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基孔肯雅热诊断和治疗方案
基孔肯雅热诊断和治疗方案
基孔肯雅热(chikungunyafever)是由基孔肯雅病毒(chikungunyavirus,CHIKV)引起,经伊蚊传播,以发热、皮疹及关节疼痛为主要特征的急性传染病。
1952年首次在坦桑尼亚证实了基孔肯雅热流行,1956年分离到病毒。
本病主要流行于非洲和东南亚地区,近年在印度洋地区造成了大规模流行。
一、病原学
CHIKV属于披膜病毒科甲病毒属的Semlikiforest(SF)抗原复合群。
病毒直径约70nm,有包膜,含有3个结构蛋白(衣壳蛋白C、包膜蛋白E1和E2)和4个非结构蛋白(nsP1、nsP2、nsP3和nsP4)。
CHIKV的基因组为不分节段的正链RNA,长度约为11~12kb。
病毒基因组编码顺序为5’-NS1-NS2-NS3-NS4-C-E3-E2-E1-3’。
通过病毒部分E1基因的系统发生分析可将CHIKV分为3个组:
第1组包含了全部西非的分离株,第2组是亚洲分离株,东、中、南部非洲的分离株构成了第3组。
CHIKV可在Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等细胞中繁殖并产生细胞病变。
对血细胞如原代淋巴细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及单核细胞等不敏感。
CHIKV可感染非人灵长类、乳鼠等动物。
CHIKV对理化因素的抵抗力较弱,对酸、热、脂溶剂、去污剂、漂白粉、酚、70%酒精和甲醛敏感。
二、流行病学
(一)传染源。
人和非人灵长类动物是CHIKV的主要宿主。
急性期患者、隐性感染者和感染病毒的非人灵长类动物是本病的主要传染源。
1.患者:
基孔肯雅热急性期患者是主要传染源。
人患该病时,在发病后2~5天可产生高滴度病毒血症,有较强的传染性。
2.隐性感染者:
是CHIKV的重要传染源。
3.非人灵长类动物:
在丛林型疫源地,亦为本病的主要传染源。
已证实非洲绿猴、狒狒、红尾猴、黑猩猩、长臂猿、猕猴和蝙蝠可自然或实验感染CHIKV,并能产生病毒血症。
(二)传播途径。
埃及伊蚊(Aedesaegypti)和白纹伊蚊(Ae.albopictus)是本病的主要传播媒介。
主要通过感染病毒的伊蚊叮咬而传播。
实验室可能通过气溶胶传播,目前尚无直接人传人的报道。
(三)人群易感性。
人对CHIKV普遍易感,感染后可表现为显性感染或隐性感染。
(四)流行特征。
1.地区分布:
基孔肯雅热主要分布于非洲、南亚和东南亚地区。
在非洲主要流行的国家为坦桑尼亚、南非、津巴布韦、扎伊尔、塞加尔、安哥拉、尼日利亚、乌干达、罗得西亚、科摩罗、毛里求斯、马达加斯加、马约特岛、塞舌尔及法属留尼旺岛等国家和地区。
在亚洲有印度、斯里兰卡、缅甸、越南、泰国、老挝、柬埔寨、菲律宾和马来西亚等。
2005-2007年本病在印度洋岛屿、印度和东南亚地区广泛流行,导致数百万人患病。
2.人群分布:
任何年龄均可感染发病,但新老疫区有差异。
在新疫区或输入性流行区,所有年龄组均可发病;在非洲和东南亚等长期流行地区,儿童发病较多。
无性别、职业和种族差异。
3.季节分布:
本病主要流行季节为夏、秋季,热带地区一年四季均可流行。
季节分布主要与媒介的活动有关。
4.输入性:
凡有伊蚊存在地区,当伊蚊达到一定密度且自然条件适合时,如有CHIKV传入,就可能引起流行或暴发。
三、发病机制与病理改变
(一)发病机制。
基孔肯雅热的发病机制目前尚不清楚,近年来的研究有如下看法。
1.病毒直接侵犯:
人被感染CHIKV的蚊子叮咬,约2天后即可发病。
发病后第1~2天是高病毒血症期,第3~4天病毒载量下降,通常第5天消失。
