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GHTF标准
GHTF
最终文件
标题:
质量管理体系——过程确认指引
授权组:
SG3
制作:
全球协调任务组织
日期:
2004年1月第二版本
TaisukeHojo,GHTF主席
本文由全球协调任务组织制定,它是一个志愿团体,由医疗设备管理机构和管理工厂的代表组成。
本文着力于为管理机构提供用于医疗设备规则的无法律约束的指导,整个开发过程是受会谈管制的。
本文的印制、分发和使用是没有限制的。
但是,将本文部分或全部引用到其它文件或将它翻译成英语以外的其它语言,不传达或不代表全球协调任务组织的制作。
过程确认指引
内容
1介绍
1目的和范围
1.1目的
1.2范围
2定义
3质量管理体系内部过程确认
3.1过程确认决定
3.2例子
4过程确认的统计方法和工具
5确认指导
5.1启动
5.2协议开发
5.3安装资格(IQ)
5.4操作资格(OQ)
5.5执行资格(PQ)
5.6最终报告
6保持确认状态
6.1监视和控制
6.2过程和/或产品的改变
6.3持续的控制状态
6.4再确认原因的例子
7确认的历史数据的使用
8活动总结
附录
A过程确认的统计方法和工具
B例子确认
1介绍
由于ISO13485:
2003的改变,修改后的“质量管理体系—过程验证指引”(原发表于1999年)重新发表为名为“GHTF/SG3/N99-10:
2004(第2版本)”的文章,它被使用在一些管理体系里。
过程验证指引从第0部分到第3.4部分、图一到附录B都有做修改。
修改可分为两部分:
1)为符合ISO13485:
2003,做了术语上的编辑修改(例如,“质量体系”改为“质量管理体系”,“设计控制”改为“设计与开发控制”);2)图1和反映ISO13485:
2003中7.5.2条款新过程验证要求所做的相应文本的修改。
该过程确认指引有助于厂商了解关于过程确认的质量管理体系要求并已适用于医疗设备的生产(包括服务和安装)程序。
该指引为厂商准备和实施过程确认方式提供了一般性建议。
过程确认是医疗设备行业的一个术语,表示过程有经仔细检查,过程(产品、服务或其它输出)的结果是有保证的。
这对产品先决要求是否仅受破坏性试验保证是非常重要的。
在中间部件进一步加工或成品投入使用后,加工缺陷可变得明显。
过程确认需要证明当过程在特定限制范围内操作时,它将持续生产符合先决(设计与开发)要求的产品。
医疗设备行业包含了许多技术和申请,从简单的手工工具到复杂的数控外科仪器,从可嵌入式螺钉到人造器官,从血糖试纸到诊断成像系统和实验室测试仪器。
这些设备是由各种规格、结构、产量、生产程序和管理方法结合在一起生产出来的。
这些因素,尤其是产量和每台仪器的生产步骤(例如焊接步骤)在很大程度上影响了程序确认的适用。
给出了多样性,该指引没有建议实施的特殊方法,因而,不能用于评估质量管理体系的要求。
该目的是用实际解释和过程确认原则的例子来扩充质量管理体系的要求。
厂商可以并应该找出或选择专门的技术指引将过程确认应用到它们的特殊情况里。
该指引为厂商准备和实施过程确认的方式提供了一般性建议。
其它的方式也许同样可接受;一些管理要求将责任归到厂商身上来规定那些要求确认的程序和操作确认程序的合格人员。
不考虑用于确认过程的方法,所有确认活动的记录应保持,最后的结果也应记录下。
虽然过程确认的完成是管理要求,厂商可决定确认过程来提高总体质量,消除废品,减少成本,提高客户满意度等等。
结合适当控制的设计与开发活动,确认的过程可很好地减少新产品投入市场的时间。
