EASL临床实践指南中文版.docx
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EASL临床实践指南中文版
2022年EASL临床实践指南(中文版)
高质量进一步研究不可能改变我们在疗效评估中的信心。
A中等质量进一步研究可能对我们在疗效评估中的信心有重要影响,B并且可改变评估。
低或非常低的质量进一步研究非常可能对我们在疗效评估中的信心有重要C影响,并且可能改变评估,任何疗效评估都是不确定的。
推荐意见分级注释标记
强推荐意见影响推荐强度的因素包括:
证据质量、推测的患者重要转归,和费用。
1弱推荐意见意愿和价值观具有可变性,或更多的不确定性,更可能的弱的推荐。
2推荐强度不确定,高费用或资源消耗。
背景
流行病学与公共卫生负担
全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据,其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原(HBAg)携带者。
慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的,从非活动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB),而后者可发展为肝硬化和肝癌(HCC)[2–4]。
HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万,并且占当前肝移植病例的5-10%[5–8]。
宿主和病毒因素,如合并其它病毒感染,特别是丙
型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)、以及其他合并疾病如酒精滥用和超重,可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效[2–8]。
CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。
在过去的10年,随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优,e抗原阴性的CHB发病率上升,并且在许多地区包括欧洲的病例中占多数[4,9,10]。
CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。
未经治疗的CHB患者纵向研究表明,在确诊之后,进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%,未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%[2–4,11–13]。
未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差,5年生存的可能性为14-35%[2–4,12]。
全球的HCC发病率增加,绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染;目前仍占最常见癌症的第5位,占所有癌症的5%。
CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高,当肝硬化明确时,HCC年发病率为2%-5%[13]。
然而,HBV相关的HCC发病率因地域而异,且与基础肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。
在欧洲和世界其它几个流行率低的国家,人口迁移和移民正改变该病的流行情况和发病率,为降低这一疾病的全球性负担,基础的医疗保健资源是必须的。
自然史
慢性HBV感染是一种动态过程,其自然史可概括分为5个时期,但这5个时期并非必然是连续性的。
(1)“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制(通过高水平血清HBVDNA来反映)、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死,无或缓慢的肝纤维化进展[2,3,6,8]。
在此阶段,HBeAg自发性阴转率非常低。
此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见并且时间更为延长。
由于病毒水平高,这些患者有较高的传染性。
(2)“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制(通过低水平血清HBVDNA来反映)、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死,与前期比较,更为快速的肝纤维化进展[2–4,6,8]。
本期可在免疫耐受数年后出现(耐受部分突破),成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的达到,与特定的抗HBV免疫成熟类似,可持续数周至数年,HBeAg自发性阴转率增高,此期终止于出现抗HBe血清学转换。
(3)“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后,其特征为血清HBVDNA
水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。
在将患者归类为非活动性HBV携带者之前,应最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平,ALT至少每3-4个月检测一次,按照惯常的阈值(约为40IU/ml),ALT应持续维持在正常范围内[14],并且血清HBVDNA低于2000IU/ml。
然而,部分非活动性HBV携带者可有HBVDNA水平超过2000IU/ml(通常低于20000IU/ml)伴有ALT水平持续正常[14–17]。
HBVDNA<2000IU/ml且ALT升高的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。
由于感染的免疫控制,非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归,大多数患者肝硬化或HCC风险非常低[18–20]。
通常在HBVDNA持续检测不到数年之后,每年有1-3%的患者自发出现HBAg消失和血清学转换出现抗HB抗体[15]。
另一方面,也可进展为CHB,通常是在HBeAg阴性当中[21]。
因此,非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访,且定期检测HBVDNA水平[14]。
随访应关注基线血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者,在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的,甚至可考虑肝活检[14]。
有报道非活动性携带者血清HBAg水平<1000IU/ml,但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBAg水平[22]。
(4)“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后,或者在非活动性携带状态数年或几十年之后,在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。
其特征为HBVDNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎[4,23–25]。
这些患者HBeAg阴性,并以前C区和/或C基因启动子区域核苷酸置换的HBV病毒为主,不能表达或表达极低水平的HBeAg。
HBeAg阴性CHB持久的自发性缓解率低[4,23]。
鉴别真正的非活动性HBV携带者与活动性HBeAg阴性CHB患者非常重要,但有时也困难,这是由于后者可出现自发性缓解期,前者预后良好,发生并发症的风险低,而后者有活动性肝病,进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。
必须对患者仔细的评估,如在非活动性携带状态中所描述的,最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平,ALT至少每3-4个月检测一次,通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动情况[23]。
(5)HBAg消失后的“HBAg阴性期”,肝脏内可检测到HBVDNA,提示存在持续低水平的HBV复制[26]。
一般情况下,血清中检测不到HBVDNA,而检测到抗HBc抗体有或无抗HB存在。
在肝硬化发作之前HBAg消失与临床转归改善有关,肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。
隐匿性HBV感染[肝脏内可检测到低水平的HBVDNA(<200IU/ml),或血中检测不到HBVDNA]的临床意义尚不清楚[26],免疫抑制可导致这些患者的HBV再发[27,28]。
如在自发性或治疗诱导的HBAg消失之前发生肝硬化,患者仍有HCC风险[29–31],因此,应持续监测HCC(C2),尽管在这种情况下监测的成本效益比还没有被明确。
方法学
临床实践指南专家组成员考虑到以下问题;l治疗之前如何评估肝脏疾病?