病毒通过其包膜上的E1、E2蛋白与巨噬细胞、上皮细胞、皮细胞、成纤维细胞、室管壁膜细胞、小脑膜细胞等细胞上的受体结合,然后通过网格蛋白(calthrin)介导的细胞吞作用进入细胞,并在细胞复制,导致细胞坏死和凋亡。
病毒还可通过胎盘感染胎儿,导致流产或胎儿死亡。
动物实验证明病毒易侵犯新生小鼠的中枢神经系统、肝、脾及结缔组织。
2.免疫机制:
有研究发现,患者病后2~6天血清中一些细胞因子浓度增高,如干扰素γ诱导蛋白-10(CXCL-10)、白细胞介素-8(IL-8)、单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)和干扰素γ诱导的单核因子(MIG/CXCL9)等,而且以CXCL-10增高为主。
患者血清中干扰素γ、肿瘤坏死因子α及Th2细胞因子,如IL-1β、IL-6、IL-10和IL-12的浓度保持在正常围。
在恢复期,CXCL-10和MCP-1的浓度下降,由于CXCL-10的功能是在细胞免疫反应中对Th1细胞起化学趋化作用,因此病情严重程度及进展可能与其浓度持续在高水平相关。
另外,动物实验证明,干扰素α起着主要的抗病毒作用。
(二)病理改变。
1.骨骼肌:
主要感染成纤维细胞,在肌外膜检测到大量的病毒,肌束膜和肌膜有少量的病毒,而且肌外膜可见巨噬细胞浸润;在肌纤维基底层可见小单核细胞。
在感染CHIKV的新生小鼠中可见严重的坏死性肌炎,表现为严重的肌纤维坏死、淋巴细胞和单核巨噬细胞浸润。
2.关节:
关节囊成纤维细胞可见病毒抗原。
3.皮肤:
深真皮层的成纤维细胞可见病毒抗原。
4.中枢神经系统:
小鼠实验显示,脉络丛上皮细胞严重的空泡变性,脉络丛上皮细胞、室管壁膜细胞和小脑膜细胞有大量的病毒,但脑实质及构成血脑屏障的微血管上皮细胞未见明显改变。
5.肝脏:
免疫标记及透射电镜显示,在病毒感染小鼠的肝窦毛细血管上皮细胞、巨噬细胞和Kupffer细胞可见病毒抗原及出芽。
6.脾脏:
在红髓中观察到病毒抗原。
四、临床表现
本病的潜伏期为2~12天,通常为3~7天。
(一)急性期。
1.发热:
病人常突然起病,寒战、发热,体温可达39℃,伴有头痛、恶心、呕吐、食欲减退,淋巴结肿大。
一般发热1~7天即可退热,有的病人约3天后再次出现较轻微发热(双峰热),持续3~5天恢复正常。
有些患者可有结膜充血和轻度畏光的结膜炎表现。
2.皮疹:
80%的患者在发病后2~5天,躯干、四肢的伸展侧、手掌和足底出现皮疹,为斑疹、丘疹或紫癜,疹间皮肤多为正常,部分患者伴有瘙痒感。
数天后消退,可伴有轻微脱屑。
3.关节疼痛:
发热同时,多个关节和脊椎出现疼痛、关节肿胀,可伴有全身性肌痛。
关节痛多为游走性,随运动加剧,晨间较重。
病情发展迅速,往往在数分钟或数小时关节功能丧失,不能活动。
主要累及小关节,如手、腕、踝和趾关节等,也可能涉及膝和肩等大关节,腕关节受压引起的剧烈疼痛是本病的特点。
关节积液少见。
X线检查正常。
4.其他:
极少数患者可出现脑膜脑炎、肝功能损伤、心肌炎及皮肤黏膜出血。
(二)恢复期。
急性期后,绝大多数患者的关节疼痛及僵硬状态可完全恢复。
部分患者持续性关节疼痛和僵硬可达数周至数月,甚至3年以上。
个别患者留有关节功能受损等后遗症。
五、实验室检查
(一)一般检查。
1.血常规检查:
白细胞计数多为正常,少数患者白细胞总数及淋巴细胞减少、血小板轻度降低。
2.生化检查:
部分患者血清ALT、AST、肌酸激酶(CK)升高。
3.脑脊液检查:
脑膜脑炎患者脑脊液检查符合病毒性损伤的改变。
(二)血清学检查。
1.血清特异性IgM抗体:
采用ELISA、免疫层析等方法检测,捕获法检测IgM抗体的结果较为可靠。
一般情况下,发病后第1天出现IgM抗体,第5天多数患者呈阳性。
2.血清特异性IgG抗体:
采用ELISA、免疫荧光抗体测定(IFA)、免疫层析等方法检测。
一般情况下,发病后第2天出现IgG抗体,第5天多数患者呈阳性。
(三)病原学检查。
1.核酸检测:
采用RT-PCR和Real-timePCR等核酸扩增方法检测。