一般说来,过程确认是厂商用来计划、获取数据、记录数据和翻译数据的机制或体系。
这些活动可分为三个阶段:
1)首先,使用一台合格的仪器和提供必要的服务——也作安装资格(IQ);2)过程产生可接受的结果和建立过程参数限制范围(最差事例)的证明——也作操作资格(OQ);3)长期过程稳定性的建立—也作执行资格(PQ)。
许多过程都是由电脑控制的。
虽然电脑软件可视为过程中必要的部分,但这个指引不覆盖软件确认。
虽然过程确认的理论是合理易懂的,但是厂商的评估每个潜在确认过程的决定可能是不确定的。
一些管理要求说明了每个过程不能由后续的监视来核实或由措施来确认。
指引是为是否要确认而提供的。
2目的和范围
1.1目的该过程确认验证指引有助于厂商了解关于过程确认的质量体系管理要求。
1.2范围该文件适用于医疗设备的生产(包括服务和安装)过程。
具体的设计输出与设计确认的核实建议包含在覆盖设计控制的GHTF文件里。
3定义
对于本文,以下的定义均适用。
除了本文所定义的术语均可在文献里找到。
2.1安装资格(IQ):
由客观证据建立,适当地考虑了所有主要的依附于厂商认可的规格和仪器供应商建议的加工仪器和辅助系统安装的方面。
2.2操作资格(OQ):
由客观证据过程控制限制范围和产生符合所有先决要求的产品的作用水平建立。
2.3执行资格(PQ):
由客观证据建立,在预期条件下,过程将持续地生产符合所有先决要求的产品。
2.4过程确认:
由客观证据建立,过程将持续地产生结果或生产符合先决要求的产品。
2.5过程确认协议:
说明确认将如何被引导的文章,包含了测试参数、产品特性、生产仪器和构成可接受测试结果的决策点。
2.6核实:
经由检查的确定,提供具体要求已经实施的客观证据。
4质量管理体系内部的过程确认
过程确认是质量管理体系要求的一部分。
它由包含设计与开发控制、质量保证、过程控制、纠正和预防行动的系统内容引导。
对一些技术来说,设计控制和过程开发可能是紧密相联的。
对其它的来说,则可能是不相关的。
产品应设计得足够坚固耐用以承受生产过程的变动,生产过程则应是效率高和稳定的以保证持续的安全产品正常运行。
这往往会使产品开发和过程开发活动互动活跃。
日常测量和监视活动是根据过程控制计划所提出的来引导,过程控制计划往往在过程确认当中得到大力开发。
纠正活动往往确认了不足的过程或过程确认。
每个适用于生产过程的纠正活动应包含引导过程确认或再确认的因素。
3.1过程确认决定
以下的模型对于决定过程是否应确认可能是有用的:
图一:
过程确认结果目录结构
该模型表示了厂商可根据何时决定过程是否需要确认的目录结构。
这个模型表现的过程是最简单的,许多过程可能是更大和/或有复杂的子过程。
每个过程都应有描述过程参数和要求输出的具体说明。
厂商应考虑输出能否用后续的监视或测量来核实(A)。
如果答案是肯定的,那么应做另一个考虑:
单独核实是否足以消除不可接受风险且是否是一个有成本效益的方案(B)。
如果是的话,应核实输出和适当地控制过程(C)。
如果过程的输出不能核实,那么应决定确认过程(D);另一种选择,应重新设计产品或过程来减少变动和改善产品或过程(E),这可能是明显的。
同样地,生产过程的改变可促使对过程确认的需要,尽管之前过程仅要求核实和控制。
重新设计产品或过程可减少风险或成本,重新设计应使简单的核实成为可接受的决定(E)。
3.2例子
以下的表格是过程例子的列表:
(1)应确认的,
(2)可被核实覆盖的,(3)可被核实的
过程,但出于商业目的,可选择确认。
(1)应确认的过程
●消毒过程
●清洁室环境条件
●无菌填充过程
●无菌包装封装过程
●低压冻干过程
●热处理过程
●镀层过程