l治疗的目标和终点是什么?
l应答的定义是什么?
l一线治疗的最佳的方法是什么?
l应答的预测因素是什么?
l耐药的定义是什么以及如何处理耐药?
l如何监测治疗?
l何时终止治疗?
l特殊人群如何治疗?
l目前未解决的问题有哪些?
指南
肝病治疗之前的评估
首先,应建立慢性HBV感染和肝病之间的因果关系,并需要评估肝病的严重程度。
另外,应建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBAg,抗HBc,抗HB),如这些标志物阴性,应接种疫苗(A1)。
并非所有的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶升高。
处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常,一部分HBeAg阴性CHB患者ALT水平也可间歇性正常。
因此,适当的纵向长期随访至关重要。
(1)肝病严重程度的评估应包括:
生化指标包括谷草转氨酶(AST)和ALT、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白,血细胞计数和凝血酶原时间,以及肝脏超声(A1)。
通常情况下,ALT水平高于AST,然而,当疾病进展为肝硬化时,此比值可倒置。
血清白蛋白浓度逐步下降和/或(γ-)球蛋白升高,以及凝血酶原时间延长,常伴有血小板计数下降,是发生肝硬化之后的特征性观察。
(2)HBVDNA检查和HBVDNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础(A1)。
因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围,强烈推荐使用实时PCR定量分析随访[38–41](A1)。
世界卫生组织(WHO)已制定了HBVDNA浓度规范化表达的国际标准[42]。
血清HBVDNA水平使用IU/ml表达,以确保有可比性。
在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。
文稿中所有HBVDNA单位均使用IU/ml,拷贝/ml为IU/ml乘以5。
(3)应系统检查慢性肝病的其它病因,包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1);慢性HBV感染患者也
应检测甲型肝炎病毒相关抗体(抗HAV),如抗HAV阴性,建议接种HAV疫苗。
并对合并症进行评估,包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病(A1)。
(4)常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度,这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗(A1)。
肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。
肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。
虽然肝活检是一种侵入性操作,但严重并发症的发生率非常低(1/4000-10000)。
重要的是针吸活检样本要足够大,以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度(A1)。
有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者,通常不需要肝活检(A1)。
目前,越来越多的兴趣关注非侵入性方法,包括血清标志物和瞬时弹性测定,在评估肝纤维化上作为一种补充或避免肝活检[44–51]。
在欧洲,瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法,检测肝硬化的诊断准确性高,尽管高ALT水平相关的严重炎症对结果有混淆作用,并且在研究中肝脏弹性测定的最佳阈值亦不同[52,53]。
治疗目标
CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡,改善生活质量和生存率。
如持续抑制HBV复制,则可达到这一目标。
而后,随之相伴的CHB组织学活性减轻使肝硬化和HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中[54](B1)。
然而,由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)持续存在,慢性HBV感染不能完全根除,这可以解释HBV复发[26,55,56]。
此外,HBV基因整合到宿主基因中,可能有利于癌变和HCC的发生[57–59]。
治疗终点
治疗必须确保一定程度的病毒学抑制,进而达到生化缓解,组织学改善以及预防并发症的发生。
