笨小孩基础医学院马长艳.docx
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笨小孩基础医学院马长艳
南京医科大学问题导向学习案例(教师版)
笨小孩
教学对象:
临床医学专业三年级学生
撰写者:
马长艳,李凌云,金玉翠,
乐珅,俞婷婷
部门:
发育遗传学系
审核者:
教师发展中心
第1版:
2014年6月
※本教案版权属南京医科大学所有,非经书面同意,不得以任何形式刊登、转载、节录本教案之全部或局部任一章节。
前言
学生使用本案应具备的背景知识(Prerequisiteknowledgeofstudents)
学生应具备细胞生物学之染色体的形态结构、解剖学之心脏的结构等知识。
案例的目的(Instructionalgoalsofthecase)
通过本案例的实施,使学生了解染色体病的危害性和染色体病发生的致病因素(物理因素、化学因素、生物因素及母亲怀孕时的年龄等),掌握染色体病发病的机制(染色体的数目畸变和结构畸变)、染色体病的诊断(核型分析)和预防方法(产前诊断的方法)。
案例简介、摘要(Abstract/summary)
阳阳3岁了,不会走路、说话,甚至连饭都不能自己吃。
出生以后经常感冒、发热、咳嗽。
经常流口水,大小便也经常失控。
今年1月因中毒性肺炎入院治疗,高热后出现两目上视,双侧手掌后伸,治疗半个月没有明显改善,随出院回家疗养。
体格检查发现,阳阳身高80cm,体重10kg,远远落后于同龄小孩。
头颅小而圆,枕部平,脸圆,鼻扁平,眼距宽,外眼角上斜;双手为通贯掌,指短,第5指缺少指中节;四肢肌张力偏低,反应迟钝。
智力严重低下,IQ值为25,无语言能力。
经进一步检查,心前区可闻及Ⅱ/6级杂音,心脏B超示房间隔缺损。
其核型为46,XY,-14,+t(14q;21q),其母亲核型为45,XX,-14,-21,+t(14q;21q)。
关键词(keywords):
唐氏综合征;染色体病;产前诊断
Down’syndrome;chromosomeaberrationsyndrome;prenataldiagnosis
课堂安排(Classroommanagement)
本案例分为3幕,3次课(共9学时),具体安排如下。
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第一阶段:
学生依案例设立学习目标和优先顺序(120分钟)
PartI(20分钟):
暖场、自我介绍,选取主席及记录员。
PartII(40分钟):
发第一幕给学生,研读第一幕,提出与学习目标有关的问题,设立可达共识的目标。
PartIII(40分钟):
发第二幕给学生,研读第二幕,提出与学习目标有关的问题,设立可达共识的目标。
PartⅣ(20分钟):
团队动力流程回馈评量对所有参与者个人和团队整体的角色、行为和态度进行检讨和回馈。
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第二阶段:
学生讨论分享资料来源,学习成果,并延伸新意(120分钟):
PartI(30分钟):
根据第一幕中所提出的问题,讨论分享学生找到的文献资料,解决或回答问题。
PartII(40分钟):
根据第二幕中所提出的问题,讨论分享学生找到的文献资料,解决或回答问题。
PartIII(40分钟):
发第三幕给学生,研读第三幕,提出与学习目标有关的问题,设立可达共识的目标。
PartⅣ(10分钟)团队动力流程回馈评量:
组员(包括Tutor)在本案例讨论过程中的个人及团队整体动力角色及行为态度的检讨与回馈。
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第三阶段:
学生讨论第三幕资料来源和学习成果,继续分享第二阶段讨论的成果后做总结Wrap-up,学生将所有学习议题注入案例情境做总结讨论和回顾(120分钟):
PartI(60分钟):
根据第三幕中所提出的问题,讨论分享学生找到的文献资料,解决或回答问题。
PartII(20分钟):
分享第二次讨论成果。
PartIII(20分钟):