●注塑制模过程
(2)可被核实覆盖的过程
●手工切割过程
●方案的颜色、浊度、总pH值测试
●印制板视觉检查
●电线生产和测试
(3)以上模型有助于决定确认的需要的过程
●特定的清洁过程
●特定的人工装配组件过程
●数控切割过程
●特定的填充过程
尽管过程输出是可核实的,为其预期用途仍应确认用于该过程的软件申请。
5过程确认的统计方法和工具
用于过程确认的方法和工具有很多种。
附录A提供了统计和过程确认的入门书做为基本概念的指导。
控制图、能力研究、设计试验、偏差分析、坚固耐用的设计方法、失误模式、效果分析、样品计划和错误证明是其中一些例子。
6确认指导
5.1启动
应考虑形成一个多功能的小组来计划和监督确认活动。
想出一个有助于保证确认过程的小组方案,协议是综合的,最终包装要很好地记录下来并能容易跟踪。
小组应建议“什么可能出错”。
小组同样提供一个主要功能领域的机会来及早交流关于重要的新改变产品和过程并促进合作。
确认组的成员可包括来自以下专业方面的代表或人员:
●质量保证
●工程
●生产
●其它关于公司组织和产品类型:
●实验室
●技术服务
●研发
●管理
●临床工程
●采购或计划
一旦确认组形成,下一个步骤便是计划方案和确定要求。
许多厂商开发了涉及主要确认计划的,该计划明确了那些确认的过程、确认的进度表、过程要求确认和再确认时间选择的相互关系。
一旦已建立这些,确认的目的和范围就被清楚地规定下来,协议开发可开始。
以下是活动的清单,可用于回顾确认活动:
●形成确认的多功能组
●计划方案和确定要求
●确定和描述过程
●明确过程参数和要求的输出
●决定核实和/或确认
●建立一个总体确认计划
●选择确认的方法和工具
●建立确认协议
●执行IQ、OQ、PQ和文件结果
●决定持续的过程控制
●持续控制过程
5.2协议开发
执行确认的详细协议对保证过程的充分确认是相当关键的。
过程确认协议应包含以下内容:
●要确认的过程标识
●使用该过程来生产的设备标识
●成功的确认的目标和可测量的标准
●确认的长度和持续时间
●过程中使用的转换装置、控制器和仪器
●加工仪器的设备标识和设备质量
●操作员标识和要求的操作员资格
●过程的完整描述
●关于产品、部件、生产材料等的相关规格
●确认中先行过程的特殊控制或条件
●监视的过程参数,控制和监视的方法
●监视的产品特性和方法
●用来评估产品的主观标准
●什么组成不符合点的可测量的和主观标准的定义
●数据收集和分析的统计方法
●维护和生产仪器修理的因素
●再确认标准
所有三个IQ、OQ、PQ的阶段,都以产品或过程要求为基础:
●决定核实或测量什么
●决定如何核实或测量
●决定核实或测量多少,如统计意义
●决定何时核实或测量
●确定接受或拒绝标准
●确定要求的文件
正确地了解什么是产品要求的和哪些主要参数对回答测量什么是必要的。
封装厚度、封装强度、压力测试和样品视觉缺陷是可测量参数的例子。
利用数字统计有效技术如采样、设计试验、Taguchi方法、响应表面研究和部件替换来回答测量
多少这个问题。
利用如那些受国际或国内标准控制的标准测试方法将提供怎样测量特殊参数的指导。
同样地,它对于保证测试方法复制真实使用条件是重要的。
在各种确认阶段的指导当中,协议应规定误差分辨率。
已建立协议里的一些偏差可使结果不失效。
应规定和评估每个偏差,再做出关于接受结果或拒绝结果的结论。
最后,过程控制程序可要求修改,修改应作为整个过程的一部分来确认。
规定所有产品和过程要求、建立每个要求的特殊标准、基于产品规格和已建标准的上下限将有助于确定接受或拒绝标准。
5.3安装资格(IQ)
简单地想,IQ是否意味着安装正确?
