清洁验证学习资料 Microsoft Word 文档 2解读.docx
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清洁验证学习资料 Microsoft Word 文档 2解读.docx
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清洁验证学习资料MicrosoftWord文档2解读
引言
清洁验证对于降低来自生产设备的药品污染的可能性有着重要作用。
它证明了合适的清洁工艺可以持续充分除去生产设备上/系统中产品残留、工艺残留和环境污染,所以该设备/系统可以安全地生产后续产品(相同或不同产品)。
在本技术报告中,其他处方类型。
如果仅针对用于各种生产情况。
读者应自行决定这些原则和规范是否适用他/她的具体情况。
本报告建立在1998年PDA技术报告第29清洁验证
(1)的基础上。
该报告还利用2010年PDA技术报告第49号“生物技术清洁验证的要点”的原则盒要点
(2)。
本修订版技术报告第29号作者非常感谢这两个较早版本的工作组成员,使我们的工作变得更容易。
本修订版技术报告提出了更新的信息,即结合了生命周期的验证方法和国际协调会议(ICH)的指导原则Q8(R2)-药物开发、Q9-质量风险管理和Q10-制药质量体系(3,4,5)。
此外,这份报告也有助于读者建立或评估自己的设备、设施的清洁验证计划。
该工作组是由欧盟和北美的制药专家、清洁化学品供应商和咨询公司组成。
该报告经过了一个全球性的技术同行评审,确保概念、术语、规范科学、合理,可在全球范围使用。
1.1目的/范围
本技术报告涵盖了药品生产商清洁验证的各个方面,包括药物活性成分和药物制剂生产商。
也可以
用于生物制药,但读者应该查阅PDA技术报告第49号“生物技术清洁验证要点”
(2),获得生物
技术制造方面更多的细节和特性。
我们采用了生命周期的清洁验证方法,包括清洗工艺的设计/开发、工艺确认(包括方案实施)和持续验证维护。
尽管采用了基于风险的方法,本报告没有详细论述基于风险的生产。
PDA已经成立了撰写该主题技术报告的工作组。
我们怎么强调风险分析在清洁工艺的选择和验证过程中的重要性也不为过。
这包括传统的基于对产品质量和对患者的影响的风险分析。
也包括商业风险的考虑,例如采取措施将产品污染损失降至最低(即使有检测系统防止受污染的产品被放行)。
本技术报告中的这些规范和相关指南是基于技术考虑并可以用于所有监管环境。
但是,本技术报告的目的不是为药品生产商进行清洁验证提供详细的计划或路线图。
相反,正如标题所示,本报告提出了“清洁验证需考虑的要点”,基于对生产和清洁工艺的理解进行工艺设备清洁验证计划的设计。
在清洁验证中,通常有多种方式来建立合规的、科学合理的和切实可行的清洁验证计划。
大凡选择就有选择的理由。
所举的例子并不意味着规范或限制,他们只是列举了某种做法。
实际可接受的做法不应被本技术报告中讨论所限制。
基于对任何单个情况独特性的理解,不同的方法或其他问题也应考虑。
对于清洁和制造工艺的合理、科学理解可能会导致其他同样可以接受的做法。
制定本文件的工作组希望该报告的使用应本着这一精神而不仅仅作为一个检查清单使用。
该报告应被视为一种资源,以帮助指导清洁验证计划的开发或评估。
它的目的不是建立清洁验证的强制性标准。
希望它作为唯一的综述,为药品生产企业提供现有的监管指南和本文档中引用的其他文件的补充。
读者也应该知道,一个特定的主题可能会在这个技术报告的几个章节中讨论。
因此,一个更完整的观点可以通过关于某个主题的所有相关章节获得。
此外,虽然这里介绍了许多方法,对于一个给定的清洁工艺中使用的具体的方法的选择应该基于对清洁工艺的很好理解,以及在该特定情况下所选择的方法的合适性。
只说“这种操作在PDA技术报告第29号是作为一个可以接受的
操作”是不够的,每个企业应该准备回答为什么所选择的方法是一个有效的方法
(1)。
2.0术语集
可接受的日暴露量:
指通过任何途径,在等于或低于此剂量时一个人终身接触都不可能造成不利影响的剂量。
可接受的每日摄入量:
每日摄入某种物质被认为是安全水平的剂量。
可接受标准:
接受测试结果的数值限度,范围,或其它合适的测量值。
可接受限度:
产品中允许的最大残留量,以分析样品中残留含量或每表面积残留数量表示。
药用活性成分(API)或原料药:
用于制备制剂的任何物质或混合物质,如果用于生产药品,该物
质或混合物就为制剂的一个活性成分(也称为“原料药”)。
分析物(待测物):
将要被分析的物质(通常是指残留物)。
空白对照:
用于分析测量建立背景值的分析样品,可将实验测试结果减去该背景值以确定“真”值。
阶段性生产:
多个批次的同一产品在同一设备连续加工。
切换生产:
指在多品种生产设备上从一个产品的切换至另一产品的制造所采取的步骤。
清洁:
将产品残留、工艺残留和环境污染物去除至可接受的水平。
清洁保持时间:
指从清洁工艺结束至设备再次使用(也可以是产品生产、高压灭菌或在线蒸汽灭菌(SIP)。
清洁剂:
清洁工艺中用于清洗步骤的溶液或溶剂。
清洁剂有水、有机溶剂、用水稀释的日用化学品和用水稀释的配方洗涤剂。
清洁规程:
指保证随生产引入到设备中的所有产品及工艺相关的物料被除去,设备被适当地存放的文件。
清洁工艺:
指清除因生产而引入设备的任何产品、工艺相关的物料和环境污染物的过程。
清洁验证:
指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内满足预定质量属性的有效证明文件。
清洁效果确认:
一次性取样和测试以确保所指定的设备在清洁后已得到适当清洁。
污染:
指在已清洁的设备表面或生产的产品中不期望的残留物或残留水平。
材质试样:
一块小的、通常是平整的特定材质(如不锈钢或PTFE)样品,经过特定表面处理,主要用于实验室清洁评估和/或用于实验室取样回收率研究。
专用设备:
专门用于一种制剂、原料药或中间体生产的设备。
降解:
在制造过程中(包括清洁过程及清洁后)物质的分解(通常是化学的)。
生产后保持时间:
生产结束至清洁过程开始的时间(也叫“脏污保持时间”)。
干燥的设备:
在适当照明条件下观察设备或生产线无可见水分。
设备组:
按照产品生产或加工流程排列的一组设备。
自排水设备:
在适当的照明条件下观察设备或生产线无可见积水(但可能含有水滴)。
分组策略:
是指根据同类产品或类似设备建立类似的清洁工艺的策略,主要根据代表性的产品/设备的验证数据来验证该清洁工艺。
高度危险的药物活性成分:
指在常用剂量下可导致严重副作用的药物活性成分。
这些副作用通常与药物治疗的主要功能是不相关的,包括致癌性,致突变性,基因毒性,生殖危害,致敏性和细胞毒性。
临床用药品:
活性物质或安慰剂的药物制剂,用于临床试验的测试或对照。
半数致死量:
动物实验中导致50%死亡的剂量。
限度:
指一残留物水平,超过该数值,则该清洁工艺不符合要求。
标记物:
一个产品或清洁剂的成分,作为分析物对产品或清洁剂总量进行定量。
模拟污物:
清洁验证中用于替代所生产产品的污物(也叫“污物替代物”)。
模拟脏污:
清洁验证方案中弄脏设备的过程,即将污物涂布至设备表面以模拟常规产品生产后设备表面上脏污状况。
正常剂量:
指经批准在产品标签上列出的产品治疗剂量。
产品切换:
从制造一种产品切换到另一种产品所采取的程序。
回收率研究:
结合取样方法和分析方法确定特定表面上残留物定量回收率的实验室研究。
残留物:
清洁后残留在设备表面的化学物或微生物。
污物:
生产结束之后清洁开始之前遗留在工艺设备上的化学或微生物物质。
最差工艺条件:
指在标准的操作程序中包含工艺限度和工艺条件上下限的一个或一组工艺条件。
与理想条件比较产品或工艺会产生最大的失败机会(这些条件不一定会引起产品或过程失效)。
最差污物:
指基于实验室研究、科学性质和/或生产经验等知识确定的最难从生产设备上清洁的污物。
2.1DefinitionofAcronyms首字母缩略词
AA:
原子吸收
ADE:
可接受的日暴露量
ADI:
AcceptableDailyIntake
ADI:
可接受的每日摄入量
API:
ActivePharmaceuticalIngredient
API:
药物活性成分
CAPA:
CorrectiveandPreventiveActions
CAPA:
纠正与预防措施
CBER:
CentersForBiologicalEvaluationand
Research
CBER:
生物评价与研究中心
CDER:
CentersforDrugEvaluationandResearch
CDER:
药物评价与研究中心
CFU:
ColonyFormingUnit
CFU:
菌落形成单位
CGMPs:
CurrentGoodManufacturingPractices
