尤启东药物化学药物510教案.docx
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尤启东药物化学药物510教案
第六节立体效应
6.1旋光异构体
不少药物有很高立体特异性,只有一种光学异构体有生物活性,对映体没有活性,或只有很低活性。
对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer),较弱者称弱效体(distomer)。
两者作用效能之比称对映体效应比(eudismicratio),简称ER,其对数称对映体效应指数(eudismicindex,EI)。
a.药物的手性中心是与受体结合的部位:
在所带某一原子或基团在空间指向不同,只有一种异构体可与受体吻合,其对映体不能完全吻合,于是与受体亲和力不强,活性便较弱。
在去甲肾上腺素分子中,侧链所带羟基的碳原子是手性中心。
D-(-)-异构体兴奋交感神经的作用比L-(+)-异构体的作用强得多。
同样,在肾上腺素或异丙肾上腺素,在旋体的活性比右旋体高出50倍以上。
右旋体的拟交感作用,只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine)的作用相似。
这些例子说明在前述化合物中,D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合,而在右旋体,羟基的取向不同,不能与受体有效地结合,从而减弱了活性。
R=H去甲肾上腺素R=H多巴胺
R=CH3肾上腺素R=CH3伊巴宁
R=CH(CH3)2异丙肾上腺素
普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经β受体阻断剂中,左旋体比右旋体的作用强30~300倍。
这类药物虽以消旋体服用,产生降压等作用实际上由于左旋体。
这类药物的左旋体多为S构型。
b.手性中心所带基团阻挡药物趋近受体:
乙酰胆碱没有手性中心,如在碳链上引进一个甲基取代,成为乙酰β-甲胆碱,就有旋光异构产生。
在两异构体中,S-(+)-异构体的作用较强,而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。
可是,强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿,说明取代甲基的引入,并未增强作用,因而甲基并不参与和受体结合。
在弱效体中,甲基反而阻挡药物分子靠近受体,因而使活性剧降。
在S-(+)-异构体中,甲基向受体相反方向伸展,不致阻挡与受体结合。
3’,4’-二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。
在其S-异构体分子中,庞大的四氢异喹啉环背向受体部位,不影响药物与受体结合,因而有松弛肾血管活性,但在R-异构体中,杂环向受体方向伸展,阻挡与受体靠近,因而没有活性。
c.旋光异构体作用相反:
有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用,但一种异构体产生激动作用,而另一异构体产生拮抗作用,两异构体间还可互相拮抗。
在阿朴啡(aporphine)的对映体间,R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作用,S-(+)-异构体有拮抗作用。
S-(+)-阿朴啡(拮抗)R-(-)-阿朴啡(激动)
R-(-)-11-羟基-10-甲基阿朴啡是5-羟色胺5-HT1A受体激动剂,而S-(+)-异构体是5-HT1A拮抗剂。
在消旋体中,两对映体的作用互相抵消,因而不呈活性。
R-(-)-11-羟基-10-甲基阿朴啡S-(+)-11-羟基-10-甲基阿朴啉
(激动)(拮抗)
在巴比妥类药物中,1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸的S-(+)-异构体产生致惊厥作用,可诱发癫痫,而R-(-)-异构体产生抗惊厥作用,抑制癫痫的发生。
d.旋光异构体作用在不同受体;由于两者作用在不同受体,便产生不同效应。