所有学习议题注入案例情境做总结讨论和回顾。
PartⅣ(20分钟):
结案之前做团队动力流程回顾和评量。
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注意事项(specificissuesofemphasis)
无
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第一幕
2岁的阳阳静静地躺在妈妈怀里,眼睛盯着天花板。
他的眼神看上去呆呆的。
他头发稀疏而且发黄,眼皮浮肿,嘴角还挂着口水。
妈妈对医生说,孩子出生时,体重2.9公斤,体长40厘米,无窒息,无损伤,外观正常。
但是后来她发现,阳阳生长发育比同龄孩子慢,别人家的孩子两岁时已经是蹦蹦跳跳,还能甜甜地叫“爸爸”、“妈妈”,而阳阳不但不会走路说话,甚至连饭都不能自己吃。
自出生以后,他经常感冒、发热、咳嗽。
而且流口水、大小便失控也是常事。
最近因发烧入院治疗。
住院时,医生对阳阳进行了体格检查:
阳阳体长80厘米,体重10公斤,远远落后于同龄小孩。
头颅小而圆,枕部平,脸圆,鼻扁平,眼距宽,外眼角上斜;双手为通贯掌,指短,第5指缺少指中节;四肢肌张力偏低,反应迟钝。
智力严重低下,IQ值为25,无语言能力。
经进一步检查,心前区可闻及Ⅱ/6级杂音,心脏B超示房间隔缺损。
阳阳是足月顺产,出生时母亲26岁,父亲29岁,父母非近亲婚配。
父母表型及智力均无异常,无家族遗传病史,母亲怀孕期间无患病史,无毒物、化学物接触史。
阳阳妈妈回忆说,当年孕中期唐氏筛查显示高风险(1/100),医生建议做羊水穿刺。
但考虑到羊水穿刺有一定的风险性,而且检查的费用也高,就抱着侥幸心理,没有做进一步的的检查。
学习重点(learningissues):
1.生长发育迟缓的常见病因
2.房间隔缺损的后果
3.唐氏筛查的方法及意义
4.产前诊断的方法
提示问题(guidingquestions):
1.生长发育迟缓的原因有哪些?
2.为什么阳阳会经常感冒、发热、咳嗽?
3.智力低下的产生原因有哪些?
4.房间隔缺损会导致哪些后果?
如何治疗?
5.唐氏筛查高风险意味着什么?
是否需要其他一些辅助检查?
6.如何正确看待唐氏筛查?
唐氏筛查有必要每个妈妈都做吗?
7.产前诊断的方法有哪些?
8.因为羊水穿刺取材有一定的风险,现在是否有更安全的检查方法呢?
(唐氏筛查新进展)
Tutor指南:
本幕描述一位先天愚型儿童的临床表现:
智力低下、生长发育迟缓、特殊面容及多发畸形。
Tutor可就其中某个临床表现引导学生进行思考,比如智力受哪些因素影响?
生长发育迟缓主要原因有哪些,哪些疾病会有类似的症状?
而最终对于该儿童究竟得了什么疾病,落脚点是放在最后一个提示:
就是其母亲曾经是唐氏筛查的高风险的人群。
引导学生了解唐氏筛查的方法和意义,并进一步学习更多的产前诊断方法。
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第二幕
医生对阳阳进行进一步的核型分析,发现其核型为46,XY,-14,+t(14q;21q),确诊为“易位型21三体综合征”。
阳阳父母顿时如坠深渊,父亲非常激动,“我们俩没什么病,她妈妈怀孕前我也非常注意,不抽烟不喝酒,孩子怎么会成了这样?
”医生对其父母也进行了染色体检查,其父亲核型正常,母亲核型为45,XX,-14,-21,+t(14q;21q),是一位平衡易位携带者。
目前染色体病还没有很好的治疗方法。
针对阳阳的病情,医生建议立即对阳阳的心脏进行手术矫正。
对于提高智力,目前无特效药,以进行长期耐心的教育和训练为主。
可选用某些促进脑细胞代谢和营养的药物,如脑活素、谷氨酸、γ-氨酪酸、胞二磷胆碱等。
针对患儿的运动障碍,通过康复训练和服用促进脑功能发育的药物,会有益处。
学习重点(learningissues):
1.染色体畸变的类型及发生机制
2.常见染色体病的类型及临床表现
3.平衡易位的概念
4.染色体病的诊断方法-核型分析的概念及方法
提示问题(guidingquestions):
1.21三体的发生与哪些因素有关?
2.阳阳患病的原因是什么?
3.染色体畸变有哪些类型?