理想的终点是HBAg消失,然而当前可利用的抗HBV药物很少能实现这一目标,更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。
(1)在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中,理想的终点是治疗结束后持续的HBAg消失,有或无血清学转换出现抗HB,这与CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关(A1)。
(2)HBeAg阴性患者(基线时为HBeAg阳性患者但有持久的抗HBe血清学转换或者基线时为HBeAg阴性患者),治疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点,因为这与预后改善有关(A1)
(3)无抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者,长期抗病毒治疗维持病毒学缓解(通过敏感的PCR方法检测不到HBVDNA)是另一个令人满意的终点(A1)应答的定义
应答可分为生化学,血清学,病毒学和组织学应答,在治疗期间和治疗之后几个时间点评估所有应答。
按照治疗时机(治疗中和治疗后)和治疗种类,病毒学应答的定义有所不同。
两种不同类型的药物用于CHB的治疗,普通或聚乙二醇干扰素(IFN或PEG-IFN)和在本文中统称为NA的核苷/核苷酸类似物。
生化学应答定义为ALT水平正常化,可在治疗中,治疗结束时和治疗结束之后几个时间点评估,由于随时间的推移,ALT活性常常波动,治疗后应最少随访1年,至少每3个月检测一次ALT,以明确治疗后持续的生化学应答(B1)。
应注意的是,有时难于评估治疗后持续的生化学应答率,有些CHB患者在停药之后1年内,在长期生化学缓解之前,可出现短暂(通常≤3个月)的ALT升高,在这种情况下,为明确治疗结束后持续的生化学缓解,ALT升高之后密切随访ALT至少2年似乎是合理的(C2)。
HBeAg的血清学应答仅适用HBeAg阳性CHB患者,定义为HBeAg消失及血清学转换出现抗HBe。
HBAg的血清学应答适用所有CHB患者,定义为HBAg消失和出现抗HB。
IFN/PEG-IFN治疗的病毒学应答
·原发性无应答;还未很好的界定。
·病毒学应答;定义为HBVDNA浓度低于2000IU/ml,常在治疗第6个月和治疗结束时,以及治疗结束之后第6个月和第12个月评估。
·持续治疗后病毒学应答;定义为治疗结束之后至少12个月,HBVDNA浓度低于2000IU/ml。
NA治疗的病毒学应答
·原发性无应答;定义为治疗3个月后,HBVDNA从基线水平下降小于1log10IU/ml。
·病毒学应答;定义为通过敏感的PCR方法检测不到HBVDNA,根据肝病的严重程度和NA的种类,常在治疗期间每3-6个月进行评估。
·部分病毒学应答;定义为依从性良好的患者,在治疗至少6个月之后,HBVDNA水平下降大于1log10IU/ml,但仍可检测的到。
·病毒学突破;定义为治疗过程中,与最低点(最低值)比较,证实HBVDNA水平升高超过1log10IU/ml;可发生在以ALT水平升高为特征的生化学突破之前。
NA治疗过程中病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和/或选择性耐药HBV变异(耐药)(A1)
·HBV对NA()耐药;其特征为有氨基酸置换的选择性HBV变异,使其对服用的NA()敏感性降低,耐药可导致原发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)。
·终止NA();迄今为止很少终止NA(),然而,在部分患者可以终止NA()。
NA()的持续治疗后病毒学应答的定义与IFN治疗的定义相似,亦即在终止治疗之后至少12个月,HBVDNA低于2000IU/ml。
组织学应答定义为炎症坏死的活动性(HAI或Ihak’系统≥2)下降,与治疗前组织学改变比较,纤维化无进展。
完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及HBAg消失。
治疗适应症
HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB的治疗适应症通常是一样的,主要是基于以下3个标准的组合;
·血清HBVDNA水平
·血清ALT水平
·肝病的严重程度
当患者HBVDNA水平大于2000IU/ml,血清ALT水平大于正常上限(ULN)和肝活检(或曾经在HBV感染患者中经过验证的非侵入性标志物)评估肝病的严重程度,通过标准化的评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化,应考虑治疗(A1)。
满足上述HBVDNA和肝病的严重程度组织学标准的患者,即使ALT水平正常,也可开始治疗(A1)。
