纯化水验证方案.docx
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纯化水验证方案
编码:
YZ-XT-2013002
纯化水系统验证方案
起草:
日期:
审核:
日期:
审核:
日期:
批准:
日期:
实施日期:
颁发部门:
质量部
分发部门:
质量部、生产部、工程部
目录
1目的3
2范围3
3概述3
4职责4
4.1验证领导小组4
4.2工程部5
4.3质量部5
4.4生产部5
5验证方案的起草、审批及修改5
5.1验证方案的起草与审批5
5.2验证方案的修改5
6验证相关文件确认及验证方案和SOP的培训5
7验证的前提条件及进度计划6
7.1验证的前提条件6
7.2进度计划6
8风险评估及验证内容6
8.1风险评估6
9验证内容8
10设计确认(DQ)8
11安装确认(IQ)9
12运行确认(PQ)11
13性能确认(OQ)13
15偏差处理14
16验证结果评定与结论15
17拟定日常监控及再验证周期15
1目的
检查并确认二级反渗透纯化水系统的安装符合设计要求,资料文件符合GMP管理要求。
检查并确认二级反渗透纯化水系统在运行状态下,各部分功能正常,符合设计要求或与说明书相符。
验证二级反渗透纯化水系统按预定的操作程序运行,检查设备运行的质量情况,以确认其产水水量、水质稳定且满足生产需要及GMP要求。
2范围
本方案适用于二级反渗透系统的验证。
本方案的验证内容包括设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ。
3概述
随着公司发展,生产产能的提升,原有纯化水系统已不能满足公司生产的需求,根据生产需要,公司对纯化水系统进行改造,并于2014年1月完成改造。
改造后外网原水流入原水箱,经原水泵增压、添加凝聚剂后依次进入机械过滤器和活性炭过滤器及5um保安过滤器,出水添加阻垢剂后经高压泵增压送入一级反渗透装置和二级反渗透,彻底的去除水中的胶体、细菌、病毒、热源性物质、脱盐,从而生产出符合生产用的纯化水,经紫外线和终端过滤而形成各用水点及纯化水储罐的循环系统。
本次验证是为了确认改造后的纯化水系统能持续、稳定的生产出符合药品生产GMP要求的纯化水。
本纯化水系统位于******有限公司水处理间,外用制剂车间、工艺卫生用水及实验用水等。
本系统所用原水为饮用水,符合生活饮用水卫生标准(GB5749-2006)。
本方案主要描述了***********有限公司纯化水处理系统的验证内容与方法。
设备基本情况:
名称:
纯化水系统
型号:
1吨/小时
制造商:
江苏鑫东方环保设备科技有限公司
使用地点:
公司纯化水处理间
生产能力:
1.0m3/h
使用日期:
2014年1月
安装地点:
纯水间
管理员:
设备各处理单元描述:
序号
设备名称
主要功能
1
原水箱
配有液位自控系统,材质URS304,1000L。
2
原水增压泵
立式离心泵,设有电机过热保护、电机过载保护,提供设备所需的原水量。
3
絮凝剂加药系统
由计量箱和计量泵组成,帮助除去胶体、大分子物质和水中悬浮颗粒。
4
机械过滤器
填充石英砂,对原水中的颗粒和胶体进行过滤,降低反渗透膜的污染指数。
5
活性炭过滤器
填充活性炭和石英砂,吸附水中部分有机物和残余氯离子,要求水含氯<0.1mg/L。
6
保安过滤器
采用熔喷成型孔径为5μm的聚丙烯,防止前端处理出现泄漏,保护反渗透膜。
7
阻垢剂加药系统
由计量箱和计量泵组成,防止反渗透膜上结垢而影响反渗透膜的使用寿命。
8
一级高压泵
作为一级反渗透系统动力源,配高低压保护、过热保护、材质S30408。
9
二级高压泵
作为二级反渗透系统动力源,配高低压保护、过热保护、材质S31603。
10
RO装置膜组件
采用涡卷式反渗透膜,型号BW30LCLE-4040,材质PA复合膜。
11
淡水箱
一级淡水储水箱,材质S30408,1000L,带有压力表和液位控制器。
12
pH调节系统
由计量箱和计量泵组成,调节二级进水pH值,保证二级产水电导率和酸碱度合格。
13
缓冲水箱
二级淡水储水箱,材质S30408,500L,带有压力表和液位控制器。
14
纯水箱
材质S31603,1000L,带有压力表和液位控制器和万向球形喷淋装置。
16
清洗装置
由清洗水箱、清洗泵、清洗过滤器组成,对一二级反渗透膜进行在线清洗。
17
终端水泵
材质S31603,为终端供水泵,3.2m3/h。
18
紫外线灭菌器
波长254nm,过流件材质S31603,抑制细菌生长。
19
换热器
过流件材质S31603,带自动温度控制阀,对纯水进行巴氏消毒。
4职责
4.1验证领导小组
4.1.1负责验证方案的审批。