重要的IQ因素如下:
●仪器设计特征(如构造清洁能力材料等)
●安装条件(电线线路、有用性、功能等)
●校准、预防性维护、清洁计划表
●安全特征
●供应商文件、印刷品、图和手册
●软件文件
●零部件清单
●环境条件(如清洁室要求、温度、湿度)
有时候,活动指导先于仪器发运前,发生在仪器供应商地点。
仪器供应商可进行仪器本身的测试并分析结果以决定仪器已可发货。
对供应商资格研究的拷贝应用来做为获取基础数据、补充安装资格的指导。
可是,仅仅依赖于仪器供应商的确认结果往往是不充分的。
每个医疗设备厂商基本负责评估、激发和测试仪器并决定仪器是否适用于生产特殊的设备。
评估可促使仪器或过程的改变。
5.4操作资格(OQ)
这个阶段,过程参数应不断适应以保证它们会产生一个符合所有在生产前条件下的已确定要求的产品,如最糟事例测试。
在日常生产和过程控制当中,测量过程参数和/或产品特性以允许生产过程在不同作用水平上的调整并保持一个控制状态是十分需要的。
这些作用水平在决定过程强度和防止向最糟事例条件靠近的过程确认当中应被评估、建立和记录。
OQ因素包含了:
●过程控制限制(时间、温度、压力、线速度、启动条件等)
●软件参数
●原料规格
●加工操作程序
●材料处理要求
●过程改变控制
●培训
●短期过程稳定性和能力(横向研究或控制图)
●潜在失误模式、作用水平和最糟事例条件(失误模式和效果分析、缺陷结构分析)
●如建立主要过程参数的屏蔽试验和优化可在这阶段使用的过程的数字统计设计试验的数字统计有效技术的使用。
5.5执行资格(PQ)
这阶段主要的目标是证明过程将持续生产在正常操作条件下的可接受的产品。
请注意附录A和B“过程确认的方法和工具”的过程稳定性的指导。
PQ因素包含了:
●真实产品、过程参数和OQ建立的程序
●产品可接受性
●如OQ所建立的过程能力的保证
●过程重复性、长期过程稳定性
过程激发应模拟将在真实生产当中碰到的条件。
激发应包含如建立于OQ阶段的书面标准操作程序允许的各种作用水平所确定的条件范围。
激发应重复足够的次数以保证结果是有意义和一致的。
应分析过程和产品数据以决定过程输出的正常变化范围是什么。
知道输出的正常变化对于决定过程是否在控制状态下操作和是否能持续生产特殊产品是相当关键的。
OQ和PQ输出的其中一点是开发持续监视和维护。
同样,应分析过程和产品数据来确定可控制原因引起的任何变化。
依赖于过程的特性和灵敏度,变化的可控制原因包含了:
●温度
●湿度
●电源变化
●振动
●环境污染
●加工水纯度
●光线
●人因素(培训、人类工程学因素、压力等等)
●材料可变性
●仪器用损和裂缝
应采取适当的措施来消除可控制的变化原因。
消除可控制的变化原因将减少过程输出的变化和形成更强的保证力度来保证输出将一致地符合规格。
5.6最终报告
确认活动结束时,应准备一份最终报告。
该报告应总结和参考所有的协议和结果。
它应得到关于过程确认状态的结论。
最终报告应由确认组和适合的管理层来回顾和批准。
7保持确认状态
6.1监视和控制
应监视过程动向以保证过程保持在已建立的参数范围里。
当质量特性的监视数据证明了一个相反的动向时,应调查原因,可采取纠正活动和考虑再确认。
6.2过程和/或产品的改变
应评估任何包含程序、仪器、人员等的过程和/或产品的改变来决定那些改变的效果和考虑再确认的范围。
6.3持续的控制状态
原材料和/或那些未被发现的或在不重要的时间里考虑的过程可发生各种改变。
(这种类型过程的其中一个例子就是消毒。
)这些改变累积起来可影响过程的确认状态。
对这种类型的过程应考虑定期再确认。
6.4再确认原因的例子
在如下的条件里,再确认可能是必要的:
●可影响质量或其确认状态的真实过程的改变
●质量指示器的相反动向
●影响过程的产品设计的改变
●从一台装置传递过程到另一台
●过程申请的改变
应评估和记录再确认的需要。
该评估应包含产生于质量指示器、产品改变、过程改变、外部要求(规则或标准)和其它类似环境改变的历史结果。
