第三讲 细菌的变异 致病机理.docx
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第三讲细菌的变异致病机理
第4章细菌的变异
第一节细菌遗传与变异的概念
(conceptofbacterialheredityandmutation)
一,细菌的遗传性(bacterialheredity)。
二,细菌的变异性(bacterialmutation)。
第二节细菌的遗传物质
一、细菌染色体
(一)大小与形状
双链、环状,109Dal,2.64χ109
400kb(kilobase),1.36mm,400个基因。
(二)染色体的复制
origin复制起点
replicatingfork复制叉
replicon复制子
二、质粒plasmid
(一)质粒的大小和形状
(二)质粒的复制
少数杂合质粒超过一个replicon
(三)质粒的共同特性
1.具有自我复制能力
2.决定生物学效应
3.转移特性
4.相容性(compatibility)
5.自行丢失与消除(curing)
细菌接合型非接合型质粒的区别
接合型非接合型
conjugativenonconjugative
大小大,>40kb<7.5kb
拷贝数少,1-几个/每个染色体多,>10个/每个染色体
复制特性紧密型松驰型
传递后代一分为二随机分配
(四)质粒控制的性状
1.抗生素抗性R因子
2.毒素
3.adherenceorcolonization所需的表面结构
4.细菌素Col
5.其它
crypticplasmid
第三节细菌的变异现象
一、细菌形态结构及菌落性状的变异
(一)菌形及结构的变异细菌的L-型变异。
原生质体(protoplast):
革兰阳性菌,胞壁完全缺损。
球形体(spheroplast):
革兰阴性菌,胞壁部分缺损。
(二),菌落性状的变异
光滑型(S型),
粗糙型(R型),
二.细菌的毒力变异
强毒株:
virulentstrain
弱毒株:
attenuatedstrain
无毒株:
avirulentstrain
三,细菌的耐药性变异
四,细菌的抗原变异
五,细菌的酶活性变异
第四节细菌变异的机理
一、细菌变异类型:
遗传型变异Genotypicvariation:
表现型变异Phenotypicvariation:
(一)致死突变型
(二)条件突变型
(三)抗性突变型
(四)营养缺陷型
二,基因突变机制
突变(mutation)
变异株(variant)
(一)自发突变(spontaneousmutation)
自发突变率10-9--10-6
(二)诱发突变:
(inducedmutation)
比自发突变要增高10~10000倍
1.碱基置换(substitution)
转换(transition)
颠换(transversion)
2.移码突变
(三)突变与选择
Darwinianevolution
三,基因的重组与转移
基因重组(generecombination):
基因转移
转化(Transformation)受体菌直接摄取外源DNA,实现基因转移
转导(transduction)通过噬菌体实现基因转移
溶源性转换(lysogenicconversion)溶源噬菌体基因组转移给受体菌染色体
接合(conjugation)通过细菌间桥(性菌毛)实现基因转移
(一)转化(Transformation)
1928年,Griffith转化实验
1944年,Avery证实转化因子为DNA
(二)转导(transduction)
噬菌体的一些特性:
基因组:
双链DNA,单链DNA,RNA
生活期:
Eclipse,Latentperiod,Riseperiod
分类:
Virulent
Temperatelyticgrowth
Lysogenyprophage染色体整合λ噬菌体
质粒样P1噬菌体
1.普遍性转导generlizedtransduction
流产转导abotivetransduction
2.局限性转导specilizedtransduction
(三)溶源性转换(lysogenicconversion)