4.21三体患者临床上有几种核型?
(21三体发生的机制?
)
5.阳阳的妈妈含有一条易位染色体,为什么表型正常?
6.临床上常见的染色体病还有哪些?
各有哪些临床表现?
7.染色体病如何诊断?
Tutor指南:
通过进一步的临床确诊,阳阳是一名21三体患儿,属于染色体病。
因此本幕讨论的重点放在染色体畸变知识点上。
Tutor引导学生复习已经学过的染色体畸变的类型,以及染色体畸变的发生机制。
同时了解临床上其他常见的染色体异常疾病的临床表现。
此外,还应该掌握核型分析的概念及方法。
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第三幕
阳阳接受了心脏手术,手术非常成功,阳阳身体强壮了很多,感冒发烧的次数也大大减少了。
此外,阳阳还服用了脑活素、谷氨酸等药物。
阳阳的妈妈辞掉了工作,专心在家里照看阳阳。
但经过一段时间的治疗,阳阳的病却没有丝毫好转。
医生说,孩子长大后正常说话的可能性不大,最多能学会走路。
由于高昂的治疗费用,阳阳父母卖掉了家里唯一的住房,目前借住在一个朋友家。
有朋友建议他们把儿子丢弃,也能少个累赘;也有朋友建议她在牛奶里下点药,让孩子少受点罪,她气得再也没和这个朋友联系;也有人让其再生一个。
夫妻俩为了治好阳阳,已心力交瘁,他们担心下一胎会生下同样的孩子。
每当看到和阳阳同龄的孩子活泼可爱,咿呀学语时,阳阳妈妈的心理压力非常大,她非常害怕别人用异样的眼光看自己的孩子,所以总是把阳阳关在家里。
学习重点(learningissues):
1.染色体病的治疗现状
2.染色体病的预防
3.如何对待有遗传缺陷的新生儿
提示问题(guidingquestions):
1.目前染色体病有哪些治疗方法?
21三体能治好吗?
2.阳阳母亲能否再次生育?
如何保证其生1个健康的小孩?
3.如何降低染色体病患儿的出生率?
4.应该怎样对待有遗传缺陷的新生儿?
5.对有遗传缺陷的新生儿的家庭,社会应给予哪些支持和帮扶?
Tutor指南:
本幕tutor引导学生讨论21三体患儿的临床治疗和预防措施,让学生掌握染色体病的治疗和预防方法。
此外,tutor应引导学生思考:
“我们究竟该如何对待有遗传缺陷的新生儿”、“对于有遗传缺陷的新生儿的家庭,社会应给予怎样的支持和帮扶?
”等社会伦理和道德问题。
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教师参考资料
1.生长发育迟缓的原因:
(1)遗传因素:
可表现为家族性身材矮小;
(2)孕母因素:
孕妇的营养、情绪、药物、接受的辐射、环境等可对胎儿的生长发育有很大影响;(3)营养:
儿童的营养供给充足及营养成分均衡对生长发育起重要作用;(4)慢性疾病:
如慢性感染、慢性肝病、先天性心脏病、先天性肾小管疾病等可导致儿童生长发育迟缓;(5)内分泌疾病:
如甲状腺功能减退症、垂体性侏儒症、克氏综合征等。
2.经常感冒、发热、咳嗽的原因:
免疫功能低下,易患某种感染性疾病。
3.患儿智力低下的产生原因:
(1)单基因病
(2)15%的智力低下是多基因遗传引起的。
(3)约10%的智力低下是由染色体异常引起的,应对患者及其父母进行染色体核型分析。
(4)环境因素所致的智力低下约占20%,这类因素只要再次妊娠期间加以预防避免,就不会再有发病风险。
(5)30~40%的智力低下病例病因不明。
4.房间隔缺损的病变过程及临床表现:
房间隔缺损最基本的血液动力学改变是心房水平的左向右分流。
分流量视缺损的大小和两房间压力差有所不同。
其病变过程可分为三个阶段。
(1)因肺循环能容纳大量血液,即使肺循环的血容量已为体循环的2~3倍,仍能唯持正常的肺动脉压,所以绝大部分患者在此阶段没有症状,活动量不减少,仅表现为生长较慢,易患呼吸道感染。
(2)长时间的大量左向右分流,肺小动脉逐渐产生内膜增生和中层肥厚,形成肺动脉高压,右心负担逐渐加重。
故患者一般在青年期后症状逐渐明显,可出现活动后心慌气短,易疲劳,咳嗽等症状。
(3)若病变未及时纠正,肺动脉压越来越高,右心负担逐渐加重,心房水平即可出现右向左分流。
此阶段患者症状加重,可出现活动后昏厥、右心衰竭、咯血、紫绀,发展为艾森曼格综合征。
5.孕中期针对先天愚型患儿的筛查(唐筛)主要检查哪些指标?