如果状况不要求重复所有原始确认的每个方面,那么再确认可能没有最初确认那么广泛。
如果确认过程中购买了一台新的仪器,那么很明显地需要重复确认IQ部分。
可是,大多数OQ方面已建立了。
PQ的一些因素可能要重复,这取决于新仪器的影响力。
另外一个例子是如果原材料供应商改变了,那么应考虑这个改变对于过程和所产生的产品的影响。
OQ和PQ部分可能要重做一次,因为可能不能完全了解新原始材料和过程的融合。
8确认的历史数据的使用
过程的确认部分地以累积历史生产、测试、控制和其它有关产品或过程的数据为基础。
这些历史数据可在作业记录、生产日志书、成批记录、控制图、测试、检查结果、顾客反馈、领域失误报告、服务报告和审计报告里查到。
如果没有收集适当的数据,或没有收集适当的、允许充分分析的数据,那么以历史数据为基础的完整确认就是不可能的。
一份合格的或失败的历史生产数据往往是不充分的。
如果历史数据是充分而有代表性的,那么可以引导每份书面协议的分析,以决定过程是否在受控状态下操作并连续地产出符合先决要求的产品。
应记录下这个分析。
经常会使用到“有追溯性的确认”、“共同确认”和“预期确认”这些术语。
不管所使用的术语,任何确认都可以使用以上描述的历史数据。
9活动总结
最初考虑因素包含了:
●确定和描述过程
●决定核实和/或确认
●建立一个主要的确认计划
如果决定确认:
●形成多功能的确认组
●计划方案和确定要求
●确定和描述过程
●特殊过程参数和要求的输出
●建立一个主要的确认计划
●选择确认的方法和工具
●建立确认协议
●执行IQ、OQ、PQ和文件结果
●决定持续的过程控制
●准备最终报告和获得管理批准
●持续地控制过程
维持确认状态:
●持续地监视和控制过程
●适当地再确认
附录A过程确认的统计方法和工具
A.1介绍
过程确认要求建立一致符合要求的过程,然后指导研究证明这就是事例。
过程开发和优化可直接导致过程的确认。
换句话说,可使用开发和优化过程的方法(和开发的数据)来证明过程的能力和稳定性。
因此,过程开发和过程确认之间的区别往往是不明显的。
可是,许多过程已很好地建立起来并受日常过程确认控制。
这些过程可能已使用到这里所描述的方法和工具。
随着已存在过程对确认方法和工具的回顾,其中一些可能有助于提高确认协议和改善过程。
这个附录描述了许多统计方法和工具用来确认的组成成分。
每个用粗体字表现的工具将在附录A中的A.3里做进一步阐述。
由于出现的错误和过多的变化,不合格项经常出现。
要获得一个一致符合要求的过程需要一个使用错误证明和减少变化工具的平衡方案。
当不合格项由于错误而发生时,应使用错误证明方法。
错误证明尝试使错误不可能发生或至少能够被发现。
可是,许多不合格项不是错误的结果,而是过多变化和脱离目标过程的结果。
减少变化和合适地制定过程目标需要确定主要输入变量和建立对这些输入的控制以保证输出符合要求。
过程确认的一个输出就是控制计划的开发。
确认的最后阶段要求证明该控制计划起作用了,例如它使过程能够一致符合要求。
这里一个主要的工具就是能力研究。
能力研究测定了过程一致符合规格的能力。
它对变化和脱离目标条件而产生的不合格项的可测量特性是适用的。
应执行的测试不仅是名义上的,同样还应在最糟事例的条件下。
在潜在错误的事件里,应执行激发测试以证明设计错误证明方法来发现或防止同类错误起作用了。
接受取样计划对优化测试的样品数目和证明符合规格可能是有用的。
A.2统计和过程确认的入门
每个产品都存在着些许的差别。
这些差别,无论多么小,都称为变化。
变化以测定产品的样品和绘制成矩形图为特征。
例如,一个操作包含了将电线切成100cm。
偏差是100±5cm。
随机选出一个由12条线组成的样品,以下是所获得的结果:
98.799.3100.497.6101.4102.0
100.296.4103.4102.098.0100.5
以下显示了该数据的矩形图。
矩形图的宽度代表了变化。
图2:
矩形图数据
特别感兴趣的是矩形是否有适当地对中、是否足够狭窄以放在规格的限制范围里。
