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FDA的药物批准
2012年FDA的药物批准
(翻译:
41110122龚琦青)
————药品批准的热门再次集中在癌症和孤儿药
AsherMullard
美国食品药品管理局药品评估和研究中心去年批准了39种新药,创15年来新高。
这是自1997年来又一次绿色的曙光,它比过去二十年的平均水平高出了33%左右(每年有30种被批准;见图1)
图1 自1993年以来的每年FDA批准数。
自1993年起,即美国食品和药物管理局(FDA)在美国处方药申报者付费法案(PDUFA)下工作的第一年,新分子实体(NMEs)和生物制品许可证申请(BLAS)都由药品评价和研究中心(CDER)负责审批。
2002年,当局有很多,但不是所有的生物制剂审批权限被转移到CDER。
生物制品评价和研究中心(CBER)的权威下的产品中不在此列。
药品评价和研究中心(CDER)的新药办公室主管JohnJenkins(约翰·詹金斯)补充说,其他的标准表明审批过程处于一种比较粗陋的健康状态。
举个例子,药物第一个周期的批准率(即经过第一次审查后被批准的药物比率)在2012年大约是80%。
这远高于以往任何时候。
这个比率基本上足以与历史上药物的总体批准率(包括经过多轮审查的药物)相比。
詹金斯推测第一周期的高批准率背后的因素可能包括在药物的开发过程中监管机构和公司之间的更多的相互作用,更优质的申请,更少的“我也是”候选提交(FDA去年批准了这些药物中的20种,这在药物类审批尚属首次)和更清晰的利益-风险平衡。
“我们看到在2011年的第一个周期的批准率也很高很高,詹金斯补充说:
“这是一个有趣的现象:
因为我们并没有改变审批的标准,所以我认为这个过程是有效的,并且运行良好。
”
如果第一个周期的批准率保持高水平,根据2012年新分子实体(NME)和生物制品许可申请(BLA)申报的初步数据,2013年可能成为又一个丰收年。
在2012年美国食品和药物管理局共接获43个NME(新分子实体)和BLA(新生物制品许可申请)的申请,大致与2011年的提交的41个持平。
詹金斯谨慎告诫不要使用提交量来预测2013年批准量,要考虑在药物审查和备案和行动日期之间的时间滞后中的固有变量。
但仍令人鼓舞的是,申请提交量是“过去五年左右我们所见的最高数字”。
正在进行的辩论围绕美国的赤字和政府支付能力,但是阻碍仍然存在。
今年FDA资金可能遭受冲击,有可能会影响药物的评论。
詹金斯说:
“如果我们发现我们的资源在减少,我想我们会分清主次,将重点放在突破性的治疗方法和重点药物和孤儿药之类上面。
但我们希望,这将不会发生。
”
治疗领域分化
近年来,大量的抗癌药物CDER出现在批准清单(表1请参阅/xcSxQL表示2012年批准的生物制品评价和研究中心(CBER)审批的完整清单,这不在计数范围内)。
在2012年,该机构批准了13个肿瘤药物(占清单的33%),相对于2011年的8个(22%)有所增长。
其他治疗领域的多个新项目,包括消化内科,呼吸和抗菌剂,但远不及肿瘤成功。
(图2)
图2 在2012年批准药物的治疗领域。
“其他”包括性健康,泌尿系统,血液病,风湿病,内分泌和皮肤科用药。
表1 |药物评价和研究中心于2012年批准的新的药物
AMARIN的甘油三酯,降低icosapent不包括在名单上,因为FDA尚未指定它作为一个新分子实体。
而Vivus公司的肥胖药物Qysmia(芬特明和托吡酯)不包括在内是因为它被归类为只是一个新的组合。
*评论分类是标准的(S),优先级(P)和孤儿药(O)。
‡生物制品许可申请。
5-HT,5-hydroxytryptamine(serotonin)5-羟色胺(血清素);
AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidα -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸;
CaCC,calcium-activatedchloridechannel钙激活的氯离子通道;
CFTR,cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator囊性纤维化跨膜传导调节;
COPD,chronicobstructivepulmonarydisease慢性阻塞性肺疾病;
FLT3,FMS-relatedtyrosinekinase3FMS相关酪氨酸激酶3型;
G-CSF,granulocytecolony-stimulatingfactor粒细胞集落刺激因子;
GLP2,glucagon-likepeptide2;HGS,HumanGenomeSciences胰高血糖素样肽2型;
JAK,JanuskinaseJanus激酶;
mAb,monoclonalantibody单克隆抗体;
MCPRF,MayoClinicPETRadiochemistryFacility梅奥临床PET放射化学设施;
MOA,mechanismofaction作用机制;
PDE5,phosphodiesterase5环核苷酸磷酸二酯酶类,5型;
PIGF,placentagrowthfactor胎盘生长因子;
NRTI,nucleosidereversetranscriptaseinhibitor核苷类逆转录酶抑制剂;
VEGF,vascularendothelialgrowthfactor血管内皮细胞生长因子;
VEGFR,VEGFreceptor血管内皮细胞生长因子受体.
