完整版CD4T淋巴细胞与艾滋病的关系.docx
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完整版CD4T淋巴细胞与艾滋病的关系
CD4+T淋巴细胞
1.CD4+辅助细胞分类与鼠细胞相似,人类的CD4+T辅助细胞(TH)同样根据它们分泌的细胞因子和功能,可被分为TH1和TH2两个亚群。
TH1类细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α,这些因子对强大的细胞免疫很重要;TH2类细胞分泌IL4、IL-5、IL-6、IL-1O和IL-13,它们有利于增加抗体的产生。
这两个亚群都具有效应记忆细胞的特征。
a.CD4+和CD8+T细胞亚群的划分是由它们细胞表面的分子决定的表型、生命周期、功能和针对抗原产生的细胞因子来定义的(可参见表11.4)。
不同之处可以在最初的抗原表达、慢性感染或感染后治疗中发现。
例如,中心(也称为静息)和效应记忆细胞都是CD45RO的,但CCR7和CD62L的表达是不同的。
Tem阳性、Tem阴性效应记忆细胞增殖能力有限但是可以快速发挥效应功能,特别是IFN-r的产生(见表11.4)。
它们通常会在非淋巴器官发现并准备清除感染部位的病原。
一些研究人员认为CD4+(2CR7一CD45R()+CD57+细胞群是主要的效应记忆细胞(3394)。
中心记忆细胞具有有限的效应功能,但同幼稚细胞一样表达CCR7并产生IL-2;它们可以迁移到淋巴组织,但再次遇到抗原时表现出强大的增殖能力和分化能力。
静息细胞和活化的记忆细胞的区别在于两者表面活化的不同的细胞因子。
CD28-CD57+可标记终末效应细胞,它们缺少IL-7R但表达IL-12R。
它们与Tcm细胞的显著区别在于是否分泌IL-2;这群细胞大量增殖产生,同时不具有端粒酶活力和有限的增殖能力,但常分泌包含颗粒酶穿孔素等于细胞毒性效应相关的蛋白。
T细胞有一个连续变化的过程,细胞从记忆状态(中心记忆、效应记忆或静息记忆)经过活化状态再变为效应细胞。
当效应细胞恢复到静息状态时形成记忆细胞,这时细胞不再经常增殖。
当活化时它们表达CD38并形成活化的效应细胞,与新来源的T效应细胞没什么区别。
最后,终末效应细胞是T细胞分化的最后阶段,该类细胞不怎么增殖,具有细胞毒性活性和很短的生命周期。
因存在亚群间的交叉,一些细胞因子(如趋化因子和白细胞介素受体)在多种细胞群中都有表达,因此不可用来标记特定细胞。
如CD62I.,经常是在TH2类细胞上表达,但也可以呈现在THl类细胞上,THl细胞可结合CD62L-细胞(M.Roederer,个人观点)。
数据来源于参考文献134,768,1725,2192,2590,2718,3151,3152,3761,3788,3896和4624。
表由J.Zaunders提供。
b.T辅助细胞一型和T辅助细胞二型是CD4+记忆细胞的组成部分。
通常来说,缺少CCR7的是T效应记忆细胞,通常位于非淋巴结部位;表达CCR7的是中心记忆细胞位于淋巴组织。
大多数TH细胞属于THl类细胞,可根据其胞内因子的表达IL-2、IFN-r或都表达来分类(见图11.1和说明)。
TH2类CD4+细胞产生IL-4,大多数该类细胞分泌IL-1O通常被认为属于调节性T细胞。
C.DX,,树突状细胞。
d.当被激活时表达CCR5(参考文献331)
CD4+细胞IL-12β受体的表达差异为区分TH1(存在)和TH2(缺少)两类细胞提供了一个可行的检测方法。
因为IL-4可以阻断该受体的表达,所以能诱导TH2类细胞的发育。
IFN-α和IFN一γ可维持该受体的存在,并能恢复细胞对IL-12的应答能力,这些是TH1途径的一部分。
值得一提的是,IL-12诱导NK细胞分泌IFN-γ,因此,这些细胞因子间的相互作用应被考虑到。
TH亚型来源于幼稚CD4+T细胞。
这些幼稚细胞分泌IL-2和表达CD45RA,CD45RA是一种酪氨酸磷酸酯酶在TCR介导的信号系统中具有重要作用。
