中药新药研发申报流程及相关材料说明.docx

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中药新药研发申报流程及相关材料说明

中药新药研发申报流程及相关申报材料说明

一、中药新药的注册分类及说明

1.1注册分类

中药新药注册按审批管理的要求分以下几类：

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。

2.新发现的药材及其制剂。

3.新的中药材代用品。

4.药材新的药用部位及其制剂。

5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

9.仿制药。

1.2说明

注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。

二、中药新药的研发及申报流程

中药新药的研发申报一般按以下程序进行:

选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下:

2.1新药的临床前研究

（一）主要内容：

新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。

新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究。

（二）注意事项：

从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。

2.2新药的临床研究

（一）主要内容：

新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

Ⅰ期临床试验：

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：

随机盲法对照临床试验。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。

Ⅲ期临床试验：

扩大的多中心临床试验。

应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。

Ⅳ期临床试验：

新药上市后监测。

在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。

（二）注意事项：

1.新药临床研究的病例数应符合统计学要求。

各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。

某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。

2.研制单位和临床研究单位进行新药临床研究，均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。

3.研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位（Ⅳ期临床除外）,并经国家药品监督管理局核准。

如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。

4.新药临床研究的申请批准后，研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同，免费提供Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品，包括对照用药品，承担临床研究所需费用。

5.被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性，与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案，并严格按照临床研究方案进行。

6.新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临床研究的进行，以求保证按照方案执行。

省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。

7.临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。

8.临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，由负责单位汇总，交研制单位。

三、新药申报的资料项目及说明

3.1申报资料项目

（一）综述资料：

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.对主要研究结果的总结及评价。

5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料：

7.药学研究资料综述。

8.药材来源及鉴定依据。

9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

13.化学成份研究的试验资料及文献资料。

14.质量研究工作的试验资料及文献资料。

15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

16.样品检验报告书。

17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（三）药理毒理研究资料：

19.药理毒理研究资料综述。

20.主要药效学试验资料及文献资料。

21.一般药理研究的试验资料及文献资料。

22.急性毒性试验资料及文献资料。

23.长期毒性试验资料及文献资料。

24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25.遗传毒性试验资料及文献资料。

26.生殖毒性试验资料及文献资料。

27.致癌试验资料及文献资料。

28.动物药代动力学试验资料及文献资料。

（四）临床研究资料：

29.临床试验资料综述。

30.临床试验计划与方案。

31.临床研究者手册。

32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33.临床试验报告。

3.2申报资料项目说明

（一）综述资料：

1.资料项目

（1）--药品名称包括：

①中文名；

②汉语拼音名；

③命名依据。

（符合命名原则，剂型名称放在药物名称之后）

2.资料项目

（2）--证明性文件包括：

①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件，申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件；

④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件；

⑤直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件；

⑥其他证明文件。

3.资料项目（3）--立题目的与依据包括：

①有关古、现代文献资料综述。

②处方来源和选题依据。

③国内外研究现状或生产、使用情况的综述。

④对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。

中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。

4.资料项目（4）--对研究结果的总结及评价：

包括申请人对主要研究结果进行的总结，以及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。

5.资料项目（5）--药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：

包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。

6.资料项目（6）--包装、标签设计样稿：

包括小包装、中包装、大包装标签设计样稿

（二）药学研究资料：

7.资料项目（7）--药学研究资料综述包括：

①说明处方、剂型、辅料、制成总量、规格等。

②简述制法及工艺参数。

③说明中试研究结果。

④简述质量标准内容，说明样品质量检测结果

⑤简述稳定性考察方法及结果

⑥说明直接接触药品的包装材料、容器以及药品有效期。

8.资料项目（8）--药材来源及鉴定依据：

中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理（包括炮制）、提取、分离、纯化、制剂等工艺，明确关键工艺参数。

9.资料项目（12）--生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准包括：

工艺路线；评价指标；实验设计方法；提取、纯化、浓缩、干燥工艺条件的优化；剂型选择；制剂处方研究；制剂成型工艺研究；辅料来源、批准文号、质量标准；中试研究的规模、批次；中试研究数据：

批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等；相关成分的含量测定数据，计算转移率；制剂设备；工艺验证；工艺流程图。

10.资料项目（13）--化学成份研究的试验资料及文献资料包括：

①原料化学成分的试验研究、文献资料。

②工艺过程中化学成分的变化研究。

③制剂化学成分分析。

④新化学成分的研究、结构确证资料。

11.资料项目（14）--质量研究工作的试验资料及文献资料包括：

①与质量研究有关的文献资料

②相关的质量控制研究

12.资料项目（15）--药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料包括：

①药品标准草案。

②药品标准草案起草说明。

③试验数据、图谱、照片。

④对照品、对照药材、对照提取物的相关资料。

13.资料项目（16）--样品检验报告书:

