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浅谈胰岛素样生长因子
浅谈 胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactors,igfs)从发觉到此刻已经有40连年了。
其中的igf-?
最先曾被称为硫化因子,后来又称之为生长介素。
胰岛素样生长因子参与体内几乎每一个器官的生长和功能。
一、igfs基础生化和生理作用
胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子):
胰岛素(ins)、igf-?
、igf-?
。
人类igf-?
基因位于12号染色体,igf-?
基因位于11号染色体。
人体内许多组织可以合成、分泌igfs,但循环中的igfs则主要是由肝脏分泌的。
igf-?
是70个氨基酸的单链多肽,分子量7649,和胰岛素原有50%的序列相同。
但和胰岛素不同的是,它在循环中仍保留相应于胰岛素c肽的那部分,并有一延长的羧基端。
胰岛素的半衰期是几分钟,循环中的浓度在pmol水平;igf-?
在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/l)。
igf-?
和igf-?
有70%的序列相同,人血清中的浓度更高(约100nmol/l)。
血中igfs只有1%左右是游离的,其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-likegrowthfactorbindingprotein,igfbp)结合,这种蛋白调节igfs作用的发挥。
在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链igf-?
,它的n端较正常igf-?
少3个氨基酸,这样它和igfbp的结合力降低,其生物学活性比正常igf-?
要大。
igfs通过igf受体起作用。
igf受体有3种:
igf-?
受体、igf-?
受体和igf/ins杂合受体。
igf-?
受体基因位于15号染色体,结构和胰岛素受体的结构相似:
是由2个α亚基(706个氨基酸,相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸,相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。
α亚基位于细胞外,是配体结合部位,对igf-?
的亲和力较高(kd~l),对igf-?
的亲和力要低2~15倍,对胰岛素的亲和力则要低100~1000倍。
β亚基包括两部分:
跨膜部分和细胞内部分;细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性,当受体和配体结合后,该部分结合并激活胰岛素受体底物-?
(insulinreceptorsubstrate-?
irs-?
),irs-?
再和细胞内其它传递信息的物质作用,从而产生生物学效应。
igf-?
受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和igf-?
受体不同,它是单条肽链结构,且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。
igf-?
受体对igf-?
的亲和力很高(kd~nmol/l),对igf-?
的亲和力要低500倍,几乎不结合胰岛素。
它介导igf-?
的摄取和降解,至于是否具有信息传导作用,目前还不清楚。
igf/ins杂合受体,能和胰岛素及igf-?
结合,对igf-?
的亲和力和igf-?
受体相似,对胰岛素的亲和力则要低15~50倍,它在体内到底有何作用仍不清楚。
两种igfs大多和igf-?
受体结合,在浓度较高时,胰岛素和igfs在各自受体间有交互作用。
激活胰岛素受体和igf-?
受体在细胞内引起相似的初始反应。
然而,胰岛素主要调节代谢而igfs主要调节生长和分化,这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。
本世纪80年代中期到90年代初,成功地克隆了igfbp1-6并弄清了它们的氨基酸序列,它们有35%的序列是相同的〔1〕。
最近又发现了至少四种igfbp(igfbp7-10),它们和igf的亲和力较前几种igfbp要低。
igfbp主要作用有:
(1)调节igfs的作用;
(2)在特定的细胞基质中储存igfs;(3)不依赖igf而发挥作用〔1〕。
igfbp主要在肝脏合成,只和igfs结合,而不和胰岛素结合。
igfbp中,igfbp-3结合血清中75%~80%的igfs。
某些igfbp和胰岛素样生长因子的亲和力要比igf受体更强,因而可阻止igfs的作用。
磷酸化蛋白水解酶能降低igfbp对igfs的亲和力,增加游离igfs浓度,这样igfs和igf-?
受体结合也随之增加,其生物学作用便也增加。
igfs是胚胎发育中必须的。
它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。
在两细胞阶段就能检测到igf-?
及其受体。
它是着床前的最重要的生长因子。
生长激素或生长激素受体基因突变时,胚胎发育仅稍微迟缓,而igf-?
基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。
1996年,woods等〔2〕报道了一例igf-?
基因缺失的纯合子男孩,胚胎发育严重滞后,出生体重(比正常均值低,身长cm(比正常均值低。
出生后igf-?
对调节生长有重要作用,而igf-?
的生理作用还不清楚。
gh/igf-?
轴正常时:
生长激素通过肝脏生长激素受体促进肝脏igf-?
基因的表达从而促进igf-?
的合成和释放;igf-?
反馈抑制垂体生长激素的释放。
血清igf-?
的浓度和血清生长激素水平在24小时内大致平行。
肝脏如何调节igf-?
的合成仍不清楚。
igf-?
能促进细胞增殖、分化、成熟,并可抑制细胞凋亡;介导生长激素的大部分作用;促进生长和合成代谢;并且有降低血糖、调节免疫等作用。
器官、组织局部也可产生igfs。
它们通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用。
这种局部的igfs在肾脏、骨胳和神经等器官、系统有着重要作用。
在肾脏,igf-?
扩张微阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。
动物试验发现:
igf-?
