药物化学11.ppt
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第十一章合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药,药物化学,知识目标:
学习目标,了解异喹啉类、硝基呋喃类抗菌药理解喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物的作用机制和构效关系理解抗生素类抗结核药、唑类抗真菌药的典型药物理解抗病毒药的类型、典型药物掌握喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物、合成抗结核药的典型药物的化学结构、理化性质及作用特点掌握喹诺酮类抗菌药的基本结构,能力目标:
学习目标,能写出喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂典型药物的结构特点,能认识诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、磺胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构式能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题能从事氨基酰化反应、水解反应、产品纯化中的成盐反应等药物合成的简单操作,本章结构图,简介,抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物(或称化学治疗剂)。
由于细菌、病毒等各种病原微生物所致的感染性疾病遍布临床各科,因此在人类与感染性疾病的抗争中,抗菌药物得到了广泛的应用,为目前医药界关注的热点。
抗菌药包括喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、异喹啉类抗菌药、消毒防腐药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药和抗生素。
第一节喹诺酮类抗菌药,结构类型、结构特点和理化性质,典型药物,结构类型、结构特点和理化性质,结构类型喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物,按其基本母核结构特征可分为:
萘啶羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类喹啉羧酸类其中噌啉羧酸类药物仅有西诺沙星,因其已少用,所以喹诺酮类抗菌药也可分为3种结构类型。
第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等,其中第一代主要有萘啶酸,第二代主要有吡哌酸和西诺沙星,萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星,第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等,莫西沙星,司帕沙星,综合临床使用的四代喹诺酮类抗菌药的结构,归纳其基本结构通式如下:
结构特点,5、7、8位可有不同的取代基,本类药物因含有羧基显酸性,在水中溶解度小,但在强碱水溶液中有一定溶解度。
喹诺酮类抗菌药遇光照可分解,对病人产生光毒性反应,应采取避光措施。
本类药物结构中3,4位为羧基和酮羰基,极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,不仅降低了药物的抗菌活性,同时长时间使用也使体内的金属离子流失。
理化性质,课堂活动,讨论:
某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶,有必要吗?
根据我们所学的知识,对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施?
喹诺酮类抗菌药遇光照可分解,可对病人产生光毒性反应,使用前后均应避光。
但静脉点滴时由于时间短暂,没有必要用黑色纸包裹输液瓶。
应采取避光措施是:
使用前运输和贮存时要避光,病人用药后(特别是静脉点滴该类药物后)要避免阳光暴晒。
实例分析,有的医生在给病人开处方给药时,特别注上喹诺酮类抗菌药应在饭后服用,最好与食物同服可避免对胃肠道的刺激;因而病人在服药时与大量食物同服,虽然避免了对胃肠道的刺激,但药效也受到影响,请分析原因。
喹诺酮类抗菌药应怎样口服?
分析:
因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性,对胃肠道有刺激性,应饭后服用。
但由于其3,4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,降低药物的抗菌活性,所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。
但与食物同服时应注意食物种类,最好服用食物15分钟以后再服。
典型药物,诺氟沙星Norfloxacin,化学名:
1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,又名氟哌酸。
性状:
本品为类白色或淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦;在空气中可吸收少量水分。
在水中或乙醇中极微溶解氯仿中微溶,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。
稳定性:
本品避光保存五年未变化,日光照射30天可检出三种分解产物。
鉴别:
取本品少许置干燥试管中,加少许丙二酸与醋酐,在80-90水浴中保温5-10分钟,显红棕色,可用于本品与其他药物的区别。
作用:
本品为最早应用于临床的第三代喹诺酮类抗菌药,临床用于敏感菌所致泌尿道、肠道、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病。
诺氟沙星,环丙沙星Ciprofloxacin,又名环丙氟哌酸性状:
本品性状、稳定性与诺氟沙星相似。
但强光照射12小时即可检出分解产物。
作用:
环丙沙星向体内各组织移行良好,组织中药物浓度以肾和肝最高,本品主要用于革兰氏阴性细菌包括铜绿假单胞菌感染,适应症有:
敏感性细菌引起的泌尿生殖系统感染、胃肠道感染(包括其他抗生素耐药菌株所致伤寒和沙门菌感染)、呼吸系统感染、骨骼系统感染、皮肤、软组织感染、耳鼻喉与口腔感染以及外科创伤感染等。
环丙沙星,氧氟沙星Ofloxacin,又名氟嗪酸。
稳定性:
本品稳定性与诺氟沙星相似。
作用:
本品临床上主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸道、消化系统、生殖系统感染、尿路感染、口腔感染等。
但对革兰氏阳性菌的作用,氧氟沙星显得比诺氟沙星稍强。
综合喹诺酮类抗菌药各品种的药理作用,口服以氧氟沙星为优。
左氧氟沙星Levofloxacin,又名左旋氟嗪酸。
性状:
本品为氧氟沙星的左旋光学活性异构体,理化性质与氧氟沙星相似,但其甲磺酸盐和盐酸盐的水溶性更好。
作用:
本品抗菌活性是氧氟沙星的2倍,对革兰氏阳性球菌的抗菌作用亦明显优于环丙沙星,对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性强,抗铜绿假单胞菌是喹诺酮类中最强者。
左氧氟沙星在喹诺酮类药物中亦被认为安全性最好,光毒性等不良反应在现有喹诺酮类药物中最轻。
口服吸收率达100,血药浓度及消除半衰期均与氧氟沙星相似。
不良反应发生率低于氧氟沙星,故临床实用价值大。
左氧氟沙星,拓展提高,通过选择性抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV而出现抗菌作用,是对人类相对安全的一类合成抗菌药。
细菌DNA旋转酶决定细菌的复制、转录等,而拓扑异构酶IV则是在细菌细胞壁的分裂中,对细菌染色体的分裂起关键的作用,喹诺酮类药物抑制上述两种酶,可协同防止细菌的复制。
喹诺酮类抗菌药的作用机制,相关链接,第一代喹诺酮类药物主要为萘啶酸和吡咯酸,抗菌谱较窄,它们仅对大肠埃希菌、痢疾杆菌等大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用,仅用于治疗尿路与肠道感染。
以吡哌酸为代表的第二代喹诺酮类药物,主要对革兰氏阳性菌有作用,对萘啶酸和吡咯酸高度耐药菌株也有抑制作用,适应症仅限于尿路感染与肠道感染。
喹诺酮类药物的抗菌谱与应用,相关链接,环丙沙星与氧氟沙星等第三代喹诺酮类药物口服生物利用度高,主要用于革兰氏阴性菌包括铜绿假单胞菌感染,而且对革兰氏阳性菌以及衣原体、支原体、结核杆菌、麻风杆菌等细胞内病原体均具一定作用。
第四代喹诺酮类药物保留了第三代抗革兰氏阴性细菌的高度活性,但抗铜绿假单胞菌活性稍弱于环丙沙星;并增强了抗革兰氏阳性细菌尤其是抗链球菌活性,而且对结核分枝杆菌有较高活性。
喹诺酮类药物的抗菌谱与应用,课堂活动,能否通过比较书中已列举的第一代至第四代喹诺酮类药物的结构,找出该类药物产生药效的必需结构是什么?