CGMPs:
现行药品生产质量管理规范
CIP:
Clean-In-Place
CIP:
在线清洁
COP:
CleanOut-of-Place
COP:
离线清洁
CPP:
CriticalProcessParameters
CPP:
关键工艺参数
CQA:
CriticalQualityAttributes
CQA:
关键质量属性
CZE:
CapillaryZoneElectrophoresis
CZE:
毛细管区带电泳法
DOE:
DesignofExperiments
DOE:
实验设计
ELISA:
EnzymeLinkedImmunosorbantAssay
ELISA:
酶联免疫吸附测定法
EPDM:
EthylenePropyleneDieneMonomer
Rubber
EPDM:
三元乙丙橡胶
EU:
EndotoxinUnits
EU:
内毒素单位
U.S.FDA:
FoodandDrugAdministration
U.S.FDA:
美国食品药品监督管理局
FMEA:
FailureModeandEffectsAnalysis
FMEA:
失效模式与效果分析
FTIR:
FourierTransformInfraRed
FTIR:
傅立叶变换红外光谱
HPLC:
HighPerformanceLiquidChromatography
HPLC:
高效液相色谱法
ICH:
InternationalConferenceonHarmonisation
ICH:
国际协调会议
ICP:
InductivelyCoupledPlasma
ICP:
电感耦合等离子体
IMS:
IonMobilitySpectrometry
IMS:
离子迁移光谱
LOD:
LimitofDetection
LOD:
检测限
LOQ:
LimitofQuantitation
LOQ:
定量限
8/149
MAC(orMACO):
最大允许残留量
NOEL:
无可见作用水平
NOAEL:
无可见损害作用水平
NIR:
近红外
QC:
质量控制
OIT:
操作员界面终端
RSD:
相对标准偏差
SAL:
单位表面积限度
SEM:
扫描电子显微镜
LD
50
半数
PAI:
批准前的检查
PAT:
过程分析技术
PIC/S:
国际药品检查合作组织
PLC:
可编程逻辑控制器
PPQ:
工艺性能确认
PTFE:
聚四氟乙烯
PW:
纯化水
QA:
质量保证
QbD:
质量源于设计
3.0清洁工艺设计和开发
.本节介绍了运行参数和测量的应用、实验室规模的实验设计、选择合适的测试污物,制造设备的清洁工艺放大。
此外,还讨论了“设计空间”概念、制药工艺开发的“质量源于设计方法”,并应用于清洁工艺开发。
制造厂在执行清洁工艺之前需要进行设计和开发,以确保清洁工艺和设备符合使用求。
:
描述清洁工艺的运行参数包括:
清洁剂、浓度、接触时间、温度
影响清洁工艺的因素包括:
产品性质、产品状态
清洁设备相关特性包括:
自动化的清洗方法、各手工或自动化清洁步骤的顺序
每一步骤时的流速这些运行参数应在执行前确定。
一般来说,建立可接受的清洁工艺(或确认可接受工艺是否适用于新引入生产中的污物)活动遵循一个标准过程,始于控制变量的识别,到清洗效果测量,最后与标准进行比较。
类似于实验室的工艺表征实验,实验室(工艺缩小)的实验,连同特定设备需求可以提供确定清洁参数控制范围的数据。
3.1清洁工艺设计
设计始于对清洁系统关键工艺参数(CPPs)和关键质量属性(CQAs)的考虑。
表3.1-1列举了适用于清洁工艺的有代表性的CPPs和CQAs。
表3.1-1对清洁工艺有潜在风险影响的CPPs和CQAs
CriticalProcessParameters
关键工艺参数
工艺温度
工艺压力
工艺流量
工艺时间
清洁剂浓度
生产后保持时间(脏污状态)
清洁后保持时间
CriticalQualityAttributes
关键质量属性
目视检测或限度
清洁剂残留
产品残留
微生物残留限度
排水能力/干燥
电导率/电阻率
表3.1-2描述了清洁谱所包含的因素。
对于每个因素,行业内使用的范围存在着可能的操作差异。
具体工艺的开发应考虑清洁工艺相关问题的多少和复杂程度,以及使用的各种设施、产品、设备。
清洁谱帮助厂商建立每个清洁工艺的关键因素,从而使他们设置优先级,开发分组的基本原理和建立“科学依据”,并形成清洁计划。