治疗适应症也应考虑到年龄,健康状况,HCC或肝硬化家族史和肝外表现。
在以下亚组患者当中,应分别考虑到肝活检和治疗的需要。
·免疫耐受的患者;有持续ALT水平正常和高HBVDNA水平的30岁以下HBeAg阳性患者,同时无任何肝病证据,并且无HCC或肝硬化家族史,不需要立即肝活检或治疗,但必须至少每3-6个月随访一次(B1)。
在年龄大于30岁和/或有HCC或肝硬化家族史的这些患者应考虑肝活检或甚至治疗。
·有持续ALT水平正常(至少每3个月检测一次ALT,并最少1年以上)和HBVDNA水平大于2000IU/ml
但小于20000IU/ml的HBeAg阴性患者,同时无任何肝病证据,不需要立即肝活检或治疗(B1),但必须密切随访,每3个月检测一次ALT,每6-12个月检测一次HBVDNA,并至少3年以上(C1)。
在3年之后,如同所有的非活动性慢性HBV携带者一样,应终身随访。
在这些患者当中,通过非侵入性方法如Fibrocan评估纤维化的程度可能是有益的(C2)。
·有明显活动性CHB患者;ALT大于2倍正常上限(ULN)和血清HBVDNA大于20000IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,可以开始治疗,甚至在无肝活检的情况下(B1)。
在这些患者当中,肝活检可提供其它有用的信息,但通常不会改变治疗的决策。
在无肝活检而开始治疗的患者中,使用非侵入性方法评估纤维化的程度,重要的是明确或排除肝硬化,是非常有帮助的(B1)。
·可检测到HBVDNA的代偿期肝硬化患者,必须考虑治疗,甚至在ALT正常情况下(B1)。
·可检测到HBVDNA的失代偿期肝硬化患者,需要紧急予以NA()抗病毒治疗,显著的临床改善与控制病毒复制有关[60–62]。
然而,抗病毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者,这些患者同时应考虑到肝移植治疗(A1)。
当前治疗的结果
可用于治疗CHB的药物包括IFN,PEG-IFN和6种NA,治疗HBV的NA分为核苷类似物(拉米夫定,替比夫定,恩曲他滨,恩替卡韦)和核苷酸类似物(阿德福韦和替诺福韦)。
在大多数欧洲国家未批准PEG-IFN-2b和恩曲他滨用于HBV治疗,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦和替诺福韦在欧洲被批准用于HBV治疗,结合恩曲他滨与替诺福韦在一起的恩曲他滨替诺福韦片剂被批准用于HIV的治疗。
这些药物的疗效已经过1年(替比夫定2年)的随机对照试验评估,现在,来自随机试验的延续有时是在亚组患者和几项队列研究的长期结果可兹利用,表2和表3显示来自不同试验的这些药物的应答率,这些试验使用不同的
HBVDNA检测方法,并且所有药物均无头对头比较。
(1)HBeAg阳性患者
12个月PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表2[63–70],抗HBe血清学转换率PEG-IFN为30%,NA约为20%,6个月疗程的PEG-IFN-2a和/或低剂量次于推荐的12个月疗程[71]。
PEG-IFN治疗最初6个月抗HBe血清学转换率增加[63,72]。
抗HBe血清学转换率随持续的NA治疗而提高[73–78],但如出现耐药则会受到影响[79]。
与PEG-IFN治疗比较,NA停药后,抗HBe血清学转换不持久[79–82](B1).。
更强效的药物如恩替卡韦和替诺福韦治疗,其抗HBe血清学转换之后的持久性还需要进一步评估。
治疗依从性良好的患者,恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3年,可维持病毒学缓解率>90%[78,83–85]。
12个月治疗之后HBAg消失率,PEG-IFN为3%--7%,拉米夫定为1%,阿德福韦为0%,恩替卡韦为2%,替比夫定为0.5%,替诺福韦为3%[63–70]。
PEG-IFN治疗结束之后,有持续治疗后病毒学应答的患者HBAg消失率增加[72,86–88],延长NA()治疗的患者HBAg消失率也增加[77,78,84,85,89]。
(2)HBeAg阴性患者
12个月PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率见表3[68,70,90–93],12个月PEG-IFN治疗之后6个月的持续治疗后病毒学应答率为20%,但NA()治疗12个月停药后持续治疗后病毒学应答率<5%[90–92,94,95]。
治疗依从性良好的患者,恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3--5年,可维持病毒学缓解率>95%[84,96]。