4.1.2负责验证的协调工作,以保证本方案规定项目的顺利实施。
4.1.3负责验证数据及结果的审核。
4.1.4负责验证报告的审批。
4.1.5负责发放验证证书。
4.1.6负责纯化水系统验证再周期的确认。
4.2工程部
4.2.1负责验证方案的起草、设计及实施;
4.2.2负责提供设备的详细资料及相关SOP;
4.2.3负责提供设备验证所需的仪表仪器;
4.2.4负责所用仪表仪器的校验。
4.2.5负责设备的操作,数据的选择与评价;
4.2.6负责提交验证报告。
4.3质量部
4.3.1负责验证方案相关的检验及结果分析报告。
4.3.2配合工程部完成验证报告及验证数据。
4.4生产部
配合工程部完成验证方案的实施。
5验证方案的起草、审批及修改
5.1验证方案的起草与审批
验证方案由工程部起草,工程部、质量部审核,验证小组审批。
5.2验证方案的修改
验证方案如需修改,须填写《文件修改记录》,由验证小组批准。
修改后的验证方案(或修改项)需重新进行审核与审批。
原方案(或修改项)作废,由验证小组收回并销毁。
6验证相关文件确认及验证方案和SOP的培训
目的:
确保验证方案得到培训,检查与设备操作相关的文件存在且参加验证的人员经过相关SOP的培训,相关操作人员通过培训考核。
相关的SOP或技术资料:
检查方法:
首先是对相关文件的检查,包括《二级反渗透纯化水系统标准操作规程》、《二级反渗透纯化水系统清洁保养规程》、《反渗透操作说明书》、《DDG-403B型(LCD-A)电导率仪使用说明书》、《RCT-5200系列电阻率测控仪操作说明书》、《CHL、CHLK、CHLF、CHLFT(50Hz)轻型卧式多级离心泵使用说明书》、《工业pH电极使用说明书》、《过流式紫外线杀菌器安装操作手册》、《过滤器的工作原理介绍及石英砂过滤器、活性炭过滤器的滤料的清洗方法》、《反渗透膜在停运期间的管理》。
其次是验证方案批准后,实施前由验证方案的起草部门组织验证方案的参与者进行培训,进行培训登记。
可接受标准:
与此设备验证有关的文件齐全,有培训记录,具备可执行性。
7验证的前提条件及进度计划
7.1验证的前提条件
7.1.1各检测仪器、计量仪表均已检定合格,设备主体完好。
7.1.2操作人员已经通过验证培训且通过考试合格。
7.2进度计划
工程部提出完整的验证计划,计划经验证小组批准后实施。
具体时间见下表。
项目
时间
方案审核与审批
2014年01月02日—2014年01月05日
设计确认
2014年01月07日—2014年01月09日
安装确认
2014年01月10日—2014年01月21日
运行确认
2014年01月23日—2014年01月25日
性能验证第一阶段
2014年02月08日—2014年02月28日
性能验证第二阶段
2014年03月03日—2014年06月03日
性能验证第三阶段
2014年06月05日—2015年06月05日
8风险评估及验证内容
验证内容分设计确认、安装确认、运行确认和性能确认及风险评估五部分。
要求在前一步验证完成并合格后,方可进行下一步的验证。
8.1风险评估
8.1.1目的:
降低和控制纯化水系统验证过程中潜在质量风险,保证最终产品质量。
8.1.2风险因素标准的评定:
8.1.2.1风险评估方法:
遵循FMEA技术(失效模式效果分析)。
8.1.2.2失败模式效果分析(FMEA)由三个因素组成:
风险的严重性(S)、风险发生的可能性(P)、风险的可测性(D)。
8.1.2.2.1严重性(S):
主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。
严重程度分为三个等级:
严重性(S)
风险系数
风险可能导致的结果
高
3
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
此风险可导致产品召回或退回;不符合GMP原则,可能引起检查或审计中产生偏差
中
2
尽管不存在对产品或数据的相关影响,但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性;此风险可能造成资源的浪费。
低
1
尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响,但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响
8.1.2.2.2可能性(P):
测定风险产生的可能性,为建立统一基线,建立以下等级:
可能性(P)
风险系数
风险可能导致的结果
高
3
偶尔发生
中
2
很少发生
低
1
发生可能性极低
8.1.2.2.3可测性(D):