同时也可根据各代药物的抗菌谱及抗菌活性寻找一下与之相关的结构特点。
3位羧基和4位酮羰基是该类药物产生药效的必需结构部分。
7位影响该类药物的抗菌谱及抗菌活性,如引入五元或六元杂环可明显增加其抗菌活性,6位引入氟原子比6-氢的类似物抗菌活性提高30倍。
拓展提高,喹诺酮类抗菌药的构效关系,综合临床使用的喹诺酮类药物结构特点和药效评价可归纳构效关系如下:
第二节磺胺类抗菌药及抗菌增效剂,基本结构通式与类型,抗菌增效剂,典型药物,理化性质,简介,对氨基苯磺酰胺及其衍生物统称为磺胺类,磺胺类药物是从发现、应用到作用机制的阐明时间短、种类多的合成抗菌药,主要用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。
磺胺类药物的基本结构通式与类型,磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺,将磺酰胺基的氮原子称为N1,芳伯氨基的氮原子称为N4。
磺胺类药物的结构通式为:
由于磺胺类药物N1、N4上含有不同的取代基,所以分类方法可有三种分别是:
按N1、N4上的取代基的不同分类,按作用时间长短分类,按作用部位分类。
按作用时间长短可分为:
长效磺胺如磺胺甲噁唑中效磺胺如磺胺嘧啶短效磺胺如磺胺按作用部位可分为:
肠道磺胺如磺胺脒眼部磺胺如磺胺醋酰等,性状磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭,几乎无味;难溶于水,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔点。
灼烧熔融变色不同的磺胺类药物,以直火加热可熔融,呈现不同的颜色,产生不同的分解产物。
如磺胺显紫兰色,磺胺嘧啶显红棕色,磺胺醋酰显棕色。
磺胺类药物的理化性质,具酸碱两性磺胺类药物显酸碱两性(磺胺脒除外),碱性来源于芳伯氨基,酸性来源于磺酰氨基,可溶于酸或碱(氢氧化钠和碳酸钠)。
但其弱酸性小于碳酸的酸性(磺胺类药物的pKa一般为78,碳酸pKa为6.37),所以其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。
芳伯氨基的反应磺胺类药物一般含有游离的芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应。
另由于芳伯氨基的存在会导致磺胺类药物易被氧化变色。
磺酰氨基的反应本类药物分子结构中磺酰氨基上的氢原子比较活泼,可被金属离子(如银、铜、钴等)取代,生成不同颜色的金属盐。
可利用此性质进行该类药物的鉴别反应。
如与硫酸铜作用生成不同颜色的铜盐沉淀:
磺胺为绿蓝色-蓝色沉淀,磺胺醋酰为蓝绿色沉淀,磺胺嘧啶可发生黄绿-青绿-紫灰色沉淀反应。
苯环上的反应本类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响,在酸性条件下可发生卤代反应,如易起溴代反应,生成白色或黄白色的溴化物沉淀。
N1、N4上取代基的反应主要是N1上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀,还可以发生溴代反应。
课堂活动,配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后,再用来溶解其钠盐原料配制注射液?
不能。
因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐,且磺胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性,配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后,会吸收空气中二氧化碳形成碳酸,溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺类药物的沉淀。
课堂活动,根据影响药物氧化的环境因素,磺胺类药物易被氧化变色,保存时应采取的措施是:
应注意调节pH值,加抗氧剂和金属离子络合剂,避光、密闭和阴凉处保存。
磺胺类药物虽然易被氧化变色,但保存得好,可贮存多年而不变质,如何保存?
课堂活动,试写出磺胺类药物与氢氧化钠的成盐反应化学方程式。
利用磺胺类药物可以发生重氮化-偶合反应的性质能够解决哪方面的问题?
利用磺胺类药物可以发生重氮化-偶合反应的性质能够解决与结构中不含有游离芳伯氨基药物的相互区别或鉴别问题。
典型药物,磺胺嘧啶Sulfadiazine,化学名:
4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺,简称SD。
性质:
本品遇光色渐变暗。
其它性质同磺胺类药物的理化通性。
作用:
本品与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银,具有抗菌作用和收敛作用,特别是对铜绿假单胞菌有抑制作用,临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染。
磺胺嘧啶的锌盐作用同其银盐。
本品的抗菌作用和疗效均较好,其优点为血中浓度较高,血清蛋白结合率低,易通过血脑屏障渗入脑脊液,为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。
磺胺嘧啶,实例分析,下列处方是否合理?
某患者诊断为流行性脑膜炎,医生开据了下列处方:
10%磺胺嘧啶钠注射液2ml维生素C注射液5mli.v.10%葡萄糖液500ml分析处方,判断其是否合理并说明原因,如不合理需采取什么措施?