CCR7同样在该类细胞上表达,作为一种趋化因子受体,具有介导细胞向次级淋巴组织迁移的功能。
TH细胞像是一群从一个可表达多种细胞因子,特别是IL-2和TNF-β的先驱细胞(或THO细胞)分化达到终期的细胞。
诸多因素,如抗原剂量、APC类型,最重要的是细胞因子的环境决定了T辅助细胞不同反应类型的产生。
这里值得关注的是,T辅助细胞的分化需要经过一系列大量的细胞生物学和分子生物学的改变,最终导致一个非常广谱的反应,但该过程不会改变已存在的THl或TH2细胞。
IL-12可诱导幼稚T细胞发育,同时下调TH2类细胞因子的表达(如IL-4)。
IL-12对TH2发育的抑制可能是通过间接激发了IFN-γ的合成。
正相反,IL-4和IL-13可能还有其他细胞因子刺激TH2类细胞的发育,其细胞产物IL-4反过来下调TH1类细胞因子的表达。
这些研究结果显示,TH1类和TH2类细胞分泌的细胞因子相互调节彼此的细胞。
在另外的例子中,TH1类细胞的产物IFN-γ可以干扰TH2类细胞的产生,然而TH2类细胞分泌的IL-2或IL-1O又能干扰TH1类细胞的产生和抑制其分泌的细胞因子的表达。
IL-1O的阻断效应可能是通过间接地抑制和通过巨噬细胞或树突状细胞来阻断了IL-12的合成。
在HIV感染已表现出症状的病人体内发现巨噬细胞合成的IL-1增多而IL-12减少,这些结果都支持IL-4对Ⅰ类细胞的抑制效应。
相近的细胞因子在体内可以有不同的细胞分泌产生,因此在谈及Ⅰ型和Ⅱ型反应时倾向于使用TH1和TH2类细胞反应的说法,特别是当特应性的细胞产生的细胞因子还没有确定的时候。
特别值得提的是,使用TH1和TH2来划分CD4+TH细胞能提供一个很清晰的概念,而引人Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子后会使概念有点复杂混乱。
例如,在鼠的免疫体系中,TH1和TH2类细胞均可以分泌IL-1O,而在人体内只有TH2类细胞分泌。
另外,Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子均可以促进免疫球蛋白的产生,但其产生的蛋白不同(例如,IgE由Ⅱ型细胞因子刺激产生)。
还有,一些1类细胞因子,如IFN-γ、TNF-α和IL-2可增加抗HIV的细胞免疫;但同样的细胞因子可能会增加HIV-1的复制。
同样,2类细胞因子如IL-4和IL-1O会下调HIV的表达,但同时抑制了CD8+细胞的反应)。
HIV会抑制IL-10的效果,而IL-1O恰好抑制TNF-α的表达,TNF-α会上调HIV的复制。
正因为这些细胞因子的双重效果(上调或抑制CD8+细胞的反应,上调或抑制HIV的复制),它们的临床应用决定于它们在感染者中的占优势地效果。
2.CD4+辅助细胞的反应在CD4+细胞发生实质性的减少前的艾滋病感染早期,CD4+细胞的反应决定了临床上患者的疾病进程。
在再次暴露于抗原(如破伤风和A型流感),照射不同白细胞的HLA(异常应答)和经植物血凝素(促进有丝分裂)刺激后,一个不良预期跟随着细胞增殖和IL-2分泌的减少。
大约三分之一的无症状者对三种刺激物都产生了应答,但无应答的个体疾病进程会快些。
这种针对同种抗原的增殖能力下降的现象在CD4+细胞的CD45RA+幼稚细胞和CD45RO+成熟细胞中均有发现。
根据以往对HIV感染者的研究,有假说认为由TH1和TH2类细胞产生的细胞因子在HIV感染中起到免疫调节的功能,并且能影响到疾病进程,这与对其他感染因子的研究中所观察到的现象一致。
这些发现提示,TH1类应答主要在健康的无症状的HIV感染者中存在,而TH2类亚群的应答主要发生在出现艾滋病症状时期。
这些在CD4+纯化细胞中得到的结果得到了胞内染色的验证,揭示了在疾病进程中存在着从Ⅰ型细胞因子向Ⅱ型因子转化的过程。
数据显示Ⅰ型反应在个体中是保护性的,而疾病进程是与Ⅱ型反应相关联的。
后者的反应可能抑制了工型反应细胞因子的分泌,于是减低了CD8+细胞的抗病毒效应。
近期,这种观点虽然不在流行,但还是提供了激发不同细胞因子表达已达到免疫保护的方向。