活性成分
赞助
适应症
属性
评论类型*
Glucarpidase(Voraxaze)‡
BTG国际
有毒延迟氨甲喋呤间隙患者血浆中甲氨蝶呤的浓度
重组细菌酶水解氨甲喋呤
P,O
Ingenolmebutate(Picato)
丹麦利奥制药有限公司
光化性角化病
MOA未知
S
阿西替尼(Inlyta)
辉瑞公司
晚期肾细胞癌
VEGFR1,-2和-3抑制剂
S
Vismodegib(Erivedge)
Genentech公司
转移性或局部晚期基底细胞癌
磨平了Hedgehog信号通路抑制剂
P
Ivacaftor(Kalydeco)
顶点
囊性纤维化患者的CFTR基因突变G551D
CFTR增强剂
P,O
他氟前列素(Zioptan)
默沙东DOHME
在开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压升高
选择性前列腺素F前列腺素受体激动剂
S
Lucinactant(Surfaxin)
发现实验室
预防呼吸窘迫综合征
肺表面活性物质
S
peginesatide有关醋酸(Omontys)
Affymax
由于慢性肾脏病性贫血
合成,聚乙二醇化促红细胞生成刺激剂
S
FlorbetapirF-18(Amyvid)
的Avid放射性药物
估计β-淀粉样蛋白斑块的诊断试剂,怀疑是阿尔茨海默氏症的患者
放射性诊断剂
S
Avanafil(Stendra)
Vivus公司
勃起功能障碍
PDE5抑制剂
S
Taliglucerase阿尔法-(Elelyso)
辉瑞公司
高雪氏病
重组β-葡糖脑苷脂酶,在胡萝卜细胞产生
S,O
帕妥珠单抗(Perjeta)‡
Genentech公司
HER2阳性转移性乳腺癌
HER2靶向抗体
P
lorcaserin的(Belviq)
卫材
肥胖
5-HT 2C受体激动剂
S
Mirabegron(Myrbetriq)
安斯泰来
膀胱过动症
β 3 -肾上腺素能受体激动剂
S
柠檬酸;氧化镁;钠picosulfate(Prepopik)
辉凌制药
清洁的结肠结肠镜检查前
渗透和刺激性泻药
S
Carfilzomib(Kyprolis)
缟玛瑙
多发性骨髓瘤
20S蛋白酶体抑制剂
S,O
阿地溴铵(TudorzaPressair)
森林实验室
支气管痉挛与慢性阻塞性肺病
长效抗胆碱剂
S
谢夫aflibercept(Zaltrap)的‡
赛诺菲
转移性结直肠癌
重组融合蛋白结合VEGFA,VEGFB和PIGF
P
Cobicistat;elvitegravir,恩曲他滨,替诺福韦富马酸(Stribild)
吉利德科学公司(GileadSciences)
HIV-1感染
细胞色素P450酶抑制剂HIV-1整合酶抑制剂;NRTI,无环核苷膦酸类似物
S
TBO-惠尔血(Neutroval)的‡
SICOR生物技术
与非髓系恶性血液病患者中的严重的中性粒细胞减少
人G-CSF的甲硫氨
S
利那洛肽(Linzess)
森林实验室
肠易激综合征,便秘,慢性特发性便秘
鸟苷酸环化酶C受体激动剂
S
Enzalutamide(Xtandi)
安斯泰来
转移性阉割性前列腺癌
雄激素受体抑制剂
P
的bosutinib一水合(Bosulif)
辉瑞公司
慢性,加速或急相的pH值+慢性粒细胞白血病
BCR-ABL抑制剂;SRC家族激酶抑制剂
S,O
特立氟胺(Aubagio)
赛诺菲
复发形式的多发性硬化症
Dihydroorotate脱氢酶抑制剂
S
胆碱C-11
MCPRF
疑似前列腺癌复发的患者成像诊断试剂,
放射性标记的胆碱模拟
P
Regorafenib(Stivarga)
拜耳
转移性结直肠癌
多激酶抑制剂与目标,包括RET,VEGFR1,-2,-3和KIT
P
Ocriplasmin(Jetrea)‡
Thrombogenics
玻璃体黄斑粘连症状
人纤维蛋白溶酶重组蛋白的形式
P
Perampanel(Fycompa)
卫材
部分性发作癫痫患者
竞争力的非离子型AMPA谷氨酸受体拮抗剂