清洁谱可用于确定清洁验证计划的初始阶段或用于新产品清洁工艺开发过程中。
清洁谱包括清洁标准、设备特性、设备设计的质量属性,制剂产品属性,以及制造工艺属性。
清洁谱中的所有因素直接影响清洁能力。
但是,它们的相对重要性和关键性在不同的情况下可能会有所不同。
表3.1-2清洁谱
AutomatedCleaning自动化清洁
In-placeCleaning
在线清洁
DedicatedEquipment
专用设备
IndirectProductContactSurfaces间接的产品接触表面
LowRiskSite
低风险区域
MinorEquipment
次要设备
LowRiskDrugs
低风险药物
HighlyCharacterized
高度表征
LiquidFormulations
液体制剂
EasytoCleanProduct
易清洁产品
MaterialswithaSmooth,Non-porousSurface表面光滑、无孔材料
ManualCleaning手动清洁
Out-of-PlaceCleaning
离线清洁
Non-DedicatedEquipment非专用设备
ProductContactSurfaces产品接触表面
HighRiskSite
高风险区域
MajorEquipment重要设备
HighRiskDrugs
高风险药物PoorlyCharacterized不充分表征
SolidFormulations固体制剂
DifficulttoCleanProduct难清洁产品
PorousMaterials多孔材料
SingleProductFacility单一产品厂房
Non-CampaignedProduction非阶段性生产
MultipleProductFacility多产品共用厂房CampaignedProduction阶段性生产
3.2清洁工艺概况
清洗过程中通常含有多个步骤。
在这个过程中每一步都有一种功能和一组参数,这些参数控制在限定范围内以确保污物(和清洁剂)的有效去除。
在清洁工艺中一个典型的清洁行程包含的步骤见下表3.2-1。
清洁过程的细节可能随不同工厂和不同工艺设备类型而发生变化。
差异可能包括洗涤剂和/或溶剂的使用及类型、是否有酸洗步骤、清洁剂的浓度,清洁剂和设备的接触时间,进料压力和流速、清洗温度和所需的长度或体积,冲洗步骤所需时间/冲洗液体积,和/或所需时间/冲洗次数。
表3.2-1清洁工艺步骤(示例)
Step
Function
Comments
步骤
功能
注解
Vacuumor
PreRinse
真空或预冲洗
Removalofreadilysolubleand/or
non-adheringresidues
去除易溶性和/或非粘附的残留物。
Reductionofsoilloadpriortowashing
step.
洗涤步骤之前减少污物负载。
Washwith
CleaningSolution
清洁溶剂洗涤
Removalofsolubleanddriedresidues,
solubilizationofsoilsbydegradation,
heat,and/orwettingwithdetergents
去除可溶且干燥的残留物,通过降解、
加热和/或用洗涤剂润湿来溶解污物。
Primarystepforsoilandbioburden
removal.Oftenperformedatelevated
temperatures.
污物和生物负荷除去的第一步;经常在
较高温度下进行;
Mayincludealkalinedetergentsoralkali
hydroxides,aciddetergentsoracids,
combinationsofthetwo,ormaybea
solventorsolventmixture.
可包括碱性洗涤剂或碱金属氢氧化物、
酸性洗涤剂或酸、两者的组合,或者可
以是一种溶剂或溶剂的混合物。
Rinse
冲洗
的传播者
Removalofsuspendedorsolubilized
soilsand,ifapplicable,ofcleaning
solution
去除悬浮或溶解的污物,如果适用,
除去清洗液。
Mayincludeaseriesofpulserinses,and
mayincludefinalrinsewithhighergrade
ofrinsesolvent.