在许多不同的细胞群特别是抗原提呈细胞中,存在着一个IFN-γ诱导的色氨酸降解酶——吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)。
IDO可以通过降解微环境中的色氨酸降低T细胞的功能和变异性。
这样,某些产生IFN-γ的TH1类细胞因缺少色氨酸而很容易死亡。
其他影响TH1类CD4+记忆细胞的细胞因子是IL-7。
它可通过维持它们的变异性而不是它们的增殖能力来辅助形成和维持CD4+记忆细胞,可诱导幼稚CD4+细胞分泌IFN-γ。
另外,IL-7可增加CD8+的存活率,IL-15对CD8+的增殖是必需的。
CD4+细胞的功能包括抗病毒功能是逐渐降低的,特别是在细胞增殖和细胞因子合成的情况下。
总之,TH1类细胞属于效应记忆细胞,可分为三个细胞胞亚群:
分泌IL-2的亚群,对机体的防御保护是最有效的;分泌IFN-γ的亚群,更分化为具有地增殖能力和抗原反应能力的效应细胞;有些亚群两种因子都分泌。
CMV特异性的CD4+细胞的三群细胞在机体内是均匀分布的,同样的规律在HIV不进展者体内也有发现。
然而在疾病进展者体内主要观察到IFN-γ分泌细胞,并被认为是终末细胞,它们具有非常短暂的生命周期和不是很有效的抗病毒反应。
必然的分泌IL-2和IL-2/IFN-γ的CD4+T细胞很少在艾滋病人体内发现。
在CMV感染个体和HIV长期存活者体内较HIV进展者存在高几率的IL-2和IL-2/IFN-γ),细胞;在前者中存在着低滴度的病毒载量。
高滴度的病毒载量,在高分化的一型反应中主要是分泌IFN-γ的CD4+细胞。
HIV的感染可以造成TH1类CD4+细胞亚群的改变,低复制能力的分泌IFN-γ细胞增加(如终末细胞),而具有良好增殖能力的分泌IL-2的HIV特异性CD4+细胞减少。
CD57,一种属于N-CAM整联蛋白家族的跨膜糖蛋白,它的表达被有些研究人员用来标记分泌IFN-γ并具有低增殖能力的细胞,分泌IL-2的CD4+细胞为CD57-。
于是,分泌IL-2的CD4+细胞表现为CCR7+CD45RO+CD57-,具有完整的增殖能力,被认为属于中心记忆细胞。
分泌IFN-γ细胞标记为CCR7-CD45RA-CD57+具有低增殖能力,属于效应记忆细胞,随着病毒载量的增加而增加。
然而,利用CD57作为表面标记来区分不同的CD4+细胞亚群还没有被广泛的接受。
而是在CD8+细胞中得到更多的应用。
一些研究人员发现,CD4+TemCCR7-细胞是从暴露了HIV抗原后的幼稚细胞发育而来的。
如上文所述,但抗原滴度低时,它们又可以恢复为CCR7+的中心记忆细胞。
如果此时病毒血症仍然很高,细胞会向更分化的效应记忆细胞发育(CD4+CCR7-CD45RO+CD57+),只分泌IFN-γ不分泌IL-2。
那些病毒载量低的个体可能既含有CD4+记忆细胞,又含有分泌IL-2的中心记忆细胞(CCR7+CD57-)。
在大多数的HIV感染者体内,特异性的CD4+T细胞反应是很低的。
这种发现反应了。
HIV对这些细胞的影响,再次活化的CD4+细胞因其增殖可成为HIV感染对象。
相关辅助受体(如CXCR4在幼稚CD4+细胞和CCR5在CD4+记忆和效应细胞)的表达同样影响病毒的感染。
由此,在急性感染的早期进行HAART治疗是必要的,HIV特异性的CD4+细胞应该可以维持并可长期控制病毒。
然而,目前的临床结果没有提供显著的证据,因为在治疗后有几个急性感染者进入了发病期。
由此,一些研究人员质疑HIV特异性的CD4+细胞反应的重要性。
他们认为持续广泛的病毒血症反映了高的免疫反应,这才是决定疾病进程的最重要的因素。
低病毒滴度与无症状状态相关联,这种情况下,CD4+T辅助细胞反应才会被发现。
是T细胞活性降低了HIV的复制还是病毒血症的降低诱导了低强度的T细胞反应还不得而知,很明显,HIV特异性的CD4+细胞反应的作用还需要做更深入的研究。