温和噬菌体含有一些基因对噬菌体的生活过程无影响,但赋予细菌一些功能,这些基因的表达称溶源性转换(lysogenicconversion)。
细菌由溶源性转换产生的外毒素及性状改变
DiphtheriatoxinbyCorynebacteriumdiphtheria
ErythrogenictoxinbyStreptococcuspyogenes
BotulinumtoxinbyClostridiumbotulinum
Shiga-liketoxinbyEcoli
SalmonellaO抗原
(四)接合(conjugation)
致育因子(fertilityfactor)简称为Ffactor
或性因子(sexfactor)
F+菌
Hfr菌
F’质粒
R’质粒
(五)转座子(transposons)
转座子:
DNA片段,可以从DNA的一个位点转移到相同
或不同DNA分子的其他靶位点。
转座(transposition)。
1.Nonreplicativetransposition
2.Replicativetransposition
转座与同源的重组的区别:
转座涉及靶序列的复制,
单个转座子有不同的靶序列。
R质粒中转座子的情况:
1.一个转座子中含多个抗性基因
2.多个抗性转座子分散在不同位置
3.Compositetransposon:
由一个转座子插入另一个转座子形成。
第三节细菌变异的实际意义
一,在检验诊断工作上应用
二,在预防传染病上的应用
三,在治疗中的应用
四,在遗传工程中的应用
第四章细菌的致病原理
第一节概述
致病性(pathogenicity)
毒力(virulence):
由产毒素性及侵袭性构成。
病原菌(pathogen):
指能引起宿主疾病的细菌。
非致病菌:
不能引起宿主疾病的细菌。
条件致病菌:
第二节细菌致病机理
1、侵袭性(invasiveness):
指细菌侵范组织的能力。
①Clonization:
黏附和起始增殖。
2逃避和克服宿主防御机制的能力。
3产生细胞外物质(invasins)帮助侵袭。
2、产毒性(Toxigenesis)
①内毒素:
LPS
②外毒素
一、侵袭性(invasiveness)
(一)Clonization:
(二)帮助侵袭细胞外物质(invasins)。
1.扩散因子spreadingfactors
透明质酸酶Hyaluronidase
胶原酶Collagenase
神经氨酸酶Neuraminidase
链激酶和链道酶StreptokinaseandStaphylokinase
2.引起溶血和白细胞溶解的酶
Phospholipases
Lecithinase
Hemolysins
3.金葡菌胶原酶Staphylococcalcoagulase
4.细胞外消化酶ExtracellularDigestiveEnzymes
proteases,lipases,glycohydrolases,nucleases
5.与侵袭有关的短距离作用的毒素
anthraxtoxin(EF)
pertussistoxin
(三)逃避宿主防御
1.细菌逃避和克服宿主吞噬作用
①避免与吞噬细胞接触。
②抑制吞噬细胞吞噬
③在吞噬细胞内生存
④杀死或损伤吞噬细胞
吞噬前杀死吞噬细胞
吞噬后杀死吞噬细胞
2.细菌逃避和克服宿主免疫防卫
①产生对细菌抗原的免疫耐受
分子模拟
抗原伪装
免疫抑制
②在免疫力达不到的地方存在
③诱导无效抗体
④分泌可溶性细菌抗体
⑤抗原变异
二产毒性(Toxigenesis)
二种毒素
内毒素endotoxinLPS
外毒素exotoxin
(一)外毒素exotoxin
1.外毒素的性质和特点
类毒素(toxoids):
Ehrlich最早发现。
抗毒素
A+B亚单位的排列:
A酶活性部分,B结合、转运功能。
毒素的结合与进入:
1,B结合形成小孔,A进入。
2,B结合受体,内吞进入。
大部分外毒素为质粒或溶源性噬菌体编码产物
由溶源性转换产生的外毒素:
DiphtheriatoxinbyCorynebacteriumdiphtheria
ErythrogenictoxinbyStreptococcuspyogenes
BotulinumtoxinbyClostridiumbotulinum