12个月治疗之后HBAg消失率,PEG-IFN-2a(在治疗结束之后6个月)为3%,而拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为,替比夫定或替诺福韦均为0%[68,70,90–93].。
PEG-IFN-2a治疗之后第3年HBAg消失率增
加至9%,第5年增加至12%[97,98],与此相反,HBeAg阴性CHB患者NA()治疗最初的4-5年HBAg消失十分少见[77,84,99,100]。
应答预测因素
预测后续应答的某些一般基线和治疗中的因素已明确。
现有抗病毒治疗的应答预测因素,不同的药物在不同的时间点是不相同的。
预测因素有助于指导开始和继续抗病毒治疗。
(1)以IFN/PEG-IFN为基础的治疗
·治疗前因素
HBeAg阳性CHB,抗HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低(HBVDNA小于2某108
IU/ml),血清ALT水平高(大于2--5倍ULN),HBV基因型和肝活检显示活动性评分高(至少为A2)[63,64,101,102](B2)。
PEG-IFN治疗后,与HBV基因型为D和C比较,基因型为A和B的抗HBe血清学转换率与HBAg消失率更高[63,64,103,104]。
HBeAg阴性CHB,还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。
·治疗期间
12周时HBAg水平下降低于1500IU/ml是出现抗HBe血清学转换强有力的预测因素[107,108](C2),而在12周时HBAg水平>20000IU/ml或没有下降,则随后出现抗HBe血清学转换的机率非常低[107–109](C2).。
在24周时HBeAg水平也可预测抗HBe血清学转换[105](B2)。
HBeAg阴性CHB,在12周时HBVDNA下降至<20000IU/ml,据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答[110]。
在欧洲基因型D的HBeAg阴性患者,HBAg无下降同时HBVDNA下降幅度<2log10IU/ml似乎是无应答的预测因素[111,112](B2)。
几项近期的报道显示,HBAg下降是持续治疗后病毒学应答和HBAg消失的预测因素[113–115],然而,尚需进一步的研究阐明在临床实践处理患者当中HBAg水平如何优化使用。
(2)以NA为基础的治疗
·治疗前因素
HBeAg阳性CHB,治疗前预测抗HBe血清学转换的因素是病毒载量低(HBVDNA小于2某108IU/ml),血清ALT水平高,肝活检显示活动性评分高[69,70,77,116](A1)。
HBV基因型并不影响任何NA的病毒学应答[117](A1)。
·治疗期间
在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中,拉米夫定或替比夫定治疗在24周时或阿德福韦治疗在48周时病毒学应答(HBVDNA检测不到),则耐药的发生率低,亦即持续病毒学应答的机会得到提高,并且HBeAg阳性患者抗HBe血清学转换的机会更高[77,100,118,119](B1)。
HBeAg阳性患者NA治疗期间,HBAg下降可识别后续HBeAg或HBAg消失的患者[120–122](C2)。
治疗策略;如何去治疗
目前,HBeAg阳性和HBeAg阴性患者有两种不同的治疗策略;(PEG-)IFN的疗程有限,而NA()需长期治疗。
理论上,(PEG-)IFN的主要优点是无耐药,对HBV感染具有潜在的免疫调控作用,有机会获得治疗后持续的病毒学应答,在达到并维持HBVDNA检测不到的患者中有机会出现HBAg消失。
副作用多见与需皮下注射是(PEG-)IFN治疗的主要缺点。
(PEG-)IFN的禁忌症是HBV相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病,未控制的严重抑郁或精神病患者和妊娠期女性(A1)。
恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制药物,耐药屏障高[67,70,78,85,92,123](图1),因此,可放心的用作一线的单药治疗[1](A1)。
如耐药屏障高的强效药物无法获取或不合适,则只能使用其它3种NA治疗CHB(A1)。
拉米夫定是一种廉价的药物,但长期使用耐药率非常高[124–127]。
阿德福韦疗效差,比替诺福韦贵,耐药率较高[70,85,100]。
替比夫定是强效抑制HBV复制的药物,但耐药屏障低,在基线HBVDNA水平高和那些治疗6个月后可检测到HBVDNA的患者,耐药发生率高[68,77],基线HBVDNA水平低(HBeAg阳性者<2某108IU/ml,HBeAg阴性者<2某106IU/ml)并且治疗6个月后检测不到HBVDNA的患者,替比夫定的耐药率相对较低
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