分析:
不合理,磺胺类药物显弱酸性,且其弱酸性小于碳酸的酸性,其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀;维生素C注射液显酸性,两种药液混合会发生沉淀,所以应将上述两种注射液分别给药。
磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole,曾用名新诺明(sinomine),简称SMZ。
性质:
性质同磺胺类药物理化通性。
作用:
本品的抗菌谱与磺胺嘧啶相似,临床主要用于治疗尿路感染,外伤及呼吸道感染等。
本品与甲氧苄胺嘧啶合用其作用增强,为目前应用较广的磺胺类药物,名称为复方新诺明,又名百炎净。
相关链接,磺胺甲噁唑口服易吸收,常制成片剂口服,半衰期较长(tl2为6-12小时),一次给药可维持12小时,为长效磺胺。
但本品体内乙酰化率较高(约60),乙酰化物溶解度小,易在肾小管中析出结晶,产生肾结石,造成尿路损伤,故应避免长期用药。
假若需要长期服用时,应与NaHCO3同服,以碱化尿液,提高乙酰化物在尿中的溶解度。
服药同时应多饮水,定期检查尿常规。
磺胺甲噁唑的作用特点与合理用药,课堂活动,应避免长期用药,假若需要长期服用时,应与NaHCO3同服,以碱化尿液,提高乙酰化物在尿中的溶解度。
服药同时应多饮水,并定期检查尿常规。
防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是什么?
磺胺醋酰钠SulfacetamideSodium,性质:
本品易溶于水。
其它性质同磺胺类药物理化通性。
作用:
本品主要用于结膜炎、砂眼及其它眼部感染,一般配制本品10%水溶液用作滴眼剂,所以本品的原料药应严格控制质量,滴眼剂应控制其pH值在7.89.0之间。
简称SA-Na,相关链接,磺胺类药物的作用机制有多种学说,其中Wood-Fields学说被人们所公认,并且已被实验所证实。
该学说认为磺胺类药物能与细菌生长繁殖所必需的对氨基苯甲酸(p-AminobenzoicAcidPABA)产生竞争性拮抗作用,从而干扰了细菌的酶系统对PABA的利用。
因为PABA是叶酸的组成部分,叶酸又是微生物生长所必需的物质,也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。
而磺胺类药物分子与PABA分子的形状、大小及电荷分布十分近似,可以取代PABA与二氢叶酸合成酶结合,抑制二氢叶酸合成酶的活性,使细菌不能合成二氢叶酸,导致细菌生长受阻,而产生抑菌作用。
磺胺类药物的作用机制,拓展提高,根据对大量磺胺类衍生物的结构与药理作用和临床应用实践的研究结果,归纳总结出磺胺类药物的构效关系:
对氨基苯磺酰胺是产生抗菌作用的必须结构,即芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位,邻位及间位异构体均无抗菌作用。
苯环被其它环代替或在苯环其它位置上引入基团,均使其抑菌作用降低或完全失去。
磺酰氨基N1单取代化合物多可使抑菌作用增强,而以杂环取代的衍生物,抑菌作用一般均较磺胺为强,毒性也低。
能产生较好药效的杂环为嘧啶、噻唑、异噁唑等。
N1双取代化合物一般均丧失活性,即N1上保留一个氢原子是必要的。
N4氨基游离有活性,如被已有取代基修饰的氨基取代,但在体内能被水解或还原为氨基时有效,其他基团取代则无效。
磺胺类药物的构效关系,抗菌增效剂,类型抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后,能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性。
目前临床上使用的抗菌增效剂不多,按增效机制不同可分为三类:
本身具有抗菌活性,与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性,如甲氧苄胺嘧啶本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱,与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性,如棒酸本身不具有抗菌活性,与其它抗菌药合用时通过影响其代谢可增强其它抗菌药的抗菌活性,如丙磺舒,典型药物,甲氧苄胺嘧啶Trimethoprim,化学名:
2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基嘧啶,又名甲氧苄啶,简称TMP。
性状:
本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味苦。
极微溶于水,微溶于乙醇、丙酮,略溶于氯仿,可溶于冰醋酸或无机酸溶液。
稳定性:
本品性质较稳定。
鉴别:
本品具含氮杂环,加入80%的乙醇中温热溶解后,与稀硫酸、碘-碘化钾试液反应,即发生棕褐色沉淀。
作用:
本品为广谱抗菌及抗菌增效药,抗菌谱和磺胺类药物相似,对多种革兰氏阳性和阴性细菌有效,半衰期达16小时。
很少单独使用,易产生耐药性。
