺乏可靠诊断界值(C2)。 4・MRE: MRE是在MRI技术基础上加入应变声波(波长)检测系统,从而将组织弹性程度与MRI图像相结合的一门新的成像技术,也是近年来肝纤维化无创性诊断技术的硏究热点。 已有研究结果表明,MRE评估肝纤维化具有很高的可信度。 推荐意见9MRE是目前对肝纤维化分期诊断效能较高的无创性评估方法,其总体诊断效能优于TE(B1),但尚未建立统一的不同病因肝纤维化MRE肝弹性值。 二、肝纤维化治疗 目前,临床上尚无特异、有效的抗肝纤维化治疗方法,主要通过治疗引起肝损伤的基础疾病来缓解肝损伤和炎症,并对肝纤维化进行防治。 (1)治疗目标 肝纤维化治疗旨在阻止或逆转肝纤维化,改善患者的肝脏功能与结构,延缓肝硬化及其失代偿期的发生,改善患者生命质量,延长其生存期。 (2)治疗方法 肝纤维化治疗包括肝纤维化病因治疗和抗肝纤维化治疗两方面。 肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。 有效抑制和清除慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、药物根除血吸虫感染、解除胆汁淤积或治疗相关的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制体质量和改善相关的代谢紊乱、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者进行放血治疗、自身免疫性肝病患者应用激素和免疫抑制剂治疗等,均可减轻肝脏持续损伤,从而促进纤维化肝组织的修复。 有不少报道提示,一些患者虽有较好的病毒学应答,但仍有肝纤维化的存在或进展,单纯抗病毒治疗不能完全解决病毒性肝炎肝纤维化的问题。 尽管有效的病因治疗可以减缓甚至逆转部分肝纤维化,但仅少部分患者的肝硬化可逆转。 某些肝病缺乏病因治疗方法,如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病无法消除病因,某些遗传代谢性肝病也不能对因治疗。 故病因治疗并不能完全治疗肝纤维化,也未改善肝纤维化患者结局,因此,需要有效的抗肝纤维化治疗。 推荐意见10肝纤维化的病因治疗是肝纤维化治疗的基础,肝纤维化和(或)部分肝硬化患者经病因治疗后肝纤维化可以逆转(A1)e2・抗肝纤维化治疗: 肝纤维化是肝组织抗损伤的修复过程,早期对肝组织的损伤修复有重要的防御作用。 因此,在肝纤维化发生的早期阶段以病因治疗和抗炎保肝治疗为主,进展期、显著肝纤维化期和肝硬化期时需要抗肝纤维化治疗。 慢性炎症反应是肝纤维化形成的前提和进展的驱动力,抑制肝脏炎症、肝细胞保护和抗氧化是抗肝纤维化的重要措施。 甘草酸类制剂衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素,甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用,而无抑制免疫功能的不良反应,可改善肝脏生物化学指标、肝组织炎症和纤维化。 水飞蓟素是提取自水飞蓟的黄酮类物质,对肝脏具有抗炎和抗纤维化的作用。 糖皮质激素可以抑制炎症和免疫反应,多年来用于治疗自身免疫性肝炎。 熊去氧胆酸具有抗炎、促进胆汁分泌和抗凋亡的作用,是治疗PBC的主要药物,可以改善肝组织纤维化。 奥贝胆酸也有利胆和肝细胞保护作用,可增加胰岛素敏感性,调节脂肪代谢,发挥抗炎和抗肝纤维化作用。 多烯磷脂酰胆碱具有抗氧化和抗纤维化双重作用,因酒精性肝病常与氧化应激有关,氧化应激可以导致脂质过氧化、细胞损伤、炎症反应和纤维化,故多烯磷脂酰胆碱在酒精性肝病的治疗中备受关注。 这些药物在动物实验中显示有较好的抗肝纤维化作用,但人体硏究数据还有限,需进一步深入硏究。 推荐意见11目前,尚无有效和公认的抗肝纤维化化学药物或生物制剂,肝细胞保护、抗炎、抗氧化和利胆类药可能有一定的治疗作用(C2)。 —些中成药有一定的抗肝纤维化作用,并用于临床治疗,显示可改善肝组织病理学,降低肝硬化静脉曲张出血发生率等。 临床上广泛使用的主要有扶正化瘀胶囊(片)、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等。 但尚需进一步加强中药产品质量控制,开展更多的多中心、规范、临床研究,尤其是"头对头"比较硏究临床结局,如肝纤维化进展、逆转、肝硬化失代偿发生和死亡等,以进一步证实其确切疗效、安全性和作用特点。 推荐意见12中医中药在抗肝纤维化治疗方面有其独特的功效,加强中药庾量控制并开展多中心、大型.临床研究,有助于迸一步确认其疗效和安全性(C2)。 正在硏究开发的抗肝纤维化治疗的靶点和试验药物很多,主要有抵抗肾素-血管紧张素系统的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(如厄贝沙坦和洛沙坦)、CXC趋化因子受体(CXCchemokinereceptor,CCR)2和CCR5双重拮抗剂(cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制剂(emricasan).