女性癫痫患者的循证治疗.ppt
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,女性癫痫患者的循证治疗,引言,虽然癫痫的发病率在性别上没有明显区别,但是对于不同年龄段女性癫痫患者怎么选择最合适的抗癫痫药成为临床医生头痛的问题。
女性特有的特点:
代谢和生育健康激素母乳喂养月经周期出现与停经口服激素避孕药多囊卵巢、多囊卵巢综合征与癫痫骨骼与癫痫,女性癫痫患者的循证治疗,AEDs对女性癫痫患者妊娠期胎儿发育的影响AEDs对患者后代脑发育的影响抗癫痫药物治疗时的母乳喂养性激素对女性癫痫患者的影响性激素、妊娠对LTG代谢影响多囊卵巢与多囊卵巢综合征拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势,妊娠期AEDs的使用与胎儿畸形,AEDs是常见的致畸源,AEDs易导致抗惊厥药物综合征MCM(majorcongenitalmalformation)微小异常宫内发育迟缓认知功能障碍小头畸形胎儿死亡既往研究已明确抗癫痫综合征出现的频率:
多药治疗单药治疗。
最近研究显示不同AED单药治疗出现MCM机率不同。
ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology.Practiceparameter:
managementissuesforwomenwithepilepsy(summarystatement).Neurology1998;51:
9448.,英国癫痫与妊娠登记TheUKEpilepsyandPregnancyRegister(3607case),*指单药组与非药物治疗组相比较的可信区间,MorrowJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2006;77:
1938.,国际拉莫三嗪妊娠登记TheInternationalLTGPregnancyRegisty(From1992,1246pregnancies),IsojarviJIetal.Epilepsia2005;46(suppl.6):
110.,出现严重不良反应(胎儿死亡或MCM)VPA与其他AEDs相比出现严重不良反应有统计学意义P0.0003,与其他AED相比,VPA发生MCM的RR:
VPAvsLTG22.82(4.25-424.20)VPAvsCBZ4.59(1.58-15.34)VPAvsPHT2.87(0.91-11.02),MeadorKJ,etal.Neurology2006;67:
40712.,NeurodevelopmentalEffectofAEDsstudy(333mother/child),欧洲癫痫妊娠登记TheinternationalEURAPEpilepsyPregnancyRegestryresult(from1956,1882women),怀孕期癫痫发作情况:
58.3完全缓解63.6发作频率不变17.3发作增加15.9发作频率下降多药治疗和局灶性癫痫增加发作风险,妊娠期OXC单药治疗为惊厥发作高危因素。
Seizurecontrolandtreatmentinpregnancy:
observationsfromtheEURAPepilepsypregnancyregistry.Neurology2006;66:
35460.,癫痫妇女妊娠处理-叶酸的使用,目前广泛接受的观点是:
癫痫妇女怀孕期补充叶酸很重要但是,叶酸辅助治疗的益处只是建立在非癫痫的一般人群以及合并有神经管缺陷的人群中。
专门针对癫痫孕妇使用叶酸辅助治疗并没有发现具有保护性作用。
Hernandez-Diazetal.NEnglJMed2000;343:
160814.NambisanM,etal.BirthDefectsRes2003;67:
5.VajdaFJ,etal.JClinNeurosci2003;10:
5439.,抗癫癎药物妊娠登记结论,如果需要继续服用抗癫癎药物,优先选择单药治疗现有的数据支持LTG和CBZ其它新一代的AEDS尚缺乏足够的数据接受VPA和PB单药治疗的女性患者胎儿发生严重先天畸形的风险显著增加认真考虑孕前咨询/产科服务,女性癫癎患者应该在第一时间正确选择抗癫癎药物,AEDs对患者后代脑发育的影响,绝大多数研究发现:
与对照组出现率为1相比,癫痫母亲的儿童出现智力缺损为1.46虽然引起认知功能障碍有很多原因,如患者母亲也患癫痫,但目前认为不同AEDs为主要的危险因素,MeadorKJ,etal.CleveClinJMed2004;71(suppl.2):
S3841.,Finland学龄前与学龄儿童暴露于AEDs研究(N=182),其中86名暴露于CBZ,13名暴露于VPA。
多药治疗组和VPA单药治疗组语言IQ明显下降。
CBZ单药治疗与对照组相比在语言和非语言平均IQ无明显差别。
GailyE,etal.Neurology2004;62:
2832.,AEDs对患者后代脑发育的影响,UK的一个随访研究结果:
与一般人群或其他AEDs相比,子宫内暴露于VPA语言IQ下降1014分。
其他影响语言IQ因素:
母亲的IQ惊厥发作次数5次妊娠期癫痫发作次数5次。
AdabN,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:
157583.VintenJ,etal.Neurology2005;64:
94954.,AEDs对患者后代脑发育的影响,抗癫痫治疗时的母乳喂养,抗癫痫治疗时能否进行母乳喂养一直没有统一意见,美国神经学会(TheAmericanAcademyofNeurology)支持口服AEDs的妇女给婴儿母乳喂养,但是儿科专家通常要求检测AEDs分泌到母乳的数量。