可能包括一系列的喷淋冲洗,并可包括
用更高级别冲洗溶剂的最终冲洗。
行者
Removalofwaterandothersolvents除去水和其它溶剂。
Maybedonebyairornitrogenfloworbyheat.Waterremovalmaybeassistedbyan
Dry
干燥
organicsolventfinalrinse.
可以通过空气或氮气吹干,或通过加热
完成。
除去水分时可辅以有机溶剂的最
后冲洗。
SIP:
在线蒸汽灭菌(或在线灭菌)
SPC:
StatisticalProcessControl
SPC:
统计过程控制
SOP:
StandardOperatingProcedure
SOP:
标准操作程序
SUPAC:
ScaleUpandPostApprovalChanges
SUPAC:
放大和批准后变更
TACT:
Time,Action,Concentrationand
Temperature
TACT:
时间、作用、浓度和温度
TLC:
ThinLayerChromatography
TLC:
薄层色谱法
TNTC:
TooNumerousToCount
TNTC
:
不可计数
TOC:
TotalOrganicCarbon
TOC:
总有机碳
TTC:
ThresholdofToxicologicalConcern
TTC:
毒理学关注阈值
3.2.1物理-化学方面
在清洗过程中有四种主要的清洗输入参数,这些参数在每个步骤中是可以变化的。
这四个参数通常被称为TACT(时间、作用、浓度和温度)。
这四个变量是相互关联的,与清洁行程每个阶段的成功有直接的关系。
例如,可加热清洁剂以增加其有效性。
作为清洁开发活动的一部分,应该确定每个变量对污物去除的影响,并建立可接受范围。
(污物类型和状态作为额外的输入参数,将在3.3.3节中讨论。
)
时间被定义为清洗步骤的时间长度。
在一个清洗步骤中有两种典型的定义和测量接触时间的方式:
直接的和间接的。
直接法中采用计时器来测量清洗步骤的所需时间。
也可采用间接法测量时间。
例如,对于冲洗步骤,有时记录体积而不是时间,因为通过体积和流速可以得出所需时间。
对于最终淋洗水冲洗,通常有更多要求,如达到指定的电导率水平。
作用是指用于提供清洁剂的机制,可表现为浸泡、洗涤、冲击或者湍流。
搅拌通常会增强清洁剂的化学作用,并有助于提高清洁工艺的有效性,如此缩短所需的接触时间。
手动清洁通常包括浸泡或擦洗来达到清洗效果。
自动清洁行程通常采用冲击和/或湍流作为清洁措施。
应理解清洗工艺中的每个步骤的作用机制。
如果清洁剂和冲洗液流速是关键的,则应规定清洁剂和冲洗液的流速,并得到确认。
喷淋装置具有最小和最大流速的要求,冲洗管道时应有足够的流速以保证足够的覆盖率,并保持湍流状态。
清洁剂的浓度直接影响清洗工艺中的性能。
清洁剂的选择应考虑的各个方面,包括污物类型、易于去除和需要的螯合剂。
清洁化学品可以是浓缩型,稀释后用于清洁。
清洁剂的效果可能与它们的浓度有关。
过低的浓度可能会导致无法从设备中除去污物;浓度太高,可能会导致难以去除清洁剂的残留并可能需要大量冲洗。
无论是购买还是处置,化学品可能是昂贵的,因此应考虑确定所需的清洁剂浓度以确保可清洁性。
清洁剂自动稀释和加入至清洁设备系统的设计,必须使其具有可重复性。
无论添加方法如何,确认清洁剂的浓度有助于证实该方法的一致性。
对自动清洁工艺,最简单的确认强碱性或酸性水溶液清洁剂浓度的方法是测量其电导率。
在使用清洁剂需考虑的其他因素包括毒性/安全性评价和可能需要的表面活性剂、螯合剂和配方洗涤剂中的其他功能助剂。
一个工艺应基于化学组成的机制及时发现洗涤剂浓度的异常。
例如,某些系统通过体积控制化学品添加,使用导电率作为确认方法。
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