在潜在风险造成危害前,检测发现的可能性,定义如下:
可测性(D)
风险系数
风险可能导致的结果
低
3
通过周期性控制可检测到错误
中
2
通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误
高
1
自动控制装置到位,检测错误(例:
警报)或错误明显(例:
错误导致不能继续进入下一阶段工艺)
8.1.3风险级别评判标准
8.1.3.1风险优先系数(RPN)计算公式
RPN=SPD=严重性(S)×可能性(P)×可测性(D)
8.1.3.2风险评价标准
风险优先系数
RPN
风险水平
描述
RPN>8
高风险水平
此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施,通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4导致的高风险水平,必须将其降低至RPN最大等于8。
4≤RPN≤8
中等风险水平
此风险要求采用控制措施,通过提高可检测性及(或)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施,但均应经过验证。
RPN≤4
低风险水平
此风险水平为可接受,无需采用额外的控制措施。
9验证内容
9.1验证用及设备随机仪器仪表的校准情况
二级反渗透纯化水系统组成包括原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透高压泵、一级反渗透装置、淡水箱、二级反渗透装置、纯水箱、纯化水循环泵、紫外消毒装置、巴氏消毒装置、微孔过滤器、二级反渗透纯化水系统控制柜等组成。
系统随机仪器仪表有纯水处理电源、HMI、RCT-5200系列电阻率测控仪、DDG-403B型(LCD-A)电导率仪、管道式流量计、pH电极、电磁阀等。
测试仪器主要有万用表、摇表、钳形电流表、测振仪、压力校准仪等。
所有这些仪表、仪器均要列表,写明用途、精度、检定周期,并附上自检合格证明或外检合格证明。
9.2目的:
确保验证工作正常进行,使验证测量数据准确可靠。
9.3确认方法:
列出主要检验的仪器仪表,为保证测量数据的准确可靠,必须对仪器、仪表进行校准。
安装在设备上的仪器仪表以及验证时负责进行监测项目所需的仪器仪表必须进行校准。
9.4可接受标准:
仪器仪表的型号、规格、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应,且经校准,并附有合格证明。
10设计确认(DQ)
10.1目的:
对设计阶段设备的选用及设备主要性能的确认,包括生产能力、产品规格、电机功率、主要技术参数、主要工艺功能、可清洗和消毒(灭菌)性、关键部分材质、电气系统和控制系统、安全保护功能、与设备及相关公用设施的接口关系、结构和外观等。
10.2具体内容见《***********有限公司1m3/h二级反渗透装置要求书》。
10.3设计确认的内容:
10.3.1性能参数的确认:
目的:
确认纯化水系统的性能能够满足设计的要求。
程序:
对纯化水系统的技术参数进行核实,核实内容与设计说明一致。
可接受标准:
纯化水系统各项性能参数符合设计的要求。
10.3.2仪器仪表配置的确认:
目的:
确认设备所配置的仪器仪表符合设计要求、布置合理。
程序:
根据产品工艺要求,检查各传感器是否与设计说明一致。
可接受标准:
所配置的仪器仪表及安装设计与程序描述的一致。
11安装确认(IQ)
11.1目的:
安装确认主要对纯化水系统供应商所提供的技术资料核查,以及对安装的设备型号、设备的安装地点、安装位置和空间、电气控制系统、安全保护系统、主要机械零件和结构的完整性、GMP符合性等进行确认。
以证实纯化水系统符合要求、设备技术资料齐全,开箱验收合格,安装符合GMP的要求。
特别注意的是设备开箱验收后需建立设备档案,整理使用手册等技术资料,归档并定点保存。
11.2参考标准:
11.2.1药品生产质量管理规范(2010版);
11.2.2GB28670-2012制药机械(设备)实施药品生产质量管理规范的通则;
11.2.3GB5226.1-2008机械电气安全机械电气设备第1部分:
通用技术条件;
11.2.4GB50231-2009机械设备安装工程施工及验收通用规范;
11.2.5GB-T17045-2008电击防护装置和设备的通用部分;
11.26说明书中附带的安装图。
11.3安装确认的主要内容:
安装确认的主要内容有:
文件资料(基本资料、安装维护技术资料、检测报告、仪器
