黄韬评价AI安全性.ppt
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,评价辅助治疗研究中芳香化酶抑制剂的安全性,同济大学附属协和医院黄韬教授,AI和TAM益处和风险的权衡,降低总复发风险降低远处转移风险降低对侧乳腺癌风险,骨保护作用心血管保护作用,绝经症状泌尿生殖系统症状子宫内膜癌血栓栓塞,绝经症状骨骼肌肉症状骨质丢失,TAM,AI,TAM辅助治疗金标准地位受到挑战,直到2004年,TAM5年治疗一直是HR+早期乳腺癌的标准内分泌辅助治疗1同时,TAM与以下威胁生命的不良事件相关静脉血栓栓塞中风肺栓塞子宫内膜癌近年来,全球规模的辅助治疗临床研究结果的发表显示,初始使用AI较TAM更降低了复发风险,尤其是降低术后的最初2年复发风险高峰2初始使用AI较TAM减少妇科症状、深静脉血栓、血栓栓塞事件和子宫内膜癌的发生鉴于疗效和安全性,AI挑战了TAM的金标准地位,1.EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.Lancet.2005;365:
1687-717;2.Saphneretal.JClinOncol.1996;14:
2738-46.,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞血脂变化心血管事件关节痛骨质丢失,热潮红症状:
AI较TAM少(BIG1-98和ATAC),51个月分析限于单药治疗组.ATACTrialistsGroup.Lancet.2005;365:
60;Thurlimannetal.NEnglJMed.2005;353:
2747;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
E-pub;Coombesetal.Lancet.2007;369:
559;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262.,发生率%,阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,他莫昔芬,安慰剂,P0.0001,P0.001,P=0.07,P=0.003,68个月,51个月,56个月,30个月,26个月,P0.001,安慰剂,妇科症状/子宫内膜癌:
AI较TAM和安慰剂少,51个月分析仅限于单药治疗组.Refs.:
ATACTrialistsGroup.Lancet.2005;365:
60;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
486;Coombesetal.Lancet.2007;369:
559;Jakeszetal.BreastCancerResTreat.2004;88:
57.Abstract2;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262.,0.0001,血栓事件:
AI较TAM少,51个月分析仅限于单药治疗组.Refs.:
ATACTrialistsGroup.Lancet.2005;365:
60;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
486;Coombesetal.Lancet.2007;369:
559;Jakeszetal.BreastCancerResTreat.2004;88:
57.Abstract2;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262.,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞AI较TAM少血脂变化心血管事件关节痛骨质丢失,高胆固醇血症:
AI较TAM多,与安慰剂相当,51个月分析仅限于单药治疗组.*大多数分级较低(1-2级)AnastrozolePI;Boccardoetal.JClinOncol.2005;23:
5138;Lancet.2007;369:
559-70;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262;Jakeszetal.Lancet.2005;366:
455;Thrlimannetal.NEnglJMed.2005;353:
2747;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
486.,AI较TAM高胆固醇血症事件的增加部分是由于TAM的降低血脂作用,10个临床研究(6个与安慰剂比较);657位患者所有试验结果显示血脂水平降低中位下降幅度:
12.5%(范围317)主要是LDL的降低,Herrington11:
95.,BIG1-98:
来曲唑和TAM两组血清总胆固醇均降低,TAM组降低更多更早,与基线比较,变化%,年,CoatesAetal.Presentedat:
ASCO2007,Abstract521.,MA17:
来曲唑和安慰剂的脂质参数变化一致,Wasanetal.AnnOncol.2005;16:
707.,LDL,L=来曲唑;P=安慰剂,*P0.05,*,*,*,BIG1-98试验要求:
血胆固醇值每6个月收集一次ATAC试验:
血胆固醇不是必须要求的监测项目,ATACTrialistsGroupLancet2005;365:
602.ThurlimannBetal.NEnglJMed2005;353(26):
2747-57.,BIG1-98是唯一主动收集高胆固醇血症的AI辅助治疗研究,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞:
AI较TAM少血脂变化:
因TAM有轻度雌激素样作用,故能起保护作用心血管事件关节痛骨质丢失,Arimidex(anastrozole)PI;UpdateofCoombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):
933s.AbstractLBA527;Coombesetal.NEnglJMed.2004;350:
1081;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262;Howelletal.Lancet.2005;365:
60;Jakeszetal.Lancet.2005;366:
455;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
486.,所有心血管事件:
AI与TAM和安慰剂相当,MA17:
来曲唑和安慰剂的心血管事件相当,患者数,P=0.67,(5.8%),(5.6%),*Duringprotocoltreatment.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262.,来曲唑,安慰剂,来曲唑相对于TAM在辅助治疗研究中显示发生心血管事件的绝对危险最低,1.Thrlimannetal.NEnglJMed.2005;353:
2747;2.Coates.ESMO2006.Abstracthttp:
/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;3.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262;4.Howelletal.Lancet.2005;365:
60;5.Coombesetal.JClinOncol.2006;24(18S):
933a.AbstractLBA527.,3-5级心血管事件,UpdateofThrlimannetal.JClinOncol.2005;23:
6S.Abstract511.,BIG1-98研究对心血管事件进行了分级,BIG1-98对不良事件通过临床观察表格(CRF)的特定空格栏每6个月收集一次,并根据美国肿瘤研究所常见毒性评估标准(NCICTC)第二版进行分级,AI较TAM心血管事件的增加部分是由于TAM对心血管的保护作用,EBCTCG的15年资料显示(n=15,000)5年TAMvs对照组(control):
因心脏事件死亡:
120vs132(P=0.06)随机分组为5年vs2年TAM(n=4,175)心血管疾病发生的HR0.67(P=0.02)结果同样支持TAM能预防心血管疾病32项研究对TAM和对照组(control)进行比较52,000例患者入组致命心肌梗死的相对风险比(TAM/对照组):
0.62(95%CI0.41-0.93),EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.Lancet.2005;365:
1687;Nordenskjoldetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1609;Braithwaiteetal.JGenInternMed.2003;18:
937.,BIG1-98试验:
对不良事件的分类更细致(Checklist收集):
每6个月通过临床观察表格(CRF)的特定空格栏收集收集不良事件一次并根据美国肿瘤研究所毒性评估标准(NCICTC)第二版进行分级ATAC试验:
对不良事件进行开放式收集(Open收集)未对心血管事件进行分级记录,ATACTrialistsGroupLancet2005;365:
602.ThurlimannBetal.NEnglJMed2005;353(26):
2747-57.,数据收集方法不同,使辅助治疗研究中的不良事件无法进行直接对比,总结AI的心血管事件,AI对比TAM辅助治疗试验中的心血管事件的增加,部分是由于TAM对心血管的保护作用实际发生率非常低,在正常绝经后妇女范围内MA17试验中,与安慰剂相比,来曲唑并不增加CV事件不同临床研究对心血管/心脏事件的收集方法不同,横向直接对比会造成偏倚,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞:
AI较TAM少血脂变化:
TAM有降血脂作用心血管事件:
TAM有保护作用关节痛骨质丢失,51个月分析仅限于单药治疗组.ATACTrialistsGroup.Lancet.2005;365:
60;Coatesetal.JClinOncol.2007;25:
E-pub;Coombesetal.Lancet.2007;369:
559;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262.,关节疼痛:
AI较TAM和安慰剂多,P0.0001,发生%,P0.0001,P0.001,68个月,51个月,56个月,30个月(后续强化辅助),阿那曲唑,来曲唑,依西美坦,他莫昔芬,安慰剂,P0.001,安慰剂,关节痛的治疗和处理,AI治疗前或治疗过程中,应评估和监测关节痛症状中度加重者:
建议运动、减轻体重症状重度至严重加重者:
如果适合用NSAIDs高剂量的NSAID或塞来考昔NSAID联用对乙酰氨基酚NSAID联用可待因如果NSAIDs禁忌高剂量的可待因联用对乙酰氨基酚如果症状没有缓解换用另外一种(非甾体)AI,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞:
AI较TAM少血脂变化:
TAM有降血脂作用心血管事件:
TAM有保护作用关节痛:
评估、监测、治疗骨质丢失,对比无肿瘤的女性乳腺癌生存者本身骨折的风险增加31%*,*ResultsoftheWomensHeathInitiativeObservationalStudy.用年龄、体重、种族和地理区进行校正.AdaptedfromChenZ,etal.ArchInternMed.2005;165:
552-558.,所有AI均增加骨折风险,AI=芳香化酶抑制剂.1.HowellA,etal.Lancet.2005;365:
60-62;2.ColemanRE,etal.LancetOncol.2007;8:
119-127;3.ThurlimannB,etal.NEnglJMed.2005;353:
2747-2757;4.GossPE,etal.JNatlCancerInst.2005;97:
1262-1271.,安慰剂,所有65岁的女性所有年龄在6064岁有以下情况者-家族史-体重79kg-以前有非外伤性骨折-其他危险因素接受AI治疗的任何年龄的绝经后女性治疗相关的过早绝经的绝经前女性首次检测后每年重复一次BMD,美国临床肿瘤协会(ASCO)对乳腺癌患者BMD检测的指南,HillnerB,etal.JClinOncol.2003;21:
4042-4057.,BMD:
骨密度,Hillneretal.JClinOncol.2003,21:
4042,ASCO指南:
乳腺癌患者肿瘤治疗引起BMD下降的治疗和处理,BMDT-score-1,BMDT-scorebetween1and2.5,BMDT-score-2.5,基础治疗:
饮食和改变生活方式钙和维生素D替代物,根据个体重复评估骨折风险,根据个体化的风险因素进行治疗,治疗阿伦膦酸利塞膦酸唑来膦酸雷洛昔芬*,*NottobeusedwithTamoxifenofwithAl.,开始用AI的乳腺癌患者推荐治疗方案,5%dropinBMDshouldtriggerZOLtreatmentDatafororalBisphosphonatesareemerging,AdaptedfromHadjiP,etal.AnnOncol.2008;19:
1407-1416.,有以下任何2个风险因素T-评分65岁BMI低(6个月吸烟(吸烟史),治疗包括双膦酸盐(ZOL4mg/6月)补充钙和维生素D,补充钙和维生素D,T-评分2.0,无风险因素,每12个月评估风险因素和检测BMD*,T-评分2.0,每2年检测一次BMD,AI和TAM在辅助治疗中不良事件的比较,热潮红、妇科症状、血栓栓塞:
AI较TAM少血脂变化:
TAM有降血脂作用心血管事件:
TAM有保护作用关节痛:
评估、监测、治疗骨质丢失:
可管理的,AI安全性总结,AI临床研究已报道的不良事件均不影响患者长期治疗,总的来说是可以预防和管理的各研究收集不良事件的方法不同,相互横向对比是没有依据的开放式收集如ATAC实验设定式收集如BIG1-98已发表的临床研究显示AI均会引起一些患者的骨丢失,骨丢失是可以管理的,如用双膦酸盐可改善BMD处理不良事件对以下方面非常重要:
治疗依从性或能增加抗肿瘤作用,
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