在吗啡烷化合物的对映体中,左吗南(dromoran)有强效镇痛作用,也有吗啡样副作用;而其甲醚即右甲吗南(romilar)为右旋体,没有镇痛作用,却有镇咳作用。
左吗南右甲吗南
在下列间氟苯甲酰胺化合物中,3S,4R-构型化合物有明显扩张血管与降低血压作用,但3R,4S-异构体却有抗惊厥作用。
(3R,4S)-构型(3S,4R)-构型
氯胺酮(ketamine)麻醉药,也可用于催眠,其特色为起效快,持效短。
产生麻醉与催眠作用主要在右旋体,而左旋体无此作用,却有副作用。
分去左旋体可避免副作用。
e.有些立体异构体作用在受体的不同亚型:
拉贝洛尔(labetalol)初问世时,报告对肾上腺素神经α受体和β受体都有拮抗作用,可用于治疗重症高血压和高血压危象。
其分子中有两个手性中心,因而有4个立体异构体,各异构体对α和β受体的作用互有差异。
SR-异构体主要拮抗α受体,有短暂的降压作用;RR-异构体拮抗β受体,降压作用的持效较长;RS-异构体的作用介于前述两异构体间;而SS-异构体对α受体和β受体的作用都微弱。
临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物,是各异构体共同作用的结果。
多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力,而很少影响心率或血压,故可用于治疗心力衰竭。
在其旋光异构体间,左旋体对肾上腺素神经α1受体有强大激动作用,对β1与β2受体只有微弱的激动作用;右旋体对β1与β2受体有强大激动作用,对α受体没有激动作用。
多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋β1受体的结果。
f.手性中心不是与受体结合的部位
如果手性中心不与受体直接结合,很可能两异构体有相仿药理作用。
氯喹的左旋体和右旋体抗疟活性无大区别。
其他抗疟药如甲氟喹(mefloquine)、卤泛群(halofantrine)、思哌罗林(enpiroline)在体外抗疟试验均不显现立体特异性。
氯喹
g.对映体有着不同代谢性质
伯氨喹(Primaquine)的对映体的抗疟活性虽无差异,但人的线粒体内的酶将左旋伯氨喹优先代谢为无活性的左旋羧基伯氨喹,因而左旋体的毒性较低。
沙利度胺(thalidomide)俗称反应停,本有良好的镇静作用,但有致畸作用,曾造成数千例畸胎,在药物发展史上是沉痛的教训。
其后研究造成畸胎的机理时,发现S-(-)异构体的二酰亚胺环因酶促水解而生成邻苯二甲酰谷氨酸,后者可渗透胎盘,干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应,从而致畸。
可是,R-异构体不易与酶结合,因而并不致畸。
两对映体都有镇静作用,最初该药生产时如将旋光异构体分开,本可避免产生畸胎惨祸。
沙利度胺邻苯二甲酰谷氨酸
黄曲霉毒素可诱发肝癌。
它在体内还原为黄曲霉醇(alfatoxicol)后者比黄曲霉毒素有更强效致变与致癌活性,黄曲霉毒素在哺乳动物体内还原时,产生1S和1R两种醇异构体。
寄生体内的大多数细菌与真菌或肝脏的线粒体产生1S醇,但某些微生物可产生1R醇。
1R醇的致癌作用远比1S醇强。
6.2几何异构体
几何异构体间不但理化性质不同,药理作用也有差异。
反式乙烯雌酚有雌激素样作用,而顺式体则无雌激素样作用,因而在己烯雌酚中顺式体只被视作杂质。
反式己烯雌酚
顺式己烯雌酚
硫霉素的四员环上两氢原子分处环的两侧,是反式构型具有抑菌作用,相应的顺式异构休,其两氢原子在环的同侧便没有抗菌作用。
消炎止痛药舒林酸(solindac)的Z-几何异构体有抗炎作用其芳环与并环在双键的同侧,但E-异构体不具抗炎活性,两环系在双键的异侧。
Z-舒林酸(抗炎)E-舒林酸(无抗炎活性)
顺铂(cisplatin)是二价铂离子的配位化合物,对睾丸、卵巢、宫颈、膀胱、头与颈等多种癌瘤有治疗效用。
对与铂相连结的氨与氯说来是顺式异构体,其反式异构体没有抗癌作用。
癌细胞核酸的两条双螺旋链的碱基以氢键相结合,因而其碱基对在同一平面上。
顺式铂配位化合物在氯离子离去后,可与碱基对形成稳定的交联化合物,从而干扰癌细胞核酸复制,因而有抗癌活性。