MorrellM.Neurology1998;51:
S217.,各种AEDs分泌到乳汁中的水平,ItoS.NEnglJMed2000;343:
11826.Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:
77689.,抗癫痫治疗时的母乳喂养,性激素对女性癫痫患者的影响,围绝经期妇女雌激素水平不稳定并常常增高,而绝经期雌激素水平低而稳定回顾性调查显示:
围绝经期癫痫发作频率增加,绝经后改善绝经后妇女激素替代治疗会增加癫痫发作频率,PriorJC.EndocrRev1998;19:
397428.HardenCL,etal.Epilepsia1999;40:
14027.,停经及其治疗,性激素对女性癫痫患者的影响,月经期癫痫是指患者随月经周期而出现,它与血清中性激素波动有关。
研究发现难治性局灶性女性癫痫患者中,3339为月经期癫痫。
研究发现:
炔雌醇可增加痫性活动,而黄体酮具有抗惊厥的特性。
针对这种特点,人们考虑对女性难治性癫痫患者补充黄体酮治疗,Herzog等正进行使用黄体酮辅助治疗妇女难治性局灶性癫痫的多中心、双盲、空白对照研究,激素代谢对血中AEDs浓度的影响,AEDs血清浓度在妊娠期降低,AEDs主要通过葡萄糖苷酶清除,而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代谢加快使血浆中药物浓度下降。
性激素对LTG代谢影响,最近一个研究显示:
22名口服LTGOC(口服避孕药),30名仅口服LTG,前者LTG血浆浓度与剂量比较后者减少50。
另外,研究发现:
与对照组相比,炔雌醇影响LTG的浓度剂量比,而黄体酮无明显影响。
SabersA,etal.Neurology2003;61:
5701.ReimersA,etal.Epilepsia2005;46:
14147.,妊娠导致LTG浓度改变研究,12名患者中有9名出现癫痫发作加重,主要出现在1228周。
另外一个研究11名患者中5名患者妊娠期出现癫痫加重现象。
与产前基线比,在第6到第9个月LTG浓度剂量比下降65,所有出现癫痫加重患者浓度剂量比与基线比有超过60%改变。
PetrenaiteV,etal.EpilepsyRes2005;65:
1858.,PCOS与AEDS,2002:
94例女性癫癎VPA治疗(3年)无排卵周期延长者39%未接受VPA治疗无排卵周期延长者22%特发性全面性癫癎VPA组38%;未接受VPA10.7%2003:
222例女性癫癎,用VPA较用LTG治疗者体重增加明显,有较高的高雄性激素水平,MorrellMJetal:
AnnNeurol2002,52:
704-11;EpilepsyRes2003,54:
189-99,Murialdo等(1998)对65名女性癫癎服用VPA(21名)较服CBZ、PB组及正常对照组,体重指数、雄性激素水平明显升高,月经失调更多见PCOS的一个重要危险因素是体重增加体重增加药物:
VPA、CBZ、VGB和GBP,PCOS与AEDs,MurialdoG,etal:
ClinNeuropharmacol1998,21:
52-58),VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制,与VPA相关的体重增加肥胖胰岛素抵抗胰岛素分泌增加SHBG高胰岛素血症IGFBP-1生物活性卵巢雄性激素合成生物活性雄激素卵巢结构改变IGF-1(高雄性激素血症)(多囊卵巢),(引自JoukoIT:
AnnNeurol1996,39:
579-584),SHBG:
性激素结合球蛋白IGFBP:
胰岛素样生长因子结合蛋白1IGF-1:
胰岛素样生长因子1,癫痫患者PCO发生率显著高于健康对照组,Betts,Seizure.2003;12323-329,患者比率%,一项开放性研究中,在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者中就PCOS的发病情况进行了调查3。
这些患者都服用一种药物治疗(VPA:
n54;LTG或CBZ:
n51),疗程1年以上。
并观察了50例健康妇女作为对照。
拉莫三嗪治疗不增加PCOS的发生率,研究结果显示:
丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组,而拉莫三嗪治疗组与正常对照组差别不明显。
Betts,Seizure.2003;12323-329,ADEs对睾酮水平的影响,Betts,Seizure.2003;12323-329,以上实验室指标显示,VPA组相对LTG/CBZ组和健康对照组睾通水平明显升高,P=0.001,从VPA转为LTG治疗后血胰岛素和睾酮水平下降,Isojrvietal.AnnNeurol.1998,*p0.01;p0.001;p0.05,VPA引起的PCOS与年龄的关系(N=238),在20岁前开始服用VPA或其他AEDs的女病人,更多出现多囊卵巢或血清睾丸素水平的增高VPA单药治疗组:
80%其他AEDs组:
27%(P=0.002)在20岁之后服用VPA的女病人VPA单药治疗组:
56%其他AEDs组:
20%(P0.004),JoukoIsojarvietal.新英格兰医学杂志329卷:
1383-1388,1993,11,4,在年轻癫痫患者中的使用VPA时应慎重考虑,生殖功能障碍的对策,控制发作尽量避免使用影响生殖功能的药,如PHT、VPA(多囊卵巢病、无排卵月经)改善性功能心理治疗,AEDs与PCOs(小结),目前尚无直接证据来证明AEDs与PCOs的联系PCOs的病因复杂,有遗传、代谢、内分泌、神经及环境等因素肥胖是PCOs的重要危险因素当女性癫癎患者出现月经紊乱,无排卵月经,多毛、痤疮等内分泌障碍时应进行相应检查排除PCO或PCOs年轻女性癫癎病人,尤其有肥胖及月经紊乱者尽量避免使用VPA等AEDs,拉莫三嗪治疗不增加PCOS的发生率2003年完成的一项开放性研究中,Betts等人在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者中就PCOS的发病情况进行了调查3。
