第4章手性制药技术.docx
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第4章手性制药技术
第四章手性制药技术
4.1概述
4.1.1手性及其标记
1、手性
手性(chirality)是用来表达化合物分子结构不对称性的术语,是指一个实物与其镜中的影像不能重合的性质,正如我们的左、右手互为镜像却永远不能重合。
如果化合物的实物和其镜像不能重合,则这个分子具有手性,就是手性分子。
反之,实物和镜像能重合,此物质是非手性的,无旋光性。
表示分子的立体结构关系可用透视式和费歇尔投影式(图4-1)。
透视式用实楔和虚楔,实楔代表指向纸前,虚楔代表指向纸后。
费歇尔的投影规则是:
(1)把手性C原子置于纸面,用横竖两线交点代表C原子;
(2)
投影时竖线上的取代基在纸面的下方,横线的取代基在纸面的上方;(3)习惯上把含C原子的基团放在竖线方向,并把“最大”的取代基(编号最小的基团)放在上端。
图4-1乳酸的透视式(左)和费歇尔投影式(右)
具有药理活性的手性化合物就是手性药物。
目前临床使用的药物相当一部分具有手性,其药理作用是通过与酶、核酸等手性大分子进行严格的手性匹配,产生分子识别而实现的。
为了使药物对人体内的各种酶、核酸有识别和选择性,就要选择与之匹配的药物的立体结构。
2、手性的种类
手性化合物根据其不对称元素的不同,又有四面体中心手性、轴手性、平面手性和螺旋手性之分,它们的构型的定义方法也根据不对称元素的不同而各有不同。
(1)四面体中心手性
绝大部分手性化合物是四面体中心手性的,当一个原子上连接的四个原子或基团(包括孤对电子)不同时,这个原子就是中心手心原子。
假设中心手性原子C上连接有四个不同基团x、y、z、w,其中x>y>z>w,如果从C到w的方向看,x→y→z是顺时针方向,则这个碳的构型被定义为R;否则,就定义为S。
(2)轴手性
对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系,当每对基团不同时,有可能是不对称的,这样的体系称之为轴手性体系。
轴手性体系主要有丙二烯类、亚烷基环己烷类、螺烷类、联芳烃类和金刚烷类以及它们各自的同形体。
轴手性体系的结构可以看作是一个长的四面体,并可沿着轴来观察,不论从哪一端观察都可以,较近的一对配体是在优先顺序中的头两个位置,另一对配体排在第三位和第四位,并按照适用于中心手性体系相似的规则进行命名。
同样从中心点向最小原子的方向来观察,其余三个基团排列顺序为顺时针,构型就被定义为R;否则,就定义为S。
(3)平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时,该分子就会有一个手性面存在,从而能够产生对映体。
如下面的两个分子当R基团为H时,分子有一个对称平面平分芳香环,当R为其它基团时,对称性则受到破坏,化合物就存在对映异构现象。
(4)螺旋手性极
螺旋性是手性的一个特例,其中分子的形状就像右的或左的螺杆或盘旋扶梯,按照螺旋的方向将构型指定为M和P。
从螺旋的上面观察,看到的螺旋从上向下是顺时针方向的定为P构型,而逆时针取向的则定义为M构型。
4.1.2手性化合物的立体异构体
几个化合物由相同数目和相同类型的原子组成,具有相同的连接方式,但构型不同,这类化合物互为立体异构体。
顺反异构体、对映异构体、非对映异构体均属于立体异构体。
其中对映异构体及非对映异构体又称为光学异构体。
1、对映异构体
互为镜像关系的分子称为一对对映异构体,相互成为对映的手性基团称为对映异构的基团。
互为对映异构体的分子,一个使平面偏振光向右旋(dextro-rotation),称为右旋体,以符号(+)表示;另一个使平面偏振光向左旋(levo-rotation),称为左旋体,符号为(—)。
其向右及向左旋转的角度基本相同,因此对映异构又称旋光异构(opticalisomerism)。
对映异构体除了使偏振光向相反方向转动外,具有相同的物理性质。
两个对映异构体以1:
1的比例组成的混合物,旋光性相互抵消,因此这种混合物没有旋光性,称为外消旋体(racemicform)。
外消旋体与单一异构体可能有不同的物理性质,如乳酸的两个对映体熔点分别为53℃,而其外消旋体的熔点却是17℃。
在旋光异构体发现的一百年中,只知道化合物一种异构体使偏振光向左偏转,另一种异构体使偏振光向右偏转,但究竟哪一个构型是左旋体,哪一个是右旋体,这个问题一直都未能解决。
为了研究方便,人们以甘油醛为标准,人为规定羟基在右边的右旋甘油醛为D构型,它的对映体是左旋的,定义为L构型。
D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛
直到1951年用X射线测定了(+)-酒石酸铷钠的绝对构型后,旋光化合物的构型才得以确定,幸运的是人为规定的D-(+)-甘油醛的构型就是其真实的结构。
D,L标记法本身不完善,除了在糖类、氨基酸类化合物中仍然沿用外,近年来已被R、S标记法所代替。
2、非对映异构体
具有两个或多个非对称中心,并且分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。
如果一个化合物具有n个手性中心,则这个化合物最多可有2n–1个光学异构体,其中一个是这个化合物的对映异构体,其余均为这个化合物的非对映异构体。
例如下面的化合物1有两个手性中心,它有一个对映异构体2,两个非对映异构体即3与4。
非对映异构体具有不同的物理性质,但是它们是同一类化合物,所以化学性质类似。
常利用这些性质上的差异,把对映异构体转变为非对映异构体进行分离。
3、内消旋化合物
分子内具有两个或多个手性中心而同时又有对称面时,实物与镜像重合,这样的化合物称为内消旋化合物。
例如下面的化合物5与6互为镜像但二者不能重合,是对映异构体;7与8虽然也互为镜像,但二者可以重合,即7与8是同一个内消旋的化合物。
此分子内含有两个手性中心,各自具有的旋光性在分子内相互抵消,因此对外不显示旋光性。
这样的分子从对称因素上来看,分子中存在着一个对称面。
可见,分子有手性中心并不意味着分子一定有旋光性。
4、潜手性
当一个非手性分子中处于等同地位(对映性)的一对原子或基团,被另一个不同于原有的原子或基团取代后,转化成手性分子而显示了手性,此时就把原来的分子中进行取代的一个中心轴或面称为潜手性的。
潜手性化合物的局部面一般用Re和Si来表示。
如果三个配体a,b,c按照顺序规则排列为a>b>c,则向着观察者以a→b→c顺时针取向的面称为Re,反之以逆时针取向的面称为Si。
下面的苯乙酮分子中,面向我们的这一面就是Re面,背对我们的面就是Si面。
4.1.3手性药物活性研究
1、手性药物纯度表征
一对对映异构体等量混合,则混合物没有光学活性,如果不等量混合,则混合物具有光学活性。
制备手性药物不仅是要得到具有光学活性的产物,更重要的是制备出光学纯度高的产物。
对映体过量”(%e.e.)和非对映体过量(%d.e.)是表征手性化合物光学纯度的一个最重要的指标。
对映体过量是指在两个对映体的混合物中,其中一个对映体相对于另一个而过量的百分数,表征对映体的纯度。
非对映体过量是指在两个非对映体的混合物中,其中一个非对映体过量的百分数,表征非对映体的光学纯度。
对映体过量和非对映体过量按下两式进行计算:
对映体组成的测定方法主要有比旋度法、核磁共振(NMR)法、柱色谱法等。
2、手性药物构型与活性
许多有关药物的活性与立体化学关系的研究结果表明,手性药物对映体在药效活性方面往往存在差异,表4-1列举了部分手性药物两种异构体的不同的药效学活性。
表4-1手性药物两种异构体不同的药效学活性
药物
(+)-对映体
(-)-对映体
消炎痛
消炎作用
无作用
四咪唑
抗抑郁药
驱蠕虫药
苯丙胺
精神振奋药
食欲抑制剂
甲状腺素钠
降血脂
甲状腺激素
丙氧芬
镇痛剂
镇咳药
吗啡
无活性
镇定、麻醉
可的松
激素
无活性
奎宁
抗心率失常
抗疟疾
赤氯霉素
活性很低
抗菌作用
甲基多巴
无作用
降压作用
去甲肾上腺素
活性低
支气管扩张作用
异丙肾上腺素
活性低
支气管扩张作用
异丙基去甲肾上腺素