反式化合物不能与这平面构型的碱基对形成稳定的交联化合物,因而缺乏抗癌活性。
甾体化合物分子中有4个环。
在多数化合物中,C/D环都是反式,A./B环的顺、反式随化合物各异。
胆固醇及其同型化合物中,A/B环呈反式,称5α结构,其分子的骨架显得平展。
粪甾醇及其同型化合物的A/B环呈顺式,称5β结构,A环与B环处较厚。
分子形象的不同,必然反映在与其契合的受体结构不同。
5αA/B反式5βA/B顺式
6.3药效基团
作用在同一受体的不同药物,不论是激动剂还是拮抗剂,往往有着相似的结构部分,可能正是与受体结合的相同部位。
这部分称药效基团(pharmacophore)。
青霉素与头孢菌素类抗生素都因抑制细菌细胞壁的合成,而有抗菌作用。
近年发现一类单环内酰胺类抗生素(monobactams)如氨曲南(aztreonam),也能抑制细菌合成细胞壁。
从这三类抗生素的结构看来,带有酰胺侧链的环丁内酰胺为共同的结构。
青霉素类
头孢菌素类
单环内酰胺类
培高利特(pergolide)是一个麦角生物碱,对多巴胺神经D1和D2受体有激动作用,因而对震颤麻痹症有缓解症状的效用,这意味着培高利特与多巴胺作用在同一受体。
多巴胺培高利特
己烯雌酚(diethylstibestril,DES)是雌激素作用样药物;4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)是雌激素受体拮抗药;R5020是孕激素类药,Ru486是抗孕激素类药,因而可用于计划生育。
在激动剂与拮抗剂间,都有着共同的结构成分。
在己烯雌酚和4-羟基他莫昔芬分子是反式几何构型,顺式异构体的结构与药效结构不同,因而没有活性。
西咪替丁(Cimetidine)是组胺H2受体拮抗剂,有抑制胃酸分泌作用,用以治疗消化道溃疡,另一H2受体拮抗剂氨基三氮唑化合物从外表看与西咪替丁并无相似之处,但从三维结构看其药效基团颇为明显。
西咪替丁氨基三氮唑化合物
6.4构象
去甲肾上腺素分子的侧链上两碳原子旋转在各种不同角度时,氨基与芳基成对位交叉式的能量最低,麻黄碱的结构符合这构象。
在去甲肾上腺素,O与N相距2.86埃,在麻黄碱为2.95埃;反之,假性麻黄碱为邻位交叉式,构象不同,意味着与同一受体的契合不利,因此拟交感作用很弱。
对位交叉式邻位交叉式重叠式
多巴胺与去甲肾上腺素的化学结构十分相象,只在侧链上少去一个羟基,但计算结果以邻位交叉式能量最低,因为侧链上无OH基就不会与氨基产生引力。
多巴胺与去甲肾上腺素构象既不一,相适应的受体自不同。
由于侧链上C-C链的旋转,多巴胺既可以延伸式构象,也可以折叠式构象存在。
应用X射线衍射或核磁共振等方法测定,及用量子化学方法计算都预示两种构象都有可能存在。
为了探索受体与哪种构象结合,采用结构上刚性的环丁烷化合物作为模型。
药理试验比较这二异构的多巴胺拟似作用,结果反式化合物比顺式化合物作用更强。
反式(模拟延伸式)顺式(模拟折叠式)
(-)-阿朴吗啡(+)布他拉莫(+)异布他拉莫(+)Octoclothepine
X射线衍射试验表明,多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)和拮抗剂布他拉莫(butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内,都有延伸式多巴胺结构存在。
这些化合物都是环状结构,具有刚性。
多巴胺侧链旋转时,环上的羟基与侧链上氨基间距离可随着旋转在不同角度而变异。
下列α与β旋转体代表旋转在不同角度时的构象。
α旋转体β旋转体
以5,6-二羟基-2-氨基四氢萘模拟α-旋转体的构象,6,7-二羟基-2-氨基四氢萘模拟β-旋转体。
比较一系列氨基上带有各种不同取代基的两类位置异构体抑制大鼠自发性运动活力,都是5,6-二羟基化合物的作用远强,表多巴胺旋转在α旋转体的位置与受体结合。
第七节理化性质
任何药物均需及时抵达作用部位,并维持一定浓度和一定时间,才能与受体结合,产生一定的药理效应,从而发挥预期的治疗作用。
血管外给药是常用的给药方式,大多数药物在出现全身作用以前必须先被吸收。
药物必须有一定水溶性,才能通过体液的转运。
硫酸钡不溶于水,进入体内后迅速排泄,不产生药理作用。