一般发病后4天在多数患者的血清中可检测到病毒核酸。
2.病毒分离:
采集发病2天患者血清标本,用Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感细胞进行病毒分离。
六、诊断及鉴别诊断
(一)诊断依据。
1.流行病学资料:
生活在基孔肯雅热流行地区或12天有疫区旅行史,发病前12天有蚊虫叮咬史。
2.临床表现:
急性起病,以发热为首发症状,病程2~5天出现皮疹,多个关节剧烈疼痛。
3.实验室检查:
(1)血清特异性IgM抗体阳性;
(2)恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高;(3)从患者标本中检出基孔肯雅病毒RNA;(4)从患者标本中分离到基孔肯雅病毒。
(二)诊断标准。
1.疑似诊断:
具有上述流行病学史和临床表现;无流行病学史者,但具有上述典型的临床表现。
2.确定诊断:
疑似诊断基础上具备诊断依据中实验室检查任一项者。
(三)鉴别诊断。
1.登革热:
基孔肯雅热与登革热的传播媒介相同,流行区域基本相同,临床表现亦类似,与登革热较难鉴别。
基孔肯雅热发热期较短,关节痛更为明显且持续时间较长,出血倾向较轻。
鉴别有赖于实验室特异性检测。
2.O’nyong-nyong等甲病毒感染:
O’nyong-nyong病毒、Mayaro病毒等甲病毒感染引起的临床表现和基孔肯雅热相似,不易根据临床表现和一般实验室检查进行鉴别,需要通过特异性检测进行鉴别诊断。
由于这些病毒之间存在抗原性交叉,对血清学检测结果需要仔细分析。
核酸检测和病毒分离是鉴别这些病毒感染的主要方法。
3.传染性红斑:
由细小病毒B19引起,首先出现颧部红斑,伴口周苍白,2~5天后出现躯干和四肢的斑丘疹。
关节受损表现为多关节周围炎,较多发生在近端指趾关节、掌关节,可侵犯腕、膝和踝关节。
细小病毒B19特异性抗体和核酸检测阳性。
4.其他:
本病还需与流感、麻疹、风疹、传染性单核细胞增多症、风湿热、细菌性关节炎等疾病相鉴别。
七、治疗
本病无特效药物治疗,主要为对症处理。
(一)一般治疗。
发热期应卧床休息,不宜过早下地活动,防止病情加重。
采取防蚊隔离措施。
(二)对症治疗。
1.降温:
对于高热病人应先采用物理降温。
有明显出血症状的患者,要避免酒精擦浴。
可使用非甾体消炎药(NSAIDs),避免使用阿司匹林类药物。
2.止痛:
关节疼痛较为严重者,可使用镇痛药物。
3.脑膜脑炎的治疗:
治疗要点主要为防治脑水肿。
可使用甘露醇、速尿等药物降低颅压。
4.关节疼痛或活动障碍者可进行康复治疗。
八、出院标准
体温恢复正常,隔离期已满(病程大于5天)。
九、预后
本病为自限性疾病,一般预后良好。
十、预防
基孔肯雅热的预防主要采取以下措施。
(一)控制传染源。
尽量就地治疗,以减少传播机会。
患者在病毒血症期间,应予以防蚊隔离。
隔离期为发病后5天。
发现疑似和确诊病例应及时上报。
(二)切断传播途径。
病室中应有蚊帐、纱窗、纱门等防蚊设备。
消灭蚊虫和清除蚊虫孳生地。
(三)保护易感人群。
目前尚无可供使用的疫苗。
主要采取个人防蚊措施。
附件2
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附件3
撰写工作专家组
德新中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所所长
兴旺地坛医院感染性疾病诊疗中心主任
王爱霞协和医院教授
王世文中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所研究员
海林省地方病防治所研究员
何剑峰省疾病预防控制中心流行病防治研究所副所长
蔡卫平市第八人民医院感染科主任
曾争大学第一医院病毒研究室主任
(于中国卫生部)
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