是指对申报样品的自检报告。

临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。

14.资料项目（17）--药物稳定性研究的试验资料及文献资料包括：

①试验设计（样品的批次和规模、包装及放置条件、考察时间点、考察项目、分析方法）

②试验方法（影响因素试验、加速试验、长期试验）

③提供实验数据、图谱、照片。

④研究结果评价（贮存条件的确定、包装材料/容器的确定、有效期的确定）

（三）药理毒理研究资料：

15.资料项目（24）--过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：

应根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。

具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。

16.资料项目（25）--遗传毒性试验资料及文献资料：

如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送遗传毒性试验资料。

17.资料项目（26）--生殖毒性试验资料及文献资料：

用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。

18.资料项目（27）--致癌试验资料及文献资料：

新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的，必须提供致癌试验资料及文献资料。

3.3申报资料具体要求

1.申请新药临床试验，一般应报送资料项目1～4、7～31。

2.完成临床试验后申请新药生产，一般应报送资料项目1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明变更的理由和依据。

3.申请仿制药（中药、天然药物注射剂等需进行临床试验的除外），一般应报送资料项目2～8、12、15～18。

4.进口申请提供的生产国家或者地区政府证明文件及全部技术资料应当是中文本并附原文；其中质量标准的中文本必须按中国国家药品标准规定的格式整理报送。

5.由于中药、天然药物的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。

如果减免试验，应当充分说明理由。

6.中药、天然药物注射剂的技术要求另行制定。

7.对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂，当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。

申请“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份及其制剂”，如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

8.对于“注册分类3”的新的中药材代用品，除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外，还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。

新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。

9.对于“注册分类5”未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等中提取的有效部位及其制剂，除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：

①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料；

②由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）；

③申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

10.对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：

　①中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定；

②天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；

③处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料；

④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。

处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。

11.对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。

新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。

12.对于“注册分类9”仿制药应与被仿制品种一致，必要时还应当提高质量标准。

13.关于临床试验

①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；

②临床试验的最低病例数（试验组）要求：

Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例；

③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验；

④生物利用度试验一般为18～24例；

⑤避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行，Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验，Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验，Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作；

⑥新的中药材代用品的功能替代，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对；

⑦改剂型品种应根据工艺变化的情况和药品的特点，免除或进行不少于100对的临床试验；

⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验；

⑨进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料，并应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料，病例数不少于100对；多个主治病证或适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。

3.4申报资料项目表

中药、天然药物申报资料项目表

资料分类

资料项目

注册分类及资料项目要求

1

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9

6.1

6.2

6.3

综述资料

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药学资料

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资料分类

资料项目

注册分类及资料项目要求

1

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6.1

6.2

6.3

药学资料

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药理毒理资料

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临床资料

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说明：

1.“＋”指必须报送的资料；

2.“－”指可以免报的资料；

3.“±”指可以用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资料；

4.“▲”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料；

5.“*”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。

蛇毒项目后期研究规划

一、药物临床前研究综述

基于蛇毒药物前期体外检测对药物抗癌活性的结果，显示对目前所选的几种癌细胞株均具有明显的毒性作用。

考虑后期要做新药申报，则近期规划重点应放在药物的临床前研究上面。

对于中药新药的临床前研究，主要可以分为药学部分及药理毒理研究两个方面。

1.1药学部分研究

主要包括制备工艺、质量标准及药物稳定性等相关方面的研究。

1.1.1中药新药制备工艺研究的技术要求

制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。

中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。

制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。

（一）剂型选择

剂型是药物使用的必备形式。

中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。

应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。

（二）提取工艺研究

由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。

针对影响提取效果的多种因素，可从以下三方面进行提取工艺研究。

1.药材的鉴定与前处理

中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。

此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。

凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。

2.提取工艺路线的设计

中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。

在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。

3.提取工艺技术条件的研究

在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。

在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。

合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。

（三）分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究

1.分离与纯化工艺研究

分离与纯化工艺包括两个方面：

一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。

二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。

方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。

应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。

对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相应的研究资料。

2.浓缩与干燥工艺研究

浓缩与干燥应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素，优选方法与条件，使达到一定的相对密度或含水量，并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。

（四）制剂成型性研究

制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行，包括制剂处方设计与制剂成型工艺