活性低
支气管扩张作用
手性药物的药效学差异体现在对映体的药理活性和毒副作用存在质和量的不同,大致可分为以下几类:
(1)两个对映体具有相同的药理作用。
例如氟卡胺的两个对映体都有抗心率失常作用,多巴芬丁胺的正性肌力作用,丁哌卡因的局麻作用,都是属于两个对映体具有相同的作用。
(2)两个对映体中的一个有药理活性,另一个则无明显作用。
例如沙丁胺醇和特布他林均为支气管扩张药,其R-(-)-异构体的作用比S-(+)-异构体强80~200倍。
(3)两个对映体的药理作用不同,上市后用于不同的适应症。
例如右丙氧酚是镇痛药,左丙氧酚为镇咳药。
当以外消旋体形式给药时,互相产生副作用,而分离成为单一对映体后给药,则都是有效的治疗药物。
(4)在消旋体中增加一种对映体的比例可调整临床疗效。
丙吡胺的消旋体为抗心率失常药,经研究发现,其抗心率失常作用主要来自于S-对映体,而R-对映体可减弱收缩力。
消旋体的使用由于存在减少心输出量和左心室的活动而受限制,故增加S-对映体的比例可以提高该药物的有效性。
(5)两个对映体中的一个有治疗价值,另一个则有不良作用。
如左旋多巴用于抗震颤麻痹,其对映体则引起粒细胞减少。
左卡尼丁为食欲增强剂而其对映体可引起重症肌无力症。
外消旋药物实际上是只有50%纯度的物质,阿替洛尔(atenolol),布洛芬(ibuprofen),劳拉西泮(lorazepan),特布他林(terbutaline),法拉令(warfarin),美托洛尔(metoprolol),和氯噻酮(chlorothalidone)等都是外消旋体药物。
手性药物活性的研究对否以单一对映体上市及手性药物制剂的合理设计均有指导作用。
从90年代开始,美国、欧共体和日本等国相继制订了手性药物的开发指导原则,极大地推动了手性药物的研究和发展。
4.2化学法制备手性药物
化学法制备手性药物包括化学拆分和化学合成方法。
其中不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元,使得产生不等量的立体异构体的过程。
反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂等。
在不对称反应中,底物和试剂结合起来形成非对映异构体。
两个反应剂中的一个必须有一个手性中心以便在反应位点上诱导不对称性。
通常不对称性是在官能团位点上的三面体碳转化为四面体碳时产生的,这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺和烯键。
不对称合成按照手性基团的影响方式和合成方法的发展,可分为以下几大类:
手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法和其它不对称合成方法。
本节主要介绍化学拆分和不对称合成法制备手性药物。
4.2.1化学拆分
图4-2化学法拆分外消旋体的一般步骤
用手性试剂(拆解剂)通过化学反应的方法将外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体,然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质都不相同的原理将它们分开,得到单一的非对映异构体后再转化成原来的手性化合物(图4-2)。
生成非对映异构体后的拆分方法有柱层析法和结晶法两种,其中结晶法应用较为广泛。
盐是最易结晶的一类化合物,这也是常用酸或碱作拆分剂的重要原因。
卡托普利(Captopril)的制备就是用了结晶分离的拆分方法。
卡托普利为血管紧张素转化酶抑制剂,可用于治疗高血压和充血性心力衰竭,由美国Squibb公司开发,1981年在德国上市。
其合成路线如图4-3所示。
图4-3卡托普利的合成路线
还有一种结晶分离法可称之为不对称转化拆分法,就是在拆分过程中不断地把非目的旋光异构体进行外消旋化,然后再进行拆分。
即在拆分过程中不断消旋,不断拆分,最后得到一种旋光性物质。