Shiga-liketoxinbyEcoli
SalmonellaO抗原
2.外毒素的作用机理
表3:
细菌外毒素的来源和活性
毒素名称
产毒细菌
活性
炭疽毒素(EF)
炭疽杆菌
水肿因子(EF)是一种腺苷酸环化酶,导致吞噬细胞cAMP水平升高并使细胞膜形成离子通透小孔(溶血)
腺苷酸环化酶毒素
百日咳杆菌
引起局部吞噬细胞cAMP水平升高并使细胞膜形成离子通透小孔(溶血)
霍乱肠毒素
霍乱弧菌
G蛋白ADP核糖基化作用,刺激CAMP生成,使肠道细胞内CAMP增高,导致水、电解质分泌
大肠杆菌肠毒素
大肠杆菌
作用类似霍乱肠毒素
志贺菌毒素
痢疾志贺氏菌
酶活性剪切rRNA,导致易感细胞内蛋白质合成减低
内毒杆菌毒素
内毒杆菌
为一种依赖Zn2+的蛋白酶,抑制神经肌肉突触信号传导,导致松弛麻痹
破伤风毒素
破伤风杆菌
为一种依赖Zn2+的蛋白酶,抑制抑制性突触信号传导,导致痉挛麻痹
白喉毒素
白喉杆菌
延长因子-2(EF-2)ADP核糖化作用,抑制靶细胞蛋白合成
百日咳毒素
百日咳杆菌
G蛋白ADP核糖化作用,阻断易感细胞内腺苷酸环化酶的抑制作用
葡萄球菌肠毒素*TSST-1
金葡菌
广泛激活免疫系统,包括淋巴细胞和巨噬细胞,可引起呕吐
毒性休克综合征毒素
金葡菌
作用于血管系统,导致炎症、发热和休克
红疹毒素(猩红热毒素)
链球菌
引起局部红疹反应
*致热外毒素(pyogenicexotoxins)已被认为是超抗原,它们代表了一族能广泛激活免疫系统的物质,它们通过与APCs(抗原递呈)细胞上的MHCⅡ和T细胞受体特异性beta链作用刺激T细胞增殖,这一作用的显著特点是产生了一些重要的淋巴因子,如:
IL-1,TNF等,这些淋巴因子在内毒素引起的致病过程起主要的作用。
(二),内毒素
1.内毒素的存在部位
2.内毒素的化学结构
类脂体A,核心多糖,O型特异性链
①O型特异性链:
3-6个糖残基重复而成,0-70个重复。
变异最大的抗原成分
2核心多糖:
7-11个糖残基,
特征性成分:
KDO2—酮-3—脱氧-D-甘露辛酮糖酸及L-甘油型庚糖
抗原性较为保守,不同类型微生物的具有交叉反应性。
③类脂体A:
2个D-GlcNβ1’,6-糖苷键相连,构成骨架。
内毒素细菌内、外毒素的比较━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━要点内毒素外毒素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
来源革兰氏阴性细菌革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌
存在部位胞壁成分胞浆内综合,从细菌释放出或细菌
溶溃后释出
化学性质脂多糖蛋白质
稳定性160度2-4小时才破坏60-80度,30分钟破坏
毒性较弱,多样性毒性较强,
特异性低强,单一性毒性,对特殊组织
有选择性毒性
抗原性能使机体产生保护性抗体使机体产生抗毒素
形成类毒素不能可形成类毒素
致热原性能偶尔
酶活性无有
检测方法鲎试验及热原试验皮内试验,中和试验及动物试验
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
3.毒素有多种多样的生物活性作用,
1,发热反应
2,白细胞反应
3,糖代谢紊乱
4,斯氏现象(Shwartzmanphenomenon)
5,弥漫性血管内凝血(DIC,
disseminatedintravascularcoagulation)
6,内毒素休克
7,能增加机体的非特异性抵抗力
8.抗肿瘤作用:
参与发热反应的细胞因子:
TNF,IL-1,IL-6
参与内毒素休克及致死的因子:
TNF,IL-1,IFN-γ
参与Shwartzman反应的因子:
TNF,IL-1,IFN-γ
参与抗肿瘤的因子:
TNF,IL-2,IL-6,IFN-α,IFN-γ,CSF
参与增强机体抵抗力的因子:
TNF,IL-2,IL-6,IFN-γ,CSF
鲎试验可用来检测内毒素
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