孕中期孕妇血清三联筛查胎儿唐氏综合症是行之有效的方法。
筛查时间:
孕中期14-21周的孕妇,以15-18周最佳。
孕中期针对先天愚型患儿的筛查(唐筛)主要是检测孕妇血清AFP(甲胎蛋白)、hCG(人绒毛膜促性腺激素)、uE3(非结合雌三醇)的浓度。
通常胎儿为21三体时,AFP、uE3值均降低(一般分别低于0.6MoM和0.55MoM),而hCG明显升高(一般为2.0MoM以上),以hCG升高最敏感,
此外孕妇需提供出生年月日、末次月经日期、体重、是否患有糖尿病等资料,输入软件分析。
不能通过末次月经确定孕周者,应用B超测得的胎儿顶臀径或双顶径校正。
通过计算机得出该孕妇的胎儿患唐氏综合症(DS)的风险。
大多数产前诊断中心以风险率为1:
270作为分界值。
如果风险值≥1:
270,称为筛查阳性或高风险。
6.唐氏筛查高意味着什么?
是否需要其他一些辅助检查?
这是一种非确诊性检测。
唐氏综合症筛查只是一项风险评估的筛查,跟绒毛膜检测和羊水穿刺进行的诊断性检测不一样,唐氏筛查只是一个风险值,仅仅是指胎儿是唐氏儿的几率。
唐筛检查可筛检出60--70%的唐氏症患儿。
需要明确的是,唐筛检查只能帮助判断胎儿患有唐氏症的机会有多大,但不能明确胎儿是否患上唐氏症。
也就是说抽血化验指数偏高时,怀有“唐”宝宝的机会较高,但并不代表胎儿一定有问题。
另一方面,即使化验指数正常,也不能保证胎儿肯定不会患病。
医院的唐筛结果只能说明能否是唐氏儿的概率,并非高风险宝宝就一定有问题,比如21三体风险系数为1/100,意思是21号染色体发生变异产生先天愚型胎儿的概率为1/100,也许你是那个有问题的1/100,也许是没问题的那99/100;低风险也并不说明宝宝就一定没问题,即使风险系数为1/10000,那还有万分之一的可能呢。
因此,高危孕妇的胎儿未必是愚型;非高危孕妇的胎儿未必不是愚型儿。
唐筛检查指数超出正常的孕妇应进行羊水穿刺检查或绒毛检查,如果羊水穿刺检查或绒毛检查结果正常,才可以百分之百的排除唐氏症的可能。
辅助检查:
(1)细胞遗传学检查:
建议使用羊膜穿刺法抽取羊水做羊水细胞培养及核型分析。
(2)荧光原位杂交:
以21号染色体的相应片段序列作探针,与外周血中的淋巴细胞或羊水细胞进行原位杂交,可快速、准确进行诊断。
21-三体综合征患儿的细胞中呈现3个21号染色体的荧光信号。
羊水穿刺:
技术成熟,检测准确率很高,还能测出很多除21.18.13之外的染色体项目,但由于是侵入性检测,有很小的风险,会造成流产大概比例千分之1.5,但目前来说,做的人很多,因为毕竟准确率高,风险小,这个要看个人了;
无创产前DNA检测:
新技术(具体信息可在网上搜索),通过抽血即可检查,目前筛查21,18,13三体指标都比准确,据目前的临床实践结果,准确率也在99%以上。
因为不是侵入式检测,所以规避了母体和宝宝受感染以及流产的风险,但是,极少数的情况下,由嵌合体引起的染色体疾病,及除211813之外的其他染色体异常,检测结果会受到此类因素的影响。
7.产前诊断取材有哪些方法?
