生药的安全性评价.ppt
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生药的安全性评价,药物的最基本要求是安全。
影响生药安全性的主要因素有:
(1)生药本身含有的内源性次生代谢产物。
(2)外源性物质(重金属、有害元素、农药残留、SO2、黄曲霉素等),第一节生药内源性有害物质的检测,一、生药中主要的内源性有害物1.肝毒性成分2、肾毒性成分3、其它毒性成分,1、肝毒性成分,肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物质的代谢处置中心。
因此,一方面肝脏的生理状态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。
另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。
据世界卫生调查显示,许多药物是引起药物性肝损害的潜在因素,由药物引起的肝损伤比率呈逐年上升趋势。
由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药物性肝损害(DILI)。
1、肝毒性成分HPAs,肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxicpyrrolizidinealkaloids,HPAs),是目前已知最重要的肝毒性成分。
如:
野百合碱,千里光碱,实际上,这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物-代谢吡咯(metabo1icpyrro1es),后者具很强的亲电性,能迅速地同有关的酶、蛋白、DNA及RNA结合,引起各种毒性反应。
由于HPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼,故肝脏既是代谢吡咯的形成场所,又是其毒性的靶器官。
摄入HPAs引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病(HVOD),-表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。
慢性HVOD可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。
如不治疗,可发展为肝硬化和肝坏死。
1、肝毒性成分HPAs,1.肝毒性成分HPAs,世界上约有6000余种植物含有HPAs,但主要分布于紫草科(所有属),菊科(千里光属及泽兰属)及豆科的猪屎豆属。
初步统计含HPAs的中草药共38种,其中临床较常用的有12种,如菊科植物:
款冬TussilagofarfaraL.、佩兰EupatoriumfortuneiTurcz千里光SenicioscandensBunch.Ham,等。
菊科植物:
款冬花佩兰千里光,豆科:
猪屎豆农吉利,2.肾毒性成分,1993年比利时学者首先发现2例女性服中草药减肥治疗后,出现进行性肾间质纤维化,经调查发现该减肥药中加入了中药广防己,患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍,肾活检显示广泛间质纤维化。
经药物成分分析发现,减肥胶囊中含有马兜铃酸。
至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。
2.肾毒性成分,比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急性肾功能衰竭,并称这种肾脏损害为“中草药肾病(ChineseHerbNephropathy,CHN)”。
此后,有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题,引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。
2.肾毒性成分,国内学者认为,不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”。
马兜铃酸(aristolochicacid,AA)是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一,故称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适,目前国外学者也应用了这一病名。
2.肾毒性成分马兜铃酸(AA),动物毒性试验表明:
大、小鼠接受高剂量AA后,常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等,15天内死亡。
2.肾毒性成分,中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃AristolochiacontortaBge.或马兜铃A.debilisSieb.etZuce.的成熟果实)苦、微辛,寒,归肺、大肠经。
清肺化痰,止咳平喘。
用量不宜过大,以免引起呕吐。
马兜铃,2.肾毒性成分马兜铃酸(AA),世界上大约有200多种马兜铃属植物(AristolochiaL.),其中作为药用的有20多种。
我国应用较多的马兜铃属药材有:
马兜铃(北马兜铃AristolochiacontortaBge.或马兜铃A.debilisSieb.etZuce.的果实)青木香(北马兜铃或马兜铃的根)天仙藤(北马兜铃或马兜铃的的地上部分)关木通(东北马兜铃A.manshuriensisKom的藤茎)寻骨风(绵毛马兜铃A.mollissimaHance的全草)广防己(广防己A.fangchiY.C.WuetL.D.chouetS.M.Hwang的根)朱砂莲(朱砂莲A.cinnabarinaC.Y.ChengetJ.L.Wu的根茎)等。