在慢性肾衰可延缓肾衰进展;在急性肾衰,能加速肾功能的恢复〔3〕。
局部igfs仅部分地受生长激素调节。
骨中igf-?
的产生受gh、甲状旁腺素(pth)和性激素调节。
而在生殖系统,性激素是局部igf-?
生成的主要调节因子。
二、病理状态下igf系统的改变
?
:
多种因素如年龄、性别、营养状态和生长激素的释放都影响血清igf-?
浓度。
出生时,其浓度是低的,在儿童和青春期逐渐增长,20岁以后开始下降。
这些变化和gh的释放是平行的:
gh不足时,血清igf-?
浓度降低,而gh分泌过多时,igf-?
浓度增高。
尽管肢端肥大症的临床特征和血清igf-?
浓度并非紧密相关,但测定血清igf-?
在诊断gh不足和肢端肥大症仍是有用的。
营养状态影响igf-?
浓度,它是循环和组织igfs系统的重要调节因子〔4〕。
空腹和营养不良时,尽管生长激素正常或升高,但血清igf-?
水平降低,肝脏、肠道等组织igf-?
mrna及igf-?
水平降低。
这是由gh抵抗、igf-?
基因转录和翻译缺陷及mrna不稳定等引起的。
进食和营养状态的改善能恢复igf-?
水平。
营养状态影响生长激素和igf-?
的治疗作用。
在其它状态,如严重创伤和败血症时,也有gh抵抗,此时血清igf-?
浓度也降低。
在1型、2型糖尿病,gh/igf-?
轴是异常的,gh增高、igf-?
降低〔5〕。
在1型糖尿病,肝脏对gh抵抗,肝脏igf-?
产生减少;而同时igfbp-?
生成增多,igfbp-?
能结合并抑制igf-?
发挥作用。
这样igf-?
作用降低反馈性地引起了生长激素增高。
gh释放增多会通过拮抗外周组织胰岛素的作用而加重高血糖。
同时igf-?
作用降低也导致了幼年或青少年起病的1型糖尿病患者生长发育迟缓。
在控制不佳的2型糖尿病,也同样存在gh的高释放,拮抗外周组织胰岛素的作用。
在任何一种糖尿病,给予igf-?
都可以改善血糖控制,并通过降低血清gh来改善胰岛素抵抗。
此外,在2型糖尿病病人,igf-?
能减少胰岛素的分泌,防止高胰岛素血症,从而提高胰岛素受体的表达。
igf-?
是调节骨细胞功能和代谢的重要因子,如:
它能减少骨胶原退化、增加骨质沉积,促进成骨细胞分化、成熟及补充〔6〕。
igf-?
可能介导pth的作用。
骨质疏松的病人,血清igf-?
水平降低,igf-?
水平和骨密度相关〔6〕。
最近有研究发现1型糖尿病患者的骨质减少可能和igfs系统异常有关〔7〕。
?
〔8〕:
一些非胰岛细胞肿瘤分泌:
“大igf-?
”,而引起低血糖。
这些肿瘤分泌的是igf-?
前体,分子量较igf-?
大。
它抑制生长激素的释放;同时,受gh调节的igfbp-3和酸不稳定性蛋白亚单位(acidlabilesubunit,als)减少,igf-igfbp3-als减少(这种复合体可阻止igfs穿过血管壁);“大igf-?
”本身和igfbp3、als形成复合体的能力较差。
这些都使血中游离的“大igf-?
”浓度增高。
另外,肿瘤还分泌igfbp-2,它能携带“大igf-?
”穿过血管壁,进入组织,产生低血糖。
肿瘤切除或放疗减少igf-?
的过多分泌,能改善低血糖症。
三、igf-?
的治疗应用
igf-?
具有广泛的生物学效应,它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。
在禁食时,它可逆转负氮平衡,阻止肌肉蛋白分解。
因此igf-?
被提出用于治疗gh不敏感综合症(laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、gh抵抗。
广泛的生理作用为igf-?
作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础,但这也在一定程度上促成了igf-?
副作用的发生。
不敏感综合症:
由gh受体异常引起的gh不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。
血清igf-?
、igfbp-3降低,gh增高。
因gh受体异常,它对外源性gh不敏感。
用igf-?
治疗gh不敏感综合症的最初研究是由laron等对有此综合症的5名儿童进行的〔9〕。
至今,已有较多以igf-?
有效治疗gh不敏感综合症的报道。
某些患者在使用gh的过程中,可能发生gh抗体。
这时用igf-?
治疗,身高增长速度增加,和gh不敏感综合症的治疗相似。
另外,有研究表明,原发性身材矮小者,也存在gh受体及受体后异常,如果对此要进行治疗,用igf-?
治疗可能比用gh好〔10〕。
因为和gh相比,igf-?
治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。
2.糖尿病和胰岛素抵抗:
1型糖尿病患者:
gh抵抗,igf-?
降低,且常有一定的胰岛素抵抗。
因此igf-?
被提出和胰岛素联合应用,以治疗控制较差的青少年1型糖尿病。
小剂量igf-?
皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动,降低血胰岛素、c肽和gh水平〔11〕。
对1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药,大剂量的igf-?
可控制代谢紊乱,恢复胰岛素的敏感性。
anton-lewis曾先后报道3例此类病人的治疗情况〔12〕。
其中1例为16岁的女性,每小时1000u的胰岛素用量都不能控制血糖,纠正酮症。
用rhigf-?
治疗前,血糖l,ph,血胰岛素1550mu/l,血酮体强阳性。
用rhigf-?
100μg/kg静脉注射(iv),45分钟后再用rhigf-?
100μg/kgiv,再45分钟后用rhigf-?
500μg/kgiv。
20分钟后,血糖mmol/l,ph,血酮体阴性。
之后每周一次rhigf-?
500μg/kgiv,胰岛素的敏感性也渐恢复。
该作者认为:
在这种情况下rhigf-?
要达到1μmol/l的血浆水平才有疗效。
在一项为期5天的针对2型糖尿病患者的研究中,igf-?
120μg/kgbid降低空腹血糖水平达30%,而c肽和胰岛素降低程度超过50%,同时显著降低空腹血清甘油三酯水平〔13〕。
在停用igf-?
48~72小时内,血糖和胰岛素水平恢复到治疗前水平。
在另一项研究中,igf-?
降低空腹和24小时平均血糖水平、24小时平均胰岛素水平和空腹血清甘油三酯水平〔14〕。
在完成此项为期6周研究的8名患者中,有7人胰岛素敏感性增加了3倍。
igf-?
也被用来治疗严重胰岛素抵抗。
在a型胰岛素抵抗病人〔15〕静脉给予igf-?
降低血糖和胰岛素水平。
在对6名胰岛素受体基因表现型异常的严重胰岛素抵抗病人,igf-?
100μg/kgbid4周,降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%~80%,改善糖耐量,降低空腹甘油三酯〔16〕。
igf-?
是如何改善胰岛素抵抗的,目前仍不清楚。
但胰岛素受体基因变异及受体后缺陷者对igf-?
治疗有反应,支持igf-?
通过和胰岛素相似的但却迥然不同的机制。
对igf-?
治疗期间胰岛素敏感性增加,曾提出几种解释:
(1)igf-?
可反馈性地抑制gh分泌,减少它对胰岛素作用的拮抗。
(2)igf-?
可能阻止胰高糖素分泌,减少胰高糖素对胰岛素的影响。
但一项在1型糖尿病者中进行的研究〔17〕:
用奥曲肽抑制内源性gh,再给予外源性gh,这种情况下igf-?
仍可减少胰岛素的需要量。
它表明igf-?
可能具有直接的作用。
igf-?
可能是2型糖尿病病人胰岛素抵抗期间一种有效的附加治疗手段。
3.其它:
igfs系统在神经组织的生长、分化、修复、再生中有重要作用。
能维护神经细胞的生存;促进神经纤维的修复、再生。
在动物实验中发现,糖尿病并发神经病变时,神经组织igf-?
mrna含量降低,且这种变化早于神经病理及其它神经生化改变,给予igf-?
可改善糖尿病神经病变〔18〕。
另外,igf-?
在肌萎缩侧索硬化的发病和治疗中可能有一定的作用,它能延缓该病的进展〔19〕。
用igf-?
治疗骨质疏松、肾脏病变、某些免疫异常,抑制创伤、大手术等状态下的分解代谢也正在探索中。
四、igf-?
的副作用
1.短期使用igf-?
的副作用:
单次较大剂量静脉应用igf-?
能引起剧烈的心血管反应,包括低血压和心脏停搏。
同时给予磷酸盐能预防它们的发生,因此估计这些副作用可能和igf-?
引起的急性低磷血症有关。
考虑到这些反应的严重性,美国食品药品管理局(fda)限制了静脉使用igf-?
的剂量和速率,但仍允许120μg/kgbid皮下注射〔20〕。
2.多次皮下注射igf-?
的副作用:
超过10天的较大剂量igf-?
皮下给药能引起颞下颌关节不适,颜面和手水肿,体重增加和呼吸困难。
它还引起窦性心动过缓(这被认为和植物神经活性增加有关)、颅内压增加,男子乳房发育,肢端肥大等。
这些反应在停药后都消失。
igf-?
是一种内皮细胞生长因子,在用igf-?
治疗的病人可能引起微血管生长。
igf-?
治疗期间可能发生低血糖也要引起重视。
仔细检测血糖及谨慎使用igf-?
可避免低血糖的发生。
是否长期使用igf-?
会引起肢端肥大症或组织增生,如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生,仍有待进一步澄清。
目前倾向于认为igf-?
治疗引起的副作用和治疗剂量有关。
在糖尿病病人中进行的两项分别为期4周〔11〕、24周〔21〕的研究中,每天40~80μg/kg的剂量,并未出现以上各种不良反应,也未加重糖尿病并发症的发生。
五、展望
随着对igf系统认识的深入,对许多相关疾病的认识将为更进一步;同时,igf-?
也可能成为某些疾病的一种有吸引力的新的治疗手段。
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