绒毛吸取术、羊膜穿刺术、脐带穿刺术、孕妇外周血分离胎儿细胞。
8.产前诊断的检查方法?
物理学诊断方法(X线检查、超声波检查、胎儿镜)
细胞遗传学检查(羊水或绒毛细胞的X、Y染色质检查和染色体核型分析)
生物化学检查(唐筛)
基因诊断(限制性酶切技术、分子杂交技术、PCR技术、DNA测序技术)
9.如何正确看待唐氏筛查?
唐氏筛查有必要每个妈妈都做吗?
由于大多数妇女是在35岁以下怀孕生育的,真正35岁以上妇女娩出的唐氏综合征患儿,只占总数的五分之一。
因此,对35岁以下孕妇也建议进行筛查,即每一位准妈妈都有必要接受唐氏筛查,以做到防患于未然。
如属高危,再作进一步产前检查,如抽取羊水或脐血以明确诊断。
尽管有这么多准妈妈们对唐氏筛查提出这么多的质疑,尽管唐筛结果不能十分准确地判断宝宝是否愚型,但毕竟这是判断宝宝是否愚型的最经济、简便,对胎儿无损伤的检测方法,如果查出结果可疑,可以进一步检测确诊。
中国大约每20分钟就有一位唐氏儿出生。
唐氏儿由于智力严重低下,生活完全不能自理,并且携带多系统并发症,终生无法治愈,因此给家庭带来沉重的精神和经济负担。
10.21三体筛查新进展
孕妈妈最关心唐氏筛查高风险怎么办?
做羊穿风险大怎么办?
唐氏低风险也不保险,这些问题最让孕妈妈们纠结。
目前我国已开始一种新技术,“无创胎儿染色体非整倍体产前检测”利用新一代测序技术,对母亲外周血血浆中的游离DNA片段(包括胎儿游离DNA片段)进行高通量测序,并将测序结果进行生物信息分析,可以从中得到胎儿遗传信息,从而准确检测胎儿染色体的倍性。
其优点是,只抽母亲的外周血8-10毫升进行检测,无流产和感染的风险;其灵敏度/特异性均稳定达到99.9%以上;可实施的孕周范围大,12周以上均可实施;出报告快,10个工作日即可取得报告。
现在因为DNA是染色体的主要成分,有进一步拓展的价值。
这种新方法规避了羊穿带来的风险,得到的是与羊穿近似的结果,因此是值得推广,并进一步替代唐氏筛查的好方法。
11.哪些因素与先天愚型患儿的发生有关?
(1)孕妇的年龄。
高龄产妇会增加孩子患病几率。
本案例中父母20几岁生育,是优生优育的年龄。
(2)遗传因素。
其母亲核型为45,XX,-14,-21,+t(14q;21q)。
(3)偶发性与随机性:
80%的先天愚型患者都是35岁以下的妇女所生。
(4)外部环境污染?
他们的工作环境看上去和污染又没什么联系。
12.阳阳患病的原因?
母亲的平衡易位染色体遗传而来。
13.染色体异常有哪些类型?
数目异常(整倍体、非整倍体、嵌合体)和结构异常(缺失、重复、易位、倒位、双着丝粒、环状、等臂)。
14.先天愚型患者临床上有几种类型?
(21三体怎么产生的?
发生机制?
)
(1)纯合型21三体:
与父母核型无关,而是与配子的形成过程有关:
减数分裂不分离。
(2)嵌合体:
胚胎发育过程中发生的有丝分裂不分离。
产生46,47,45,核型细胞,45,不能存活。
(3)易位型
易位型患者通常由父母遗传而来,对于父母一方为染色体平衡易位时,所生子女中,1/3正常,1/3为易位型患者,1/3为平衡易位型携带者。
如果父母之一为21/21平衡易位携带者,其活婴中100%为21/21易位型患者。
15.阳阳母亲是含有一个易位的染色体,为什么表型正常?
16.目前有哪些治疗方法?
唐氏综合症能治疗好吗?