其中以关木通、广防己中毒最为多见红色的为05版药典已删除品种。
2.肾毒性成分马兜铃酸(AA),含马兜铃酸(AA)的常见中成药有:
龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。
“马兜铃”的连锁反应,2002年6月,美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。
香港卫生署发言人宣布:
将从2004年6月1日起,停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。
欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。
“马兜铃”的连锁反应,我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件”龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害,是由于将“木通”误用为“关木通”引起:
民国以前的药方都是“木通”;两味中药名虽相近,但关木通属马兜铃科,木通属木通科;木通产于南方,不含马兜铃酸,关木通主产东北,含马兜铃酸,二者根本风马牛不相及,我们自己误用了几十年。
2003年2月28日国家药品监管局发出关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知,“马兜铃”的连锁反应,2003年2月28日国家药品监管局发出通知,决定自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”按处方药管理。
国家食品药品监督管理局2003年4月发出通知,取消了关木通的药用标准。
2003年4月15日,国家药监局进一步发出通知,要求生产企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为木通,其他国家标准处方中含有关木通的中成药品务必于2003年6月30日前替换完毕。
木通为木通科植物三叶木通Akebiatrifoliata(Thunb.)Koidz.的木质茎藤。
功效:
泻火行水通血脉。
关木通为马兜铃科植物东北马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。
功效:
清心火,利小便,通经下乳。
3、其它毒性成分,
(1)生物碱类:
乌头中毒一般致死量:
川乌35g,草乌34g,雪上一枝蒿0.52g,炮制附子3060g。
乌头碱对人的致死量为34mg,其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状,中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢,甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢,以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。
川乌附子,乌头碱:
C34H47NO11分子量:
645.74,中乌头碱:
C33H45NO11分子量:
631.71,次乌头碱:
C33H45NO10分子量:
615.71,川乌中的毒性成分,乌头炮制解毒机理,乌头炮制解毒机理:
乌头在较长时间的浸泡和煎煮过程中,剧毒性的乌头碱(双酯类)被水解成毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺(单酯类)和乌头胺(醇胺类)之故。
3、其它毒性成分,
(2)阿托品类生物碱:
白花曼陀罗、茛菪、小天仙子等含茛菪碱、东茛菪碱和阿托品生物碱,其中毒机理主要为抗M胆碱能反应,对周围神经则为抑制交感神经机能,对中枢神经系统则为兴奋作用,严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。
致死原因主要是因脑中枢缺氧,脑水肿而压迫脑干,使呼吸中枢抑制或麻痹,呼吸和循环衰竭。
白花曼陀罗,本品为茄科植物白花曼陀罗DaturametelL.的干燥花。
3、其它毒性成分,(3)含番木鳖碱类生物碱:
马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁)和马钱子碱,其中以含番木鳖碱毒性最大,治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。
中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息。
马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞,导致急性肾功能衰竭、尿毒症。
马钱子马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。
苦,寒,有毒。
通络止痛,散结消肿。
风湿顽痹麻木瘫痪,跌打损伤,痈疽肿痛;小儿麻痹后遗症,类风湿性关节痛。
麻木瘫痪,重症肌无力等。
内服,炮制后入丸散,0.30.6g(大剂量0.9g)。
外用适量.孕妇禁毒性成分:
番木鳖碱(士的宁),510mg中毒,30mg致死。
中毒症状:
头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感,咽下困难,呼吸加重,瞳孔缩小、胸闷、全身发紧,然后伸肌与屈肌同时作极度收缩、对听、视、味、感觉等过度敏感,继而惊厥,最后呼吸肌强直窒息死亡。
中毒解救:
绿豆、甘草煎汤服。
马钱子,3、其它毒性成分,(4)强心苷类:
在医药上多用为强心药,夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳等中草药均含强心苷,中毒剂量:
刺激延脑呕吐中枢,引起胃肠道反应;抑制窦房结,并直接抑制心脏房室传导组织;增加心肌兴奋性,引起心率失常,甚至室颤;抑制脑细胞对氧的利用;减少肾脏血流量。
(5)毒性成分为毒蛋白的中药,巴豆、苍耳子、蓖麻子等植物的种子中,均含有毒蛋白,其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用,能引起广泛性的内脏出血。
小儿服生蓖麻子35颗即可致死。
来源本品为大戟科植物巴豆CrotontigliumL.的干燥成熟果实。
巴豆(CrotontigliumL.),生巴豆大戟科植物巴豆干燥成熟果实辛,热;有大毒。
峻下冷积,逐水退肿,祛痰利咽,外用蚀疮。
1寒积便秘。
2腹水臌胀。
3喉痹痰阻。
4痈肿未溃、疥癣恶疮。
外用蚀腐肉、疗疮毒。
5.白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、急性阑尾炎、神经性皮炎内服制霜,入丸、散服,0.10.3g。
外用适量。
化学成分:
巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多种巴豆醇三脂)巴豆毒素、巴豆苷、生物碱、-谷甾醇等毒性成分:
毒性脂肪油,称巴豆毒素。
巴豆油含辅致癌物。
中毒症状:
皮肤灼热瘙痒,红斑丘疹,皮肤水肿水泡脓包,全身乏力,疼痛,恶心。
口服出现发热,呕吐,腹痛腹泻,水泻或粘液血便,严重者脱水死亡解救:
大黄、黄连、凉水。
中黑豆、绿豆汁,蓖麻子,苍耳子,苍耳子为菊科植物苍耳XanthiumsibiricumPatr.的带总苞的果实。
(5)毒性成分为金属元素的中药,含砷类药物:
主要有砒石(As2o3),雄黄(As2s3)等。
砷为细胞原浆毒,作用于机体酶系统,抑制酶蛋白的巯基使失去活性,阻碍细胞氧化和呼吸,而且损害神经细胞。
砒石成分为三氧化二砷,雄黄含硫化砷。
急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。
砷化物主要经肾脏排泄,无机砷在排出前于体内呈甲基化,可加重肾损害。
成人中毒量为10mg,致死量为0.10.2g。
1砒石(红砒、白砒)含砷矿物(砷华矿,硫砷铁矿,雄黄等)加工品。
As2O3辛,大热。
有大毒。
劫痰平喘,截疟。
攻毒杀虫,蚀疮去腐早期宫颈/皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等,白血病,颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻,牙髓失活剂。
外用适量。
内服0.0020.004g,炮制后入丸、散。
孕妇忌服。
不可作酒剂服。
忌火煅。
毒性成分:
As2O3OP5mg中毒,20200mg致死。
中毒症状:
恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。
2砒霜砒石升华精制品,雄黄硫化物类矿物雄黄族雄黄,主含As2S2辛,温;有毒。
解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟。
用于痈肿疔疮,蛇虫咬伤,虫积腹痛,惊痫,疟疾。
抗癌,肝、乳腺、宫颈、阴道、鼻咽、舌、胰腺、皮肤癌,血管肉瘤、白血病、骨巨细胞瘤忌用。
0.050.1g,入丸散用。
外用适量,熏涂患处。
内服宜慎;不可久用;孕妇禁用。
忌火锻毒性成分:
As2S2中毒症状:
慢性中毒无力、食欲减退、疲倦、长期中毒致严重贫血急性中毒口服0.5-4h出现剧烈腹痛、呕吐腹泻,口内金属味,烦躁不安,抽搐,严重时脱水休克死亡,(5)毒性成分为金属元素的中药,含汞类药:
主要有朱砂(HgS),轻粉(Hg2Cl2)等。
汞为一种原浆毒,汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀性作用,并能抑制多种酶的活性,引起中枢神经和植物神经功能紊乱。
朱砂,(5)毒性成分为金属元素的中药,含铅类药:
主要有铅丹,铅粉,铅霜,黑锡丹等。
铅是多亲和性毒物,作用于全身各个系统,主要损害神经、造血、消化和心血管系统。
二、生药中主要内源性有害物质的限量,中药的有毒物质:
一是非有效成分,如半夏、白果都含有无治疗作用的有毒成分,把它们去掉可以防止中毒;二是有效成分,如川乌、草乌等所含的乌头碱既是有毒成分,也是有效成分,若将其去掉则药效丧失,若使用生药又会引起中毒,只有通过炮制降低其含量来保持一定的药效。
因此合理提取和利用其毒性成分,可能起到更好的疗效作用。
生药中主要内源性有害物质的检测,检测方法:
如HPAs和AA常用的检测方法是高效液相色谱法。
重金属砷、汞、铅等常用原子吸收光谱法,第二节生药中农药残留量的检测,农药残留的检测方法主要是气相色谱法(GC)。
中国药典2010年版规范了农药残留量的GC法,包括有机氯类农药残留量测定、有机磷农药残留量测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。
并规定药材中有机氯农药残留的限量(千万分之一)。
第三节生药中其它有害物质的检测,1、黄曲霉素致癌是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢产物。
可用薄层色谱法和高效液相色谱法测定。
2、二氧化硫药材加工时硫磺熏蒸处理,漂白、杀菌。
可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
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