碳酸钡虽不具水溶性,但在酸性的胃液内溶化为钡离子,便呈现毒性。
另一方面,药物必先通过生物膜,才能进入细胞以内。
生物体通过主动转运。
摄取氨基酸、糖类、嘌呤、嘧啶等生命必须物质;但药物是外源物质,大多通过被动转运方式扩散渗透通过生物膜。
左旋的甲氨蝶呤或左旋多巴可通过主动转运通过肠壁,但右旋体只能通过被动转运吸收。
生物膜的主要成分是脂质,因此药物必须有一定脂溶性,才能透过生物膜。
水溶性与脂溶性是相矛盾的物理性质,水溶性大了脂溶性就小,药物必须有合适的水溶性与脂溶性的平衡才有利于吸收与分布。
7.1电离度与吸收
水是极化分子,有较大偶极矩值,与带有电荷的离子间产生静电引力,因而离子化的物质,在体液内是水合的。
水合不但使离子体积增大,并使分子易溶于水,难溶于脂,因而更难通过生物膜。
强酸或强碱是高度电离物质,不易渗入组织。
弱酸或弱碱在体内部分电离,可经未电离分子型式通过生物膜。
溴苄铵(Bretylium)本有降压作用,但因其为季铵盐,很易电离为离子,致使吸收不良且不规则,影响药效。
磺酸是强酸,不易吸收,因而一般毒性很低,无甚生物活性。
吗啡分子中的羟基如换以磺酸基,便失去镇痛作用。
巴比妥类药物是烯醇型弱酸,不但口服吸收良好,且易透过血脑屏障,抑制中枢神经,产生镇静、催眠、麻醉等作用。
7.2油水分配系数
除了电离度以外,氢键形成的趋势也是支配药物溶解于水的一个因素,氧及氮带有孤对电子,对氢离子有亲和力,因而有水溶趋向。
COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团也助长水溶。
醚或硫醚键等导致亲脂性增高。
药物的水溶性与脂溶性间平衡用油水分配系数(以P表示。
为了实验方便,一般用正辛醇代表脂。
7.3亲脂性
亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。
在血液循环中的药物进入中枢神经,也要通过高度亲脂性的血脑屏障。
去甲肾上腺素带有个3个羟基与1个氨基,都是亲水性基团,因而这化合物水溶性较高,脂溶性较低,便不易透过血脑屏障而进入中枢神经。
分中每增加一个CH2基,油水分配系数可增2~3倍。
将羟基转变为甲氧基,仙人球毒碱(mescaline)很易透入中枢神经,产生致幻作用。
去甲肾上腺素仙人球毒碱
诺氟沙星(Norfloxacin)又称氟哌酸,是优良的抗菌药物,喹啉环上氮取代的是乙基。
乙基如变换为环丙基,增加了一个CH2,增高了脂溶性,但基团的体积并未增大,不致影响与受体靠近。
这化合物为环丙沙星(ciprofloxacin),更易透过生物膜,抗感染作用也更强。
诺氟沙星环丙沙星
红霉素(Erythromycin)是十四员环内酯抗生素,因能治螺杆菌、军团菌、支原体、衣原体等微生物感染的疾病而受重视,但吸收不够好。
将分子内第6位取代的羟基改换为甲氧基,增加一个CH2,成为克拉红霉素(clarithromycin),脂溶性增高,吸收也改善。
巴比妥类催眠药例如戊巴比妥(pentobarbital)的氧改换为硫,成为硫巴比妥。
由于硫的原子半径比氧大,形成氢键的趋向减低,因而硫化合物比相应氧化合物的亲水性降低,脂溶性便增高,因之硫喷妥(thiopental)吸收比巴比妥快,起效迅速,但又因被积贮体内的脂肪所吸收,催眠作用的持续时间较短。
戊巴比妥硫喷妥
7.4亲水性
抗癌生物碱喜树碱(camptothecin)用以治疗胃癌、头和颈肿瘤及膀胱癌。
由于喜树碱不溶于水,应用时将其制成钠盐,但形成钠盐的同时打开了内酯环。
喜树碱的抗癌作用是由于抑制拓朴异构化酶I(topoisomeraseI),而抑制这酶需要完整的内酯环。
在第7位引入N-甲基哌嗪甲基,这基团呈碱性,可形成水溶性的三氟乙酸盐,抗癌作用更有增强。
喜树碱钠盐
可乐定(clonidine)不但降低动脉血压,也能使青光眼患者眼压降低。
这药物有较高亲脂性,易于渗透血脑屏障,进入中枢神经,从而产生中枢性副作用。
在其苯环加进亲水性的氨基取代,脂溶性便降低,可不产生中枢性副作用,但仍保持降低眼压作用。
可乐定氨基可乐定
7.5定量构效关系
从以上各节,可见药理作用受到电荷分布、空间排列、油水分配因素影响。
但是,前节叙述都是定性的。