凋亡信号调节激酶1抑制剂(selonsertib)、瘦素的天然反向调节剂脂联素、过氧化物酶体增殖物激活受体"核受体的合成配体嗟呼烷二酮类、胰高糖素样肽-1类似物利拉鲁肽、抑制TGF-P1和可溶性受体拮抗剂或蛋白酶(如轻尼酮)、脯氨酰起化酶抑制剂、基质全属蛋白酶组织抑制因子-1抗体、松弛素(serelaxin)、内皮素-1拮抗剂或受体拮抗剂、赖氨酰氧化酶样蛋白2抗体(GS-6624)、肝细胞保护剂肝细胞核因子4 澹。 这些药物尚处在临床前和临床试验阶段,期待有好的疗效和安全性。 三、肝纤维化治疗药物临床开发应用 目前,抗肝纤维化药物开发仍面临很大挑战,主要是由于肝纤维化的形成过程和机制复杂,影响因素众多,且个体之间存在较大差异。 因此,迄今尚无有效的化学药物和生物制剂用于临床治疗。 临床试验存在的主要问题有: 慢性肝病肝纤维化一般病程较长”临床试验不易将生存获益或临床失代偿事件发生减少作为临床终点;发现新的药物需要长期(8.5-14.0年)和大量经济投入;现在的抗肝纤维化药物试验仍需要肝活检判断疗效,亟需理想的生物标志物和影像学检测技术以缩短试验间期和无创性评估 1・抗肝纤维化药物临床试验患者的选择: 确定抗肝纤维化治疗候选者入选标准是一个复杂的问题,由于非酒精性脂肪性肝炎目前没有有效的病因治疗药物,当前正在进行或计划进行的大多数临床试验都是针对非酒精性脂肪性肝炎。 选择哪些患者参加临床试验,将主要由候选药物的作用机制决定。 选择显著肝纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化(Ishak3至5期)患者,可能更易于观察药物的疗效。 2・关于基础治疗和合并用药: 在治疗肝纤维化新药临床硏究中,要充分考虑到病因治疗对于抑制甚至逆转肝纤维化进程的重要性,应以治疗原发病或去除致病因素为基础,并根据肝纤维化及其原发病规范、公认的治疗原则,制定合理的治疗方案。 针对病因的治疗应科学、规范。 同时,应充分考虑到基础治疗中不同药物或给药方法对疾病可能带来的不同影响。 因此,在相关新药的硏究中,对于目标人群、药物、剂量,以及无法耐受或产生耐药后的后续治疗方案等均应有明确、合理的限定,做到固定、统一治疗方案和治疗流程,以尽量消除对药物疗效分析评价的可能干扰和不利因素。 硏究结束后,也应充分评估患者基础治疗对于疗效分析的影响。 一般认为z抗炎保肝药物如甘草酸类和水飞蓟素类等药物具有一定的抗肝纤维化作用。 在新药的临床研究中,对于是否可以合并使用这类药物,以及用药的时长应有明确、统一的规定,并应充分考虑到合并使用上述药物对新药疗效评价可能的混杂影响。 应详细记录所有伴随用药的通用名、单次服用剂量和单位、服药频率和给药途径、开始和结束日期,以及给药原因等。 推荐意见13以治疗原发病或去除致病因素为基础f应选择显著肝纤维化、进展期肝纤维化或早期肝硬化(Ishak3至5期)患者观蕊药物的疗效(B1)。 3・对照组设置和对照药物选择: 因目前尚无公认、有效的肝纤维化治疗化学药物和生物制剂,无"阳性药物"对照。 因此,临床硏究可设立安慰剂对照组。 4・疗程: 肝纤维化发生、发展是一个缓慢的过程,其逆转也同样需要较长时间。 因此,抗肝纤维化药物治疗给药周期和观察疗程应"2个月,或者更长的时间。 推荐意见14抗肝纤维化疗程应二12个月或者更长时间,最好设立安慰剂对照(B1)o 5・主要指标、次要指标和相关要求: 疗效确证性试验中,应以肝组织病理学改变作为主要指标进行疗效硏究和评价。 次要指标可考虑以治疗原发病或去除致病因素为基础,采用肝纤维化血清学相关指标和超声、CT、MRI、TE等检查。 进行肝组织病理学硏究的病例数应符合统计学要求,临床硏究总病例数还应符合相应的法规要求。 6・喊评估: 肝纤维化药物疗效评估最主要和重要的方法是肝活检观察组织病理学变化。 主要疗效评估可采用肝纤维化组织病理学半定量方法,建议采用国际公认的肝纤维化Ishak评分系统。 治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转,增加1期及以上为进展,纤维化无变化且炎症分级不增加为稳定。 同时评估肝脏病理学炎症分级、瞬时弹性值和相关的血清生物化学指标等变化。 近来,肝纤维化组织病理学非染色图像定量评估显示出很好的应用前景。 推荐意见15肝纤维化药物疗效评估以肝组织病理学为主要指标,采用Ishak评分系统r治疗后肝纤维化分期下降1期及以上为逆转,肝纤维化増加1期及以上为迸展,肝纤维化无变化且炎症分级不増加为稳定。 抗肝纤维化治疗药物有效率可定义为逆转和稳定的患者比例(B1)e7・不良反应观察: 对接受受试药物的所有受试者都要进行安全性评价。 停服受试药物、发生不良事件、伴随用药和实验室检查的数据都要列出并加以总结。 注意区别不良事件的严重程度和强度,研究者应对不良事件和硏究药物,以及合并药之间可能存在
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