目前该病尚无有效的治疗方法,对患儿应进行长期耐心的教育和训练。
预防感染性疾病和各种传染病,早期应用维生素B6、r-酪氨酸、叶酸等口服,对改善功能有帮助。
对伴有的其他畸形可进行手术矫治。
本病尚无特效治疗。
主要是对患儿进行耐心的教育与训练。
早期可以口服维生素B6、叶酸、γ-氨酪酸、谷氨酸,似有稳定智力和促进肌力的作用。
唐氏综合症目前尚无有效的治疗手段,对付它的最好手段是尽早确诊,在孕妇分娩前终止妊娠。
唐氏筛查无副作用,既能缩小羊水检查的范围,又不会遗漏可能怀有痴呆儿的孕妇,因此每一位孕妇都有必要进行唐氏筛查,做到防范于未然。
17.阳阳母亲能否再次生育,其发病风险是多少?
(如果阳阳父母想再次生育是否会出现同样的情况?
应提出哪些指导性建议,以防止智力低下患儿的出生?
)
母亲的生殖细胞在形成卵子时,由于减数分裂过程中同源染色体特殊的联会和分离,可产生6种类型的卵子。
再发风险为1/3。
怀孕时,羊水穿刺,染色体核型分析
18.如何减低生育唐氏综合征胎儿的风险?
孕早、中期的筛查和遗传咨询有助于发现唐氏综合征的高风险胎儿,通过羊水穿刺等产前诊断确诊的患者应尽早流产。
19.常见的常染色体病和性染色体病有哪些,有哪些临床表现?
目前是否有很好的治疗方法和预防方法?
常染色体病:
21三体、13三体、18三体、猫叫综合症
性染色体病:
Turner综合征、Klinefelter综合征等。
治疗:
无法根治,改善症状也很难。
预防:
遗传筛查、遗传咨询、遗传登记和随访、遗传保健。
20.处理缺陷新生儿的主要困难是什么?
两种观点:
尊重生命,要救活;
只能救病,不能救人,带来更多的痛苦,应该选择安乐死。
21.你认为应该怎样对待缺陷新生儿?
律师点评:
随着医疗技术的进步,对胎儿缺陷的产前诊断率也越来越高,但新生儿缺陷漏诊纠纷也增多了,这与人们的权利意识增强有关系。
胎儿先天缺陷的诉讼与其它医疗损害赔偿诉讼不同,首先胎儿缺陷是由胎儿或者母体的先天因素导致,多数情况下医疗机构无法矫正,只是因为医疗机构过错导致漏诊或误诊,侵犯了母亲的知情权。
由于现行法律没有胎儿权利保护的规定,即使有相关规定,此案中医疗机构对孕妇的筛查仅是为了优生优育,而不是保护胎儿的权利,并没有对胎儿(新生儿)的权利造成侵害。
这种情况下权利的主体仍然是孕妇本人,民事诉讼案由对优生优育知情权、选择权也无相关规定,因此法院比照了一般医疗损害赔偿确定了赔偿金额。
由于法律对此类情形无相应规定,导致赔偿金相对较低,不能不说是立法上的缺憾。
在责任划分上,主要考虑医疗机构在实施诊疗行为中是否有过错及过错导致损害结果的参与度,这与一般医疗过错责任的归责原则是一致的,毕竟医学是一种有缺陷的科学,让医疗机构承担无法预料的风险也是不合理的。
22.对唐氏患儿的家庭社会如何给予支持和帮扶?
经济支持,心理支持。
尊重生命,应当把唐氏患儿作为正常人来看待,给予他们关爱。
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学习资源
1、图书及电子图书
1.陈竺主编.医学遗传学(第2版).人民卫生出版社.2011.
2.陆振虞主编.医学遗传学(第2版).上海科学技术文献出版社.2008.
3.左伋主编.医学遗传学(第5版).人民卫生出版社.2008.
4.杨保胜,金政,李晓文主编.医学遗传与生殖科学(第3版).郑州大学出版社.2008.
5.张咸宁,左伋,祁鸣主编.医学遗传学(第7版).北京大学医学出版社.2009.
6.RickiLewis.HumanGenetics.SeventhEdition2007.
7.南京医科大学图书馆/电子图书
2、网络资源
1.南京医科大学图书馆电子期刊数据库
2.中国唐氏宝宝网
3.中国遗传网
4.中国遗传咨询网
5.中国生殖健康网
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