试将各种因素用物理化学参数表示,并与药理作用间关系用一定数学方程来表示,是近年构效关系研究中十分活跃的课题,称定量构效关系(QSAR)。
从一个母体化合物(或称先导化合物)引进各种取代基,回归分析取代基的电子效应、空间效应,疏水效应等对药理作用的影响。
电子效应采用Hammett取代常数δρ表示。
计算某个取代基Y的常数,可将其取代在苯甲酸,从带取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH与不带取代的苯甲酸C6H5COOH的电离常数K求出。
苯甲酸在于水中电离的ρ值定为1,这样就可计算各取代基的γ值。
K-YC6H4-COOH
δρ=log
KC6H4COOH
立体效应采用Taft的立体参数Es代表。
基团取代在乙酸甲酯,就会因空间障碍而减缓乙酸甲酯的水解速率。
比较带取代基与不带取代基的乙酸甲酯在水与丙酮溶剂中酸水解的速率常数,并以甲基为标准,即可算出立体参数。
EsY=logKY-CH2COOCH3-logKCH3COOCH3
除了这些参数以外,其他理化数值也可应用于定量构效关系,例如还原电位、偶极矩、诱导与共轭效应,形成氢键与形成螯合物的能力,红外光谱与核磁共振谱等也可用以代表电子效应;取代基的范德华半径或克分子振射率也可衡量立体效应。
将一个母体化合物引进各种取代基而产生的一些衍生物,其生物作用应是相应参数的函数,例如按线性模型:
log1/c=a+blogP+cδρ+dEs
式中C代表有一定生物作用时的浓度,a、b、c、d均为常数。
通过测定几个化合物的生物作用与参数,解联立方程式即可算出各常数。
常数确定后,根据方程式可算出未知化合物的生物作用,这样有助于找出高效新药应带有的取代基。
许多药物的活性与油水分配系数有一定关系,但经多次试验后发现活性与油水分配系数之间常不是简单的线性关系,有许多实例中是抛物线关系。
例如许多苯乙胺类化合物,如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用,带有各种不同取代基的苯乙胺类化合物的各项参数经回归计算归纳出致幻作用与logP的平方有直接关系:
logMU=-3.17(±1.61)+3.15(±1.33)logP-0.50(±0.25)(logP)2
n=26r=0.79s=0.41
式中r为相关系数,s为标准差,n=26表示回归了26个带有R、R1、R2不同取代的化合物后得出的关系式。
定量构效关系的准确性,有赖于所采用的数学模型、参数及数据数量与可靠性,经十余年的研究,对计算的方法已有很多进展与革新。
然而,前述定量构效关系的方法仅为二维方法,近年应用化学计量学方法,发展了三维定量构效关系,即根据药物的三维结构所进行的定量构效关系研究,用定量构效关系与计算机图形学相结合的构效关系,其内容为选择一组对生物系统具有明确响应值的分子,根据一些预定的取向规则进行分子叠加,计算空间参数,检验所产生函数的自洽性与预测能力,这方法的运用将有可能发现先导化合物,从而有助于新药结构的设计。
曾经改变连接酰胺键的R,试验一系列半合成青霉素。
将20个化合物的半数有效剂量作为C值,计算结果logP项是负数,表示亲脂性愈高则抗菌作用愈弱,其原因由于亲脂性高则与血浆蛋白结合而到不到作用部位。
原来设计时将R尽量用庞大的基团,以便使四员环的内酰胺稳定不致裂解水解,但基团庞大则亲脂性增高,不利于抗菌作用,从定量构效关系可见对药物设计的助益。
第八节代谢转化
药物或毒物进入体内,大多经酶的催化进行化学变化,成为水溶性化合物排出体外。
在一系列化学转化中,有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物,有的产物不具活性,有毒化合物转化为无活性的化合物,便产生解毒的效果。
8.1羟化反应
氧化是代谢转化常遇的反应,其中氧化的一种方式为将碳所连接的氢原子氧化为羟基。
在脂肪族碳链中,羟基可引入在碳链的末端,也可引入在碳链末端旁边的碳原子上,也可发生在烯丙基(如司可巴比妥的羟化)或苄基。
戊巴比妥羟化司可巴比妥羟化
甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基,于是失去活性。
如将这甲基改变为氯,就可增加代谢的稳定性,从而延长对糖尿病的治疗作用。