这种不对称转化拆分法的拆分原理在工业化制取旋光纯药物中有着广泛的应用,例如萘普生、磺苯乙酸、地尔硫卓中间体等的拆分都采用这种方法。
分离非对映异构体的另一种方法是柱层析法,该方法是利用两种异构体与层析固定相的相互作用能力不同而进行的色谱分离法。
这种方法适用于那些无法用结晶法分离而在薄层色谱上能够明显区别开的非对映异构体的分离。
手性药物赖诺普利(Lisinopril)的合成也是首先生成非对映异构体的混合物,然后进行了柱分离。
赖诺普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂,可用于治疗高血压,由美国(Merck)公司开发,1988年在新西兰上市。
其合成路线如图4-4所示。
赖诺普利的合成反应首先是手性胺与醛反应生成亚胺,然后被氰化钠加成,生成了一个新的手性中心,但这一步没有手性诱导,生成了比例为1:
1的一对非对映异构体;中间体进行了几步反应后进行分离。
先将这一对异构体的混合物在Dowex50型凝胶柱上进行粗分离,然后又将需要的那部分在XAD-2聚苯乙烯柱上用3%乙腈-0.1mol/L氨水洗提,产物在柱子上吸收了结晶水,转变成最终产物并被洗出。
由上可以看出,用形成非对映异构体的方法分离对映体药物,产品较多时优先选择重结晶法;产品较少时可优先选择柱层析法。
图4-4赖诺普利的合成路线
4.2.2手性源的不对称反应
手性源(chiralpool)法,即第一代不对称合成,又称底物控制反应,是通过手性底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导。
在底物中,新的手性单元常常通过与非手性试剂反应而产生,此时邻近的手性单元控制非对映面上的反应。
反应中若有多个底物,使每个反应底物带上光学活性的基团,均有可能对新产生的手性基团产生手性诱导作用。
手性源法在手性药物的工业化合成中广泛应用,例如抗菌素Penem的合成就采用了这种方法。
天然存在的苏氨酸具有两个相邻的手性中心,经十多步反应转变成抗菌素Penem,第一和第三步具有高度的立体选择性。
反应过程如图4-5所示。
手性源法合成光学活性物质需要一些光学纯的手性物质作为反应物,它能使无手性或潜手性的化合物部分或全部转变成所需要的立体异构体,这种方法的优点是产品不经过拆分而且产率比较高;以易得的光学纯的物质(往往是天然产物)作原料,比较经济。
这种方法的缺点是较难获得很好的手性诱导,克服这一缺陷的方法是双不对称诱导法。
图4-5抗菌素Penem的合成工艺路线
4.2.3手性辅助剂的不对称反应
手性辅助剂的不对称反应(chiralauxiliary)被称为是第二代不对称合成,这个反应同第一代方法类似,手性控制仍是通过底物中的手性基团在分子内实现的。
其不同点在于,在非手性底物上有意连接了定向基团(即辅助剂)以使反应进行定位,并在达到目的以后除去。
能用于不对称合成的手性辅助剂需要具备以下条件:
合成步骤必须是高度立体选择性的;新生成的手性中心或其它手性元素应容易与手性辅助剂分离而不发生外消旋化;回收率很高且回收不降低光学纯度;廉价易得。
在医药工业中有许多利用手性辅助剂反应法合成手性药物的例子。
降血压药S-甲基多巴就是以1S,2S-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇为原料,利用手性辅助剂法进行合成的。
反应路线如图4-6所示。
图4-6(S)-甲基多巴的合成路线
反应过程共分四步,首先是1S,2S-(+)-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇与酮反应生成亚胺,双键被氰化钠加成,这一步为立体专一性的反应,然后中间体经重结晶分离提纯,再经过两步反应,得到目标化合物,同时回收手性辅助剂。
利用手性辅助剂的方法合成光学活性物质虽然是很有价值的一个方法,但需要预先连接手性辅助剂,反应完成后还要脱去,因此较为麻烦。
4.2.4手性试剂的不对称反应
这种方法被称为第三代不对称合成,该方法使用手性试剂(chiralreagent)使非手性底物直接转化为手性产物,与第一代及第二代方法相反,这里的立体化学控制是通过分子间的作用进行的。