S
Omacetaxinemepesuccinate(Synribo)
Ivax公司
慢性或加速阶段的慢性粒细胞白血病
MOA未知
S,O
Tofacitinib(Xeljanz)
辉瑞公司
严重活动性类风湿关节炎
JAK抑制剂
S
Cabozantinib(Cometriq)
Exelixis公司
进,转移性甲状腺髓样癌
多激酶抑制剂,与目标,包括RET,MET,VEGFR1,-2,-3,KIT和FLT3
P,O
Ponatinib(Iclusig)
Ariad制药公司
慢性,加速或爆炸相慢性粒细胞白血病
多激酶抑制剂,与目标,包括BCR-ABL,KIT,RET和FLT3
P,O
Pasireotidediaspartate(Signifor)
诺华公司
库欣氏症
生长抑素类似物
P,O
Raxibacumab ‡
HGS
炭疽热
人类单克隆抗体对炭疽杆菌毒素
P,O
Teduglutide(Gattex)
NPS
短肠综合征
GLP2模拟
S,O
MarinaCuthel博士在美国心脏学会科学年会上解释说,lomitapide(Juxtapid)
Aegerion
纯合子家族性高胆固醇血症
微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂
S,O
阿哌沙班(Eliquis)
百时美施贵宝(Bristol-Myers公司Squibb)
在非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞
Xa因子抑制剂
P
Bedaquiline(Sirturo)
扬森
肺耐多药结核病
Diarylquinoline分支杆菌
P,O
Crofelemer(Fulyzaq)
柳
HIV相关性腹泻
CFTR和CACC通道抑制剂
P
AMARIN的甘油三酯,降低icosapent不包括在名单上,因为FDA尚未指定它作为一个新分子实体。
而Vivus公司的肥胖药物Qysmia(芬特明和托吡酯)不包括在内是因为它被归类为只是一个新的组合。
*评论分类是标准的(S),优先级(P)和孤儿(O)。
‡生物制品许可申请。
虽然对肿瘤学的重点关注在行业内确认,以及治疗癌症的药物很可能会继续在未来几年内占据最大的份额,在临床分期通道给出了重要批示(《自然评论:
药物发现》NatureRev.DrugDiscov. 11,17–18;2012)–但是2012年对肿瘤特别倾斜的批准数量引起一些业内观察人士的潜在的肿瘤药物发展泡沫的担忧。
PS:
(pipelinedrug:
drugsbetweenphaseIIclinicaltrialsandFDAapproval
I期临床试验:
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。
II期临床试验:
治疗作用初步评价阶段。
其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。
III期临床试验:
治疗作用确证阶段。
其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验:
新药上市后应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
动物实验是在临床前。
)
“当你有很多的抗癌药物,你会减少其他药物,”克里斯·米尔恩说道,美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学药物开发研究中心副主任。
麦肯锡分析师报道,与整个药物研发中每个靶点对应1.7个开发的化合物相比,去年每一个肿瘤治疗相关靶点平均对应2.6个独特的正在开发的化合物。
(《自然评论:
药物发现》NatureRev.DrugDiscov. 11,435–436;2012)。
但是,米尔恩补充道,几乎所有新批准的抗癌药物的获得了快速通道或者优先审查,被指定用于治疗,也为治疗提供了重大的进展。