矩形的中心是计算12个读数的平均值来估计的。
平均值是99.99cm。
矩形的宽度是通过计算范围或标准偏差来估计的。
以上读数的范围是7.0cm。
标准偏差是2.06cm。
标准偏差代表了一个部件偏离平均值的典型距离。
这些部件大约半数是在平均值±1个标准偏差的范围里,另外大约半数是在大于1个平均值标准偏差的范围里。
另一方面,范围代表了包含所有部件的一个间隔。
该范围是标准偏差的3至6倍。
矩形图常常带有一个被称为正常曲线的铃形的外表,如下图所示。
从正常曲线来看,所有部件的99.73%均落在平均值±3个标准偏差里。
图3:
对应矩形图的正常曲线
对于象电线长度、填充容积、封装强度这些具有可测量特性的来说,目标是优化平均值和减少变化。
对填充容积这种情况,优化平均值可意味着将过程放在中心位置;对封装强度这种情况,优化平均值可意味着将平均值最大化;对有害放射物这种情况,优化平均值可意味着将平均值最小化。
在所有的情况里,保证所有部件在规格范围里同样要求减少变化。
减少变化要求达到稳定的、有能力的过程。
图4代表了一个不稳定的过程。
该过程总在不断地改变。
平均值一会儿向上移动一会儿向下移动。
变化一时增加一时减少。
由于移动,总的变化是增加的。
图4:
不稳定过程
图5则显示了稳定的过程。
稳定的过程产生了性能的一致水平。
总的变化是减少的。
过程是更加可预期的。
图5:
稳定的过程
可是,稳定性不是唯一一个要求的。
一旦达到一致的性能,那么剩余的变化必须安全地落在规格限制范围的上下限里。
这样一个过程就是稳定的和有能力的。
该过程可依赖于持续地生产如图6所示的好产品。
图6:
过程能力
一份能力研究是用来决定过程是否是稳定的和有能力的。
它包含了收集一段时期内的样品。
估计每段时期内的平均和标准偏离,这些估计以控制图的形式绘制出来。
这些控制图用来决定过程是否稳定。
如果是,数据可被结合到简单的矩形图里来决定它的能力。
为了帮助决定过程是否有能力,将使用到几个能力指数来测定矩形图是如何很好地落在规格限制范围里。
一个叫Cp的指数被用来评估变化。
另一个指数Cpk被用来评估过程的中心定位。
这两个指数合在一起被用来决定过程是否符合要求。
要求通过的数值依赖于厂商认可的缺陷严重性(主要的、次要的、关键的)。
尽管能力研究评估了过程持续生产好产品的能力,这些研究对于帮助达到这些过程所起的作用是小的。
减少变化和达到稳定的过程要求使用很多减少变化的工具。
输出的变化是由输入的变化所引起的。
举一个简单系统的例子,如液体流动的泵:
图7:
泵
输出的是流量。
泵上使用一个活塞来抽取液体使其从一个开口进入到桶里,然后推动活塞使液体从另一个开口流出。
阀门用来保持液体向正确方向流动。
流量将受活塞半径、一次动作的长度、引擎速度、少量的阀门逆流影响。
通过设计活塞半径、一次动作的长度、引擎速度等来获得目标流量。
真实流量将随着活塞磨损、轴承磨损、阀门磨损、引擎速度、液体温度或粘度的改变而改变。
如下所示,输入的变化被传递到输出。
图8:
变化的传递
变化的减少要求确定影响输出的主要输入变量,设计利用相关输入灵敏度(圆柱半径、一次动作的长度、引擎速度和输出的关系)的过程和建立对输入变化(磨损、引擎速度、温度或粘度等)的控制以保证输出符合它们已建立的规格。
一般说来,应该确定主要的输入变量,了解这些输入对输出的影响和输入是如何运转的,最后,使用这些信息来建立目标(名义上)和输入的偏差(窗口)。
可使用各种技术。
可使用被称为屏蔽试验的一种设计试验来确定主要的输入。
另一种设计试验,称为响应表面研究,可被用来获得对主要输入作用于输出的详细了解。
能力研究可用来了解主要输入的行为。
结合这
些知识,可使用耐用性设计方法来确定输入的最佳目标和偏差分析,该偏差分析可用来建立操作窗口
或保证输出一致符合要求的控制计划。
减少变化的明显方案是缩小输入
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