这种方法没有手性试剂与底物的连接,避免了手性辅助剂与底物的连接与脱离的麻烦,而手性试剂能部分被回收。
手性试剂的不对称反应方法省去了反应前加入手性辅助剂以及反应后去掉手性辅助剂两个步骤,因而较手性辅助剂的方法又前进了一大步,但这种方法同前两个方法一样,有一个共同的缺点,即反应需要当量的手性试剂,这一点可被第四代不对称反应所克服。
4.2.5不对称催化反应
不对称催化(chiralcatalysis)反应被称为第四代不对称合成方法。
其反应过程是:
在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*,使它与反应底物或试剂形成反应活性很高的中间体,催化剂作为手性模板控制反应物的对映面,经不对称反应得到新的手性产物T*,而cat*在反应中循环使用,具有手性增值(chiralityincrement)或手性放大(chiralityamplication)的效应。
这里的手性控制与前面的手性试剂方法一样,也是分子间控制,但这种方法与前面三种方法最大的差别在于,前三种方法需要使用化学当量的手性试剂,而此种方法只需要催化量的手性试剂,诱导非手性底物与非手性试剂直接向手性产物转化。
这对于大量生产手性化合物来讲是最经济和实用的技术。
不对称催化反应的方法现已成功地运用于制药工业生产中,典型的例子如L-多巴的合成。
Monsanto公司20世纪70年代中期成功地利用不对称氢化法合成了L-多巴(图4-7)。
图4-7不对称氢化法合成L-多巴的工艺路线
不对称催化法合成手性药物仅需加入催化量的手性物质,大大降低了合成费用,具备了工业化生产的基本条件,但是目前仅仅为数不多的反应用于工业生产过程,这主要是由于存在着以下限制因素:
(1)选择性。
这包括化学选择性和立体选择性(对映体选择性和区域选择性等)。
(2)催化剂的效率。
(3)反应速率。
(4)催化剂所用金属及起始原料的价格(这对低值产物的过程尤其重要)。
(5)反应条件(避免过低的温度和过高的压力)。
(6)催化剂体系对空气和湿度的敏感程度。
(7)催化剂的回收及从产物中除去。
4.2.6双不对称诱导反应
双不对称诱导(Combinedeffectsofchirality)是指同时有两处不对称诱导效果同时作用在一个反应上。
目前文献中报道的双不对称诱导有两种情况:
一是手性底物同手性底物的反应,即两种手性源反应同时作用;二是手性催化剂作用下的手性底物的反应,即手性源反应同不对称催化反应同时作用。
根据手性诱导的效果,双不对称诱导反应又可分为匹配对反应和错配对反应。
若双不对称诱导的效果优于两种手性诱导单独作用的效果,则称为匹配对反应;若双不对称诱导效果比单一的手性诱导的效果要差,则称为错配对反应。
换言之,如果两种手性诱导主产物中新生成的手性中心相同,则共同作用效果加强,是匹配对;如果两种手性诱导主产物中新生成的手性中心相反,则共同作用效果减弱,是错配对。
1b-methylcargapenem是制备抗生素类药物的一个重要中间体。
用手性源诱导及不对称催化诱导的双重作用得到的产物,非对映选择性可以达到99.9:
0.1。
另外,也是用上面的催化体系,用双不对称诱导法可以制备Aspartic蛋白酶抑制剂,非对映选择性可以大于99:
1。
双不对称诱导的优点和局限性可归纳为以下两点:
(1)双不对称合成为最大限度的选择性转化提供了一种提高选择性的手段(匹配系列);
(2)双不对称合成一般仅对手性的、非外消旋物质的转化有用。
4.3生物酶法制备手性药物
生物酶催化反应具有高度的底物、区域和对映体选择性,在手性药物的制备中有着十分重要的应用。
与传统的化学方法相比,生物酶法制备手性药物具有许多明显的优势:
反应条件温和,一般在接近中性的溶液中(pH7左右)和室温下(20~40℃,一般为30℃左右)进行反应;酶催化的效率和反应速度极高,通常为化学催化的106~1012倍;催化的立体选择性好,副反应少,产率高;酶的种类很多,涉及的催化反应很广泛,酶几乎可以催化各种类型的反应,如酯、酰胺、酸酐、醚、环氧化物、腈等化合物的水解与合成反应,烷烃、芳烃、醇、醛、酮等化合物的氧化与还原反应,水、氨等的加成与消除反应,以及醛醇缩合、异构化、烷基化和去烷基化、卤化与脱卤反应等等;酶的底物可以是结构简单的化合物,也可以是结构复杂的化合物,以及具有生物活性的大分子和高分子化合物。
另外,酶无毒、使用后可被降解,是环境友好的催化剂;利用酶催化的高度立体选择性,可以只生成所需要的单一异构体,避免另一种无用对映体的生成,减少对环境的污染,符合当前绿色化学研究的主旨。
因此,利用生物酶法来制备手性药物,正在成为手性药物研究与开发的热点和发展方向,展现出广阔的应用前景。
生物酶法制备手性药物,有两条途径,其一是利用微生物酶制剂,其二是利用微生物本身,可直接构建光学活性药物的手性中心。
下面列举一些酶或微生物催化的手性药物合成的例子。
4.3.1酶法拆分
酶是生物体产生的具有高度立体专一性的催化剂,酶动力学拆分是制备手性药物单一对映体的重要方法之一,关键是酶的活性和在生产与应用中的稳定性。
BASF公司以其酰胺化学为核心发展手性化合物的生产,利用新的酶催化工艺,实现了R-苯乙胺和S-苯乙胺的工业化规模的拆分。
非甾体抗炎剂类药物布洛芬(ibuprofen)属有机酸类,因而有三个途径可实现布洛芬的酶法拆分,即酯水解、酯交换和芳基丙酸的直接酯化。
在2-芳基丙酸类外消旋体的酶法拆分中,最常使用脂酶。
由于布洛芬类药物在水中的溶解度很差,因而酶促反应需在有机溶剂(酯交换和酯化)或有机溶剂-水二相体系(水解)中进行。
使用马肝酯酶对布洛芬乙酯进行选择性水解来拆分布洛芬。
三种方法中,水解反应的优点是反应速率较快,但需要用化学法预先将布洛芬转化为相应的酯;酯交换反应除了需预先将芳基丙酸转化为相应的酯外,还有反应速率较慢、反应生成的酯和未反应的酯分离起来较为困难的缺陷,不利于规模化生产;直接酯化的途径最为简单,产品的分离也较易,但脂酶催化的酯化反应的速率一般比水解反应慢很多。
4.3.2酶催化的还原反应
4R,6R-4-羟基-2,2,6-二甲基-环己酮是合成类胡萝卜素和其它萜类化合物的中间体,它可以在啤酒酵母作用下由氧异佛儿酮生成。
反应过程如下:
亮氨酸脱氢酶对-酮酸的还原氨基化反应,已经在-氨基酸的工业生产中应用。
托莫西汀(Tomoxetine)是首个去甲肾上腺素再摄取抑制剂,与a-或b-肾上腺能受体无强结合力,是一种抗抑郁药,其R-(+)-异构体的药效是S-(-)-异构体的10倍。
由EliLilly公司开发成功的、与其结构类似的氟西汀(Fluoxetine)也是一种强效的抗抑郁药,对焦虑、酒精中毒、慢性痛、肥胖、善饥、厌食等多种疾病都有很好的疗效。
这两种药物可以利用啤酒酵母不对称还原苯甲酰乙酸乙酯或3-氯苯丙酮生成手性醇,然后经化学法使羟基的构型发生翻转来得到(图4-8)。
图4-8啤酒酵母催化合成氟西汀
4.3.3酶催化的氧化反应
假单孢菌可将苯及其衍生物氧化为环己二烯醇,但是不能继续代谢该物质,因此可利用这一特性来制备环己二烯醇,作为原料来合成其它的化合物(图4-9)。
图4-9假单孢菌催化合成环己二烯醇
4.3.4酶催化的不对称加成反应
L-天冬氨酸是重要的医药原料,每年的产量在4000吨以上,目前天冬氨酶作用下的反丁烯二酸的氨加成反应已经在工业生产中应用。
甘氨酸对醛的加成反应可以在醛缩酶的催化下发生,生成的产物b-羟基-a-氨基酸可以作为原料,进一步转化为各种重要的中间体,如生成a-氨基酸、a-氨基二醇、a-羟基-b-氨基酸等(图4-10)。
图4-10天冬氨酸和醛缩酶催化的不对称合成
4.3.5酶催化的转氨基化作用
L-苯丙氨酸是重要的医药原料,利用转氨酶作用下苯丙氨酸与L-天冬氨酸的转氨基化反应可以大规模生产L-苯丙氨酸。
另外,可以利用转氨酶生产S-氨基四氢化萘,后者是合成强效钾离子通道阻滞剂MK499的原料(图4-11)。
图4-11转氨酶催化合成L-苯丙氨酸和S-氨基四氢化萘
生
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