在许多没经过治疗的感染者中,CD4+T细胞针对HIV-1Gag蛋白的IL-2或IFN-γ细胞反应与CD8+特异性的细胞毒性作用直接相关,并且与最低滴度的病毒血症直接相关。
这些结果揭示了CD8+T淋巴细胞的增殖功能以及记忆形成均需要CD4+细胞。
然而,CD8+细胞的CTL反应在较少的CD4+细胞存在下就可完成。
在这种情况下,CTL反应是四聚体阳性的,但缺少CD8+细胞的抗病毒毒性活性。
其他数据显示,HIV特异性的CD8+CTL反应对于阻止发病不像CD4+细胞的反应一样是必需的。
并且,在某些研究中,CD4+细胞的特异性反应并不总是与病毒载量相关的,也不与特异性的CD8+细胞反应相关。
可推测得到,CD4+细胞的类型(中心记忆或效应记忆)可能决定了CD8+细胞的功能。
3.CD4+细胞的毒性作用正如在第8章中提到的,一些CD4+细胞具有针对病毒感染的或未感染的CD4+细胞或与MHCⅡ类分子相关表达HIV多肽的细胞的CTL活性。
这种反应通常发生在TH1类CD4+细胞,并且有病毒株特异性,是由穿孔素或Fas/Fas配体(FasL)诱导的细胞凋亡所介导的。
一些研究人员报道的CD4+CTL细胞和感染细胞的快速裂解可能与细胞间相互作用及合胞体形成相关。
CD4+细胞的抗病毒反应一般来说是比较低的,但曾有报道在HIV感染的早期针对HIV特异性的CD4+CTL反应有实质性的增加。
有证据显示,CD8+T细胞在CD4+细胞毒性细胞发育中起重要作用。
此外,CD4+CTL反应一方面有益于细胞介导的抗HIV反应,另一方面这种杀伤作用对未感染细胞是有害的。
CD4+T细胞数在临床上
CD4+T细胞数在临床上有以下用途:
(1)疾病进展的预兆标志;
(2)与可能发生在AIDS某些阶段的并发症相关联;(3)指导医学处理;(4)HIV感染临床终点的替代标志[5]。
相关研究表明,外周血中CD4+T细胞水平仍是机体免疫状态的最好体现,CD4+T细胞数与机会性感染的发生有密切关系。
当患者CD4+T细胞数≤200个/μl时,1年后出现机会性感染的频率是33%,2年后约为58%[6],CD4+T在不同水平时,机会性感染种类和出现的时间均不一样[7]。
本研究结果显示,CD4+T细胞计数≤200个/μl,发生机会性感染的几率较高,主要是肺部真菌感染、肿瘤、PCP、CMV感染,弓形体、MAC、PML等,发生比例为60.3%;CD4+T细胞计数>200个/μl,发生机会性感染的几率较低,主要是结核、淋巴瘤、腹泻、食道霉菌感染、带状疱疹等,发生比例为3.8%,两者比较差异统计学意义(P<0.01)。
CD4+T细胞计数≤100个/μl或<50个/μl时,机会性感染的发生几率更高,主要是隐球菌脑膜炎、肿瘤、PCP、CMV感染,弓形体、MAC、PML等,发生比例分别高达69.4%和83.3%;而CD4+T细胞计数101~200个/μl时,发生比例为34.0%。
两者相比较差异有统计学意义(P<0.05)。
从中可见,CD4+T细胞计数与机会性感染两者间的密切关系,即CD4+T细胞计数越低,患者发生机会性感染的几率越高。
新加入治疗的患者CD4+T细胞数均<200个/μl,在治疗3个月内87.5%(119/136)的患者CD4+T细胞数≤200个/μl,治疗6个月内41.9%(57/136)的患者CD4+T细胞数≤200个/μl,所以治疗1~6个月是发生机会性感染几率最高的时间段。
鉴于CD4+T细胞计数与AIDS患者机会性感染的密切关系,定期监测CD4+T细胞计数,加强机会性感染的预防,延缓患者的生命,节约医疗资源有着不可低估的作用。
HIV感染CD4+细胞数目,主要表现症状及诊断
HIV感染的主要异常表现为CD4+细胞数目减少和功能较弱,这种免疫异常的可能原因、细胞死亡的表现、细胞增殖减少和有限的细胞再生CD4+T细胞亚群的描述。
HIV感染对CD4+细胞数目的直接和间接影响在AIDS中首先发现的免疫异常是CD4+辅助淋巴细胞减少,CD4+细胞减少的确切原因仍不清楚。
HIV感染中与CD4+细胞减少相关的发现为CD4+/CD8+细胞比例倒置。