这些患者都服用一种药物治疗(VPA:
n54;LTG或CBZ:
n51),疗程1年以上。
并观察了50例健康妇女作为对照。
结果发现,丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组,而拉莫三嗪治疗组与正常对照组差别不明显。
Betts,Seizure.2003,拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势,拉莫三嗪治疗后体重无明显改变Morrell等人2进行的多中心,开放性,交叉部分研究中,随访3个月以上。
LTG单药治疗组妇女平均体重未见明显改变,而丙戊酸单药治疗组平均体重整整增加了3.7kg!
丙戊酸治疗组(n=103),拉莫三嗪治疗组(n=119),2.MorrellMJ,IsojarviJ,TaylorAE,etal.Higherandrogensandweightgainwithvalproatecomparedwithlamotrigineforepilepsy.EpilepsyRes.2003;54(2-3):
189-99.),随访过程,开始治疗,平均体重(kg),拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势,女性骨代谢与癫癎,女性癫癎(尤其更年期)易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少AEDs为其主因(尤其是肝酶诱导剂),可能与活性VitD水平降低,钙吸收减少、甲状旁腺素升高有关服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢补充VitD和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入,女性伴有/不伴有癫癎骨折发生率的比较,Souvereinetal.2004UtrechtInstitute,拉莫三嗪对骨代谢影响小,93例绝经前(1840岁)、月经正常的癫癎妇女参与了该项研究5。
所有妇女接受抗癫癎药物单药治疗(卡马西平CBZ;拉莫三嗪LTG;苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入选前至少服用该药物6个月。
结果发现,钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组;胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG(p0.017);.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。
作者认为,PHT影响骨代谢,骨转换增加;CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。
LTG治疗组钙水平无明显下降,骨转换指标也没有明显增加,提示它对骨的长期不良影响小。
5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:
252-7.,拉莫三嗪治疗女性癫痫患者的优势,出现畸胎的风险小对卵巢功能的不良影响小,PCOS的发生率低与避孕药无相关作用患者体重无明显改变长期治疗对骨代谢影响小,癫癎和妊娠治疗指南,有可能的话,女性癫癎患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫癎药物作一综合评价(美国神经病学会1998ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork2003)正在接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的癫癎妇女在考虑怀孕前应该与其主治医生讨论抗癫癎药物对胎儿的潜在危害AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonGenetics1999),癫癎和妊娠治疗指南,除非专科医师的建议,有可能怀孕的女性癫癎患者不应首选丙戊酸治疗(UKCommitteeonSafetyinMedicines2003)推荐使用新一代的AEDs:
新一代的抗癫癎药物可推荐用于不能从老一代抗癫癎药物如卡马西平或丙戊酸钠中获益、或不宜用老一代抗癫癎药物治疗的癫癎患者。
(UKNationalInstituteforClinicalExcellence2004),结论,几个大规模妊娠登记中心得出一致结果:
在妊娠期使用VPA增加出现MCM的风险。
激素水平改变时必须密切监测血中AEDs浓度变化胎儿暴露于AEDs多药疗、VPA以及孕妇频出现癫痫发作增加神经发育不良风险。
口服LTG及左乙拉西坦的母亲可以进行母乳喂养,总结,在癫痫的诊疗中必须考虑到女性这一特殊人群的生理、内分泌、生殖、妊娠、哺乳、情绪等有别于男性的特点,才能使病人获得满意的疗效和更高的生活质量。
国际癫痫治疗指南的显示出用抗癫痫新药治疗女性癫痫患者的趋势。
目前的资料显示拉莫三嗪能满足女性患者对抗癫痫药物安全性的特殊要求在女性癫痫患者的治疗存在明显的优势。
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