甲氧苄胺嘧啶,相关链接,甲氧苄胺嘧啶(TMP)为广谱抗菌增效剂。
其作用机制是通过可逆性地抑制二氢叶酸还原酶,影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成。
与磺胺类药物联合使用,可使细菌叶酸代谢受到双重阻断,产生协同抗菌作用,抗菌药效可增强数倍乃至数十倍,甚至有杀菌作用,故TMP又称为磺胺增效剂。
TMP与其它抗生素如庆大霉素、四环素等合用也可增强其抗菌活性。
临床常用抗菌增效剂的作用特点,相关链接,棒酸(克拉维酸)本身抗菌活性很弱,但具有抑制-内酰胺酶的作用,可显著增强-内酰胺类抗生素的作用,如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性28倍与130倍。
丙磺舒(增加尿酸排泄药)可抑制有机酸从哺乳动物肾脏的排泄,因而可以抑制青霉素类、头孢菌素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。
如与青霉素合用可降低青霉素的排泄速度,提高其在血中的浓度而增强青霉素的抗菌作用。
临床常用抗菌增效剂的作用特点,第三节抗结核病药,抗生素类抗结核病药物,合成抗结核病药物,结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病,用于治疗结核病并防止该病传播、传染的药物称为抗结核病药(AntitaberculosisDrug)。
抗结核病药物按其来源可分为抗生素类抗结核病药和合成抗结核病药。
抗生素类抗结核病药物,抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)、利福霉素(Rifamycin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。
硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病,尤其对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效,缺点是容易产生耐药性,详细内容见本书第十二章抗生素。
紫霉素对结核菌有效,但毒性比链霉素大。
简介,卷曲(卷须)霉素为活性多肽抗结核病药,包括四种,但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸钠和异烟肼合用,不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用。
利福霉素口服吸收好,抗结核活性强,对结核杆菌、麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作用,特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的抗菌作用。
典型药物,利福平Rifampicin,性状:
本品为鲜红或暗红色结晶性粉末;无臭,无味。
在氯仿中易溶,在甲醇中溶解,在水中几乎不溶。
其1水混悬液的pH为4.06.5。
别名甲哌利福霉素,稳定性:
本品分子结构中含有1,4-萘二酚,遇光水溶液易氧化损失效价,在碱性条件下易被氧化成醌型化合物。
强酸性条件下易分解,即其醛缩氨基哌嗪易在CN处分解,成为缩合前的醛和氨基哌嗪二个化合物。
在弱酸性下较稳定,故本品酸度应控制在pH=4.06.5范围内。
鉴别:
本品与亚硝酸钠试液反应,显橙色-暗红色。
作用:
本品临床上主要用于肺结核及其他结核病,也可用于麻风病或厌氧菌感染。
与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用,可延缓耐药性的产生。
利福平,相关链接,利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素,从发酵液中分离得到利福霉素A、B、C、D、E,均为碱性物质,化学性质较不稳定。
其中仅利福霉素B分离得到纯品,其化学结构为27个碳原子的大环内酰胺。
天然的利福霉素稳定性差,已少在临床上使用。
将利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV,对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用比利福霉素B强,但口服吸收较差。
当利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙时,产生了现在临床上使用的半合成衍生物利福平,比利福霉素SV强32倍。
以利福平为基础,进一步合成其新的衍生物,作用较突出的有利福定和利福喷丁。
两者的抗菌谱与利福平相同,抑菌作用比利福平强310倍以上。
利福定也是我国开发的一种抗结核病药,血药浓度比较高。
利福霉素的来源与结构改造,课堂活动,结核病人服用利福平后,病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色,这是什么原因?