如前所述,CD4+细胞减少反映了病毒或其蛋白质对细胞的直接破坏、伴有细胞凋亡的免疫活化、免疫系统异常的继发效应(如CTL抗细胞效应)或细胞再生的缺失。
循环CD4+T细胞减少的另一个原因可能是活化后滞留在淋巴结中,而CD8+T细胞则进入循环系统。
另外,HIV能激发CD4+T细胞表达CD62L,并将之运送到淋巴结。
CD4+细胞数目减少是CD4+和CD8+T细胞受体谱的破坏所致,对抗病毒治疗有反应的患者受体谱增加。
健康成人(<30岁)成熟CD4+T细胞总数是2×1O^11。
HIV感染后,CD4+细胞计数降到2OO个/υl时,细胞总数降低一半。
发展到艾滋病阶段后,出现原态T细胞(CD45RA+CD62L+)减少和活化的效应/记忆以及中枢记忆(CD45RO+)T细胞减少。
另外,如下文所述,一些活化细胞可能不能有效行使功能。
例如,有研究显示原发感染易于感染CCR5+CDl27+长期记忆细胞,并且多数HIV特异CD4+细胞表达CTLA-4并对抗原刺激反应弱。
艾滋病潜伏期长短不一,一般为2~10年。
临床表现十分复杂,多与机会性感染或肿瘤有关。
通常感染HIV之初,可有一个急性感染的临床表现。
然后,在相当长的一段时间内可无任何症状,或仅有全身淋巴结肿大。
尔后发生机会性感染及肿瘤出现而成为获得性免疫缺陷综合征。
临床上将其分为四期,表现为渐进的和连贯的发展过程。
1.急性感染期感染HIV后,HIV刺激机体引起免疫反应,部分患者出现一过性类传染性单核细胞增多症样症状。
起病急骤,出现发热出汗、头痛、咽痛、恶心、厌食、全身不适、关节肌肉疼痛等症状。
同时可伴有红斑样皮疹、呕吐、腹泻、全身淋巴结肿大或血小板减少。
有的还出现急性无菌性脑膜炎,表现为头痛、神经系统症状和脑膜刺激症。
外周血检查,白细胞总数正常,或淋巴细胞减少,单核细胞增加。
淋巴细胞亚群检查CD4/CD8细胞比例可无明显变化。
此期持续一两个星期。
由于此期症状无特征性,且较轻微,常易误诊为感冒而被忽略。
在被感染2~6周后,血清HIV抗体可呈现阳性反应。
此后,进入一个长短不等的、相对健康的无症状感染期。
2.无症状感染期此期感染者除血清HIV抗体阳性外,可无任何症状,T细胞数量可进行性减少。
但病毒在持续复制,且感染者已具有传染性。
此期的长短个体差异很大,现在认为是2~10年,一般6~8年。
这对早期发现患者及预防都造成很大困难。
3.获得性免疫缺陷综合征前期亦称“持续性全身淋巴结肿大综合征(persistantgeneralizedlymphadenectasissyndrom,PGLS)”,“获得性免疫缺陷综合征相关综合征(AIDSrelatedcomplex,ARC)”等。
此期突出的临床表现是持续性全身淋巴结肿大。
除腹股沟淋巴结以外,其他部位两处或两处以上淋巴结肿大,直径1cm,持续3个月以上,无其他原因可解释者均属此期。
淋巴结肿大多对称发生,触之质地韧、可自由活动,无压痛,对一般治疗无反应。
常伴有疲劳、发热、全身不适和体重减轻等。
部分病例肿大的淋巴结年余后消散,亦可重新肿大。
约30%患者可只有浅表淋巴结肿大,而无其他全身症状。
有的患者出现头痛、抑郁或焦虑,有的出现感觉神经末梢病变,甚至出现反应性精神紊乱等精神神经系统症状,可能与病毒侵犯神经系统有关。
部分患者已有免疫缺陷的表现,除上述的浅表淋巴结肿大和全身症状外,反复出现各种特殊性或复发性的非致命性感染。
近年来许多学者主张取消获得性免疫缺陷综合征前期,将淋巴结肿大等归入无症状感染期,但全身一些表现归入到获得性免疫缺陷综合征期。
4.获得性免疫缺陷综合征期除具有获得性免疫缺陷综合征前期的特征外,可有明显的发热,疲乏、盗汗,出现不易控制的体重减轻(>10%),持续性腹泻,持续性发热(>38℃)3个月以上等临床表现;并出现严重的免疫缺陷的临床表现,如:
细胞免疫反应迟缓,机会性感染及恶性肿瘤,可累及全身各个系统及器官,且常有多种病原体(表1)引起感染和肿瘤并存。
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