芳环在代谢过程先成环氧化合物,再裂环成酚。
苯环上如有NH2、CH3、OCH3等推电子基团,氧化便加速,转化产物以对位羟基化合物占优。
苯环上如有NO2、CONH2、COOH等拉电子基团,代谢氧化便减慢。
苯环上如存有体积庞大的基团,羟化发生在远离取代基的位置。
8.2脱烷基反应
烷氧基代谢转化成羟基,脱烷基实际经过氧化为羟基化合物的中间步骤。
可待因的苯环上甲氧基代谢转化为羟基
氨基上的取代甲基也以同样机理脱去
英苄胺(Encainide)代谢转化时先脱去氧上的甲基,成为O-去甲英苄胺(ODE),后者抗心律失常作用比英苄胺更强,继而再脱去氮己环上的甲基,成为N-去甲英苄胺(NDE),仍有与英苄胺相似的抗心律常作用。
抗抑郁药米帕明(imipramine)代谢转化脱去氨基上的甲基,成为去甲米帕明(desipramine),活性更有增强,也可环上第2位氧化为羟基。
吸烟时吸入烟草中的烟碱,既可脱去氮上的甲基,也可使吡咯烷环破裂氧化,最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。
8.3醇的氧化
仲醇可代谢转化为酮,伴随着药理作用减弱。
雌二醇分子中引进17α-炔乙基取代,就增加空间位阻,使近侧羟基的代谢氧化减慢,因而17α-炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。
伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。
甲醇脱氢后为甲醛,后者有高度活性,可与体内有关生命活动的氨基化合物缩合,因而有很高毒性,从而有致命或致盲的毒性。
乙醇代谢转化为乙醛。
乙醛的化学活性或毒性虽不及甲醛,但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物缩合,从而产生焦虑。
烦燥等毒性症状。
例如乙醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔满(tetrahydroharmane)。
色氨酸色胺
8.4氮化合物的氧化
氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物,羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物,这类产物毒性较高,可导致溶血、致畸、致癌等作用,或导致变性血红蛋白的产生。
芳香胺的邻位如有并环,氧化受到阻滞。
2-萘胺有致癌作用,而1-萘胺无致癌作用,就因后者不易氧化成毒性产物。
利多卡因环上两个邻位甲基产生位阻,氨基难以氧化,因而没有致癌作用。
醋氨酚、非那西丁以及若干局部麻醉药与抗心律失常药的氨基都可在体内羟化,醋氨酚的肝脏毒性由于氧化,非那西丁的羟胺产物对大鼠有致癌作用。
抗组胺药氯环嗪环上的氮转化为氮氧化合物后,抗组胺作用减弱,但抗疟药米帕林(mepacrine)与阿莫地喹经类似氧化后,抗疟作用增加。
多巴胺等的代谢氧化脱去氨基,成为醛,再氧化为酸。
8.5硫化合物的氧化
杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。
氯丙嗪代谢转化为亚砜,而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物,便失去活性,但也可还原为硫醚化合物,却是真正的活性化合物。
脱硫反应也属硫的氧化范畴。
硫原子先羟化,然后脱硫而转变为羰基化合物。
例如硫喷妥代谢为戊巴比妥。
8.6还原反应
碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物。
前列腺素E1的C13-C14双链还原后,生理作用减弱。
酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后,活性就降低。
类似药物苯丙香豆素(phenprocoumon)不带羰基,就不发生代谢还原反应因而作用时间延长。
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