利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末,其代谢产物具色素基团,亦带有颜色;病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色,是由于利福平及其代谢产物的排泄作用所致。
相关链接,结核病及其药物治疗,结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病,结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌,它对酸、碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性。
因此导致结核杆菌可以通过呼吸道、血液和淋巴系统被带到机体的各组织、器官,感染部位很广如肺、脑、骨、皮肤和眼等,其中以肺结核最为常见。
相关链接,结核病及其药物治疗,自发现结核菌后,人们曾先后试用铜、锰、钙等金属化合物和磺胺、砜类来治疗结核病,但均因效果不佳或毒性太大而逐渐被淘汰。
直到1944年后相继发现链霉素、对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后,开始了结核病化学治疗的新时期。
进入上世纪60年代,又开发了利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核菌作用药,并且可以成为首选药物,治疗结核病的化学药物得到了进一步发展。
合成抗结核药物,合成抗结核药物主要包括水杨酸类的对氨基水杨酸钠,异烟肼及其与香草醛缩合得到衍生物异烟腙(Isoniazone),盐酸乙胺丁醇等。
典型药物,对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate,化学名:
4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物,别名PAS-Na,性状:
本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末,无臭,味甜带咸。
易溶于水,乙醇中略溶。
稳定性:
本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热,其颜色变深,可显淡黄、黄或红棕色。
合成:
本品的合成是以间氨基酚为原料,在碳酸氢钠的溶液中,于加热、加压下分次通入二氧化碳气体进行羧化反应制备。
反应过程中高温和加压对羧化反应有利。
本品精制时采用加酸调pH值和再加入碳酸氢钠制备钠盐的方法。
NaHCO3,CO2,对氨基水杨酸钠,鉴别:
本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基,可利用其颜色反应与其他药物相互区别。
作用:
本品可用于治疗各种结核病,对肠、骨结核及渗出性肺结核有较好疗效,但易产生耐药性,又因在体内吸收和排泄均较快,为保持有效浓度,使用剂量较大。
现多与链霉素、异烟肼合用,既可增加疗效,又减少病菌的抗药性。
对氨基水杨酸钠,课堂活动,对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光下,其颜色变深,可显淡黄、黄或红棕色,是什么原因?
原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环共轭,使与苯环上与羧基相连的碳原子上电子云密度增加,有利于H+的进攻,因而易脱羧失去二氧化碳,生成间氨基酚,再被氧化成有色的联苯醌类化合物,可显淡黄、黄或红棕色。
本品在酸性下较易脱羧,中性或偏碱性时脱羧较慢,温度对脱羧也有显著的影响,温度越高其脱羧越快。
课堂活动,对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时,可以采用什么反应?
反应现象是什么?
本品分子结构中含有酚羟基,可与三氯化铁试液反应,产生紫红色;本品分子结构中亦含有芳伯氨基,可与亚硝酸钠、盐酸和碱性-萘酚进行重氮化-偶合反应,生成橙红色沉淀。
上述反应均可用于本品与其他药物的相互区别。
异烟肼Isoniazid,化学名:
4-吡啶甲酰肼,别名雷米封(Rimifon)。
性状:
本品为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭,味微甜后苦。
易溶于水,微溶于乙醇,几乎不溶于乙醚。
稳定性:
本品含有酰肼基,具有还原性,易被氧化,其水溶液露置日光下或遇热颜色变深,可显黄或红棕色,必须避光保存。
本品水溶液还易水解失效。
本品合成是以4-甲基吡啶为原料,将其与水蒸气共同在五氧化二矾的催化下,通入空气,经空气中的氧氧化成异烟酸,再与肼缩合得到异烟肼粗品,经精制而得。
拓展提高,异烟肼的合成,在异烟肼的缩合反应中,常有一些不溶性的副产物生成,影响其产品的质量;也会由于反应不完全产生游离肼,与水杨醛作用可生成不溶性化合物,上述杂质均可通过加入过量的蒸馏水除去。
课堂活动,异烟肼在放置过程中其注射液常析出“小白点”,有时会发生变色现象,所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂,原因是什么?
如果制备其制剂还应采取哪些增强稳定性的措施?
由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效,水解生成异烟酸和游离肼,使毒性增大,且遇光氧化变质,露置日光下或遇热颜色变深,可显黄或红棕色,而变质后不能供药用,所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂。
光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解的进行。
针对本品的稳定性较差,制备制剂时应采取如下措施:
配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH=5.56.0,制成酸性注射液;灭菌
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