因此,新的抗癌药仍然未满足需要。
米尔恩说:
“我不认为我们看到了市场的饱和。
”
“我们能见到的是在抗癌药物方面,药物的作用或者说这些药物对病人的有效程度越来越大。
”詹金斯补充道。
举个例子,去年Ariad制药公司的多激酶抑制剂ponatinib(专业名称)中1/3的新药被批准用于慢性粒细胞白血病。
包括在所有患者的54%和T315I突变的患者中的70%中引起一个主要细胞遗传学反应,这给予了老一代药品以阻力。
日益增长的引人注目的反应率使得效益-风险评估更容易,部分反映了针对性的治疗和开发的能力,从而筛选出最有可能作出反应的患者。
在去年的癌症药物中有新的作用机制包括基因泰克公司/Curis公司的vismodegib用于治疗转移性或局部晚期基底细胞癌。
Vismodegib是第一个被批准的Hedgehog(刺猬/豪猪)信号通路抑制剂(NatureRev.DrugDiscov. 11,257–258;2012)。
批准清单上另一种常年性的主题是治疗罕见疾病的孤儿药。
该机构在2012年批准了13个孤儿药(占清单的33%),在过去的6年中,这样的产品已经占据每年批准药物中的33-37%。
与去年一样,有相当比例的孤儿药是治疗癌症的药物(13个中的6个相比于2011年11个中的7个),它们更好地反映癌症患者群体的层次。
“我预计我们将看到孤儿药占批准药物的百分比将越来越大。
”詹金斯说。
新兴赞助商的崛起
2012年的大赢家之一是辉瑞制药,它的五种药物得到绿灯通过(其中4种属于完全拥有,一个种是合作参与合作)。
但是,这种最大的大型制药公司的成功,掩盖了日益重要的新兴赞助商–这些公司收到了他们的第一次药物批准。
新兴的赞助商被授予的药物批准从2011年的11个(同组的37%)提升到2012年16个(同组的41%)。
“我们的总体感觉是,我们看到越来越多小型新兴公司正在做药物开发。
”詹金斯说。
进一步的分析表明,2012年有六个新兴的赞助商在没有获得已有制药成员支持的情况下得到了他们的审批,与此相比,2011年有四个新兴的赞助商。
詹金斯补充说:
“小公司对药物研发的重要性并不新颖,但这些公司一直通过申请程序进行的药物申请才是。
”
詹金斯把FDA一部分的成就归功于遍及整个药物开发,确保申请的有条不紊进行的赞助商们,而埃里克·施密特,CowenandCowen的分析师,指出生物技术对于研究和开发(R&D)花费的美元的利用越来越高效,并且专注于孤儿药开发。
五类重量级药物
尽管有许多关于制药业重磅炸弹模式死亡的纷扰,但分析师预测估计一致,五种新药在五年内全球年销售额将价值数十亿美元(图3)。
PS:
blockbustermodel:
重磅炸弹模式,同译作卖座“大片”模式。
(在研究和开发上投资巨大、产品推介成本高、产品生命周期有限的行业,应侧重于卖座“大片”模式。
当产品开发成本固定(通常较高)、开发之后的边际制造成本较低时,获得高利润的最好方式是增加产品的销售数量。
A、所有产品的开发成本都不菲,因此最好力推几个产品成为该行业具有支配地位的领袖,而不是在相当多的产品上维持一般的市场地位。
B、市场推广方面要不遗余力,品牌学和策划学在这里会起到相当大的作用。
C、千万注意产品的生命周期,企业的“卖座大片”不要断档。
)
图3 根据2012年批准的潜在药物拳头产品其全球销售的预期。
金融分析师在过去几个月的预测估计共识通过计算作为在公布的估计中平均值。
平均而言,每个一致的估计的获得来自三至四个独立分析师的预期。
截至2013年1月3日所提供的估计数都是有效的。
数据由汤森路透Cortellis提供作为竞争情报。
其中两个又是治疗癌症的药物。
最赚钱的可能是安思泰来(Astellas)公司和Medivation公司的enzalutamide(又名MDV-3100),一种批准用于前列腺癌的雄激素受体激动剂。
Enzalutamide是在过去三年中第四个进入市场的转移性前列腺癌的药物,但“被视为可能是有史以来最好的”,施密特注解道。
Genentech公司的HER2靶向帕妥珠单抗,仅有的两个在2012年获得通过的两个单克隆抗体(mAb)中的一个,可能会占据乳腺癌市场利润丰厚的一部分。
Gilead公司同Stribid公司扩展了其HIV优势,一个新的细胞色素P450酶抑制剂的组合称为cobicistat,一个新的艾滋病毒整合酶抑制剂elvitegravir和两个抗艾滋病毒药物,emtricitabineandtenofovir恩曲他滨和替诺福韦。
“关于这种药物没有什么特别新的或显着的变化,”施密特指出,“但HIV就是这样一个巨大的市场,我认为他们会与Stribild一起在商业方面取得很大进步。
”
逐渐壮大的潜在大竞争对手,辉瑞公司的Janus激酶(JAK)抑制剂tofacitinib,是第一个被批准十年以上的用于治疗类风湿关节炎的口服缓解疾病药物,与辉瑞和Bristol-MyersSquibb的Xa因子抑制剂apixaban阿哌沙班,在最新的抗凝血剂竞争中成为华法林在一些适应症如心房颤动患者预防中风的替代品。
但共识有“巨大的误差线”,施密特警告说。
“对大多数药物预期过于乐观。
我猜测从该列表中取得成功的药物市值将超过20亿美元,而那些有差距的药品会差很远。
”
其他亮点
随着33个新分子实体和6种生物制剂组成了2012年FDA药品评价与研究中心批准的药剂类,有很多其他丰富的合乎科学令人兴奋的,对临床有重要意义的候补药品。
从科学的角度来看,也许2012年最令人兴奋的新药是Vertex公司的ivacaftor,第一种被批准用于一组囊性纤维化患者的缓解疾病药物。
被批准之后,进一步发展并应用于额外囊性纤维化患者群体的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)稳定剂获得第一个“创新药”称号。
创新药程序在2012年的夏天引进FDA的安全与创新法案。
目的在于为加快候补药品的发展和审查,对比于现有的治疗方法提供实质性的好处。
(见第91页)。
辉瑞公司的用于高歇氏病的酶替代疗法taliglucerase(他利西酶α),是首次得到批准的植物细胞生产系统生产的生物药物,这为希望新的生产体系更安全和高效的基因药理测试员们以鼓舞。
(NatureRev.DrugDiscov. 10,81–82;2011).
GlaxoSmithKline(葛兰素史克公司)的子公司人类基因组科学针对炭疽的raxibacumab(雷昔库单抗)是第一个被批准的抗菌抗体。
Raxibacumab也是由于道德上的原因,不能在人体试验的而依据FDA的动物药效规则的产品的批准程序下批准的第一个产品。
该机构还批准了Janssen(扬森)公司的bedaquiline用于肺耐多药结核病(TB),使其成为近40年来推出的一类新的抗结核药物。
因为药物将用于治疗被忽视的疾病,所以被批准拥有优先审查凭证,这也是Janssen(扬森)有史以来第二次被赋予选择研发的未来药物优先审查权。
减肥药表现也很突出,有两份批准书,从而结束了在一个有利可图的潜在市场长达十年之久的干旱。
EisaiandArena公司的lorcaserin的出炉了这个新分子实体名单。
然而,FDA分类Vivus公司的Qysmia(芬特明和托吡酯)作为一个新的组合,因为这两种药物已经上市用于其他适应症,这使药物不会在39个新批准名额里。
Qysmia的初步销售令人失望,而lorcaserin的尚未推出,但有关肥胖的新闻流通加强了这块市场。
米尔恩说:
“这些批准可能会以这种方式示放一个信号,FDA将靠近肥胖产品的审查,”。
另一个空间可以看到的是多发性硬化症。
FDA在2012年批准Sanofi公司(赛诺菲)的口服免疫调节剂用于特立氟胺对复发-缓解型多发性硬化症,但BiogenIdec公司的备受期待的BG-12和赛诺菲的alemtuzumab(阿仑单抗)的监管意见书的批准都预计在今年的晚些时候。
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