仪表合格证明、操作规程等文件)的确认、纯化水制备装置安装确认(设备规格、设备的安装地点、安装位置和空间、电气部分、工艺管道、电气控制系统、安全保护系统、主要机械零件和结构的完整性、GMP符合性等)、纯水箱安装确认、纯化水管道分配系统安装确认、仪器仪表检定与检查等。
11.3.1文件资料的确认:
目的:
确认纯化水系统安装文件资料是否齐全及其可用性和文件的规范性。
程序:
对现有的文件资料进行逐个确认,记录文件的标题、编号、颁发日期、版本等。
可接受标准:
现有的安装文件资料齐全,可用性强,同时文件中有标题、编号或版本等内容。
11.3.2纯化水制备装置的安装确认:
目的:
对纯化水制备系统进行检查,确认纯化水制备系统符合设计和供应商提供的技术要求。
程序:
对照设计要求及供应商提供的技术资料,检查单机设备安装是否符合设计及规范,对电气、管道连接、蒸汽、压缩空气、仪表、过滤器等的安装、连接情况进行检查。
可接受标准:
纯化水制备装置的安装符合供应商提供的技术资料、GMP资料和GB28670-2012的要求。
11.3.3纯水箱的安装确认:
目的:
确认纯水箱安装符合设计和供应商提供的技术资料要求。
程序:
对纯水终端装置以及管道安装连接进行检查。
可接受标准:
a)纯水箱采用S31603材质,内表面光滑并配有喷淋装置;
b)纯水箱装有电加热疏水性呼吸器;
c)纯水箱装有液位传感器并采用快装连接;
11.3.4纯化水管道分配系统安装的确认
目的:
确认纯化水管道分配系统(纯化水循环泵、紫外线灭菌器、换热器、0.45μm微孔过滤器)符合设计要求,确认安装的材质符合可接受标准,避免水质的污染,同时确认管道无盲管(符合GMP3D要求),焊接处平整、光滑,无污染。
程序:
对照纯化水管道设计图纸进行检查,逐一检查安装材质,确认提供的材质报告是否与标准要求一致。
检查焊点图,核对焊缝编号,检查焊接质量。
可接受标准:
a)管道安装的排水坡度为1‰-5‰;
b)管道采用S31603不锈钢材质,有管道焊接记录,管道内表面粗糙度(Ra)≤0.6μm;
c)阀门全部采用S31603隔膜阀,管道附件全部采用快装连接;
d)管道安装后不存在盲管及死角,减少水的滞留,L/D<3;
e)循环泵与水直接接触部分采用S31603不锈钢、法兰安装、润滑剂采用纯化水本身,同时积水可完全排除干净;
f)紫外线消毒装置应配有运行时间记录装置、与水直接接触的部分采用S31603,石英灯罩可以拆卸以及配有开关电源以和电源指示;
g)微孔过滤器安装方向正确,安装有排气阀及压力显示装置,可以排尽积水。
滤芯为亲水性材质,孔径0.45μm,且经过完整性测试;
h)使用点的安装可以防止回流,使用的阀门需要防止任何潜在回流造成的危险,安装在设备上的使用点必须确保设备不会对主循环管路造成危险。
11.3.5纯化水系统随机仪器仪表的安装确认
目的:
确认纯化水系统的仪器仪表安装合理,能采取集中控制,具有HMI人机交互界面,各传感器安装符合说明书要求,同时,纯化水系统中安装的所有仪器仪表经过检定或校准。
程序:
根据产品说明书电气安装图对纯化水系统的仪器仪表逐个进行核对确认,其安装位置和安装方式符合说明书电气安装图的要求。
可接受标准:
纯化水系统的各仪器仪表安装符合说明书或安装图的要求。
11.3.6纯化水系统主要机械零件和结构完整性的确认
目的:
对纯化水系统的主要机械零件和结构的完整性进行确认,确保系统各项功能完整。
程序:
根据安装图对纯化水系统的主要机械零件进行确认,并对纯化水系统结构的完整性进行确认,应符合安装图要求。
可接受标准:
纯化水系统的各主要机械零件无缺失,纯化水系统完整。
12运行确认(PQ)
12.1目的:
运行确认是测试纯化水系统能否按照设定的参数或给定的指令进行运行。
对纯化水系统的工作条件、功能、空载和负载运转、控制程序、安全性能、仪器仪表等各项技术指标、控制可操作性、仪表精度、负载运行可靠性的确认。
并将实际检测结果与工艺要求及设备设计参数进行对比,并根据对比结果总结该系统的运行确认。
目的是为证明纯化水系统达到设计要求及生产工艺要求。
12.2参考标准:
a)药品生产质量管理规范(2010版)。
12.3纯化水系统运行确认的主要内容:
运行确认的主要内容包括:
操作文件的确认、过滤器完整性检测、运行确认前的检查、纯化水制备装置控制系统运行确认、纯化水制备装置运行确认、纯化水循环系统运行确认、纯化水系统运行确认水质测试。
12.3.1运行文件的确认:
目的:
确认纯化水系统的运行文件是否齐全,是否能支撑该设备的运行。
程序:
逐一检查纯化水系统运行文件,检查是否完整并符合要求。
可接受标准:
所有的文件均经过审批批准。
12.3.2过滤器完整性检测:
目的:
确认所有过滤器、呼吸器完整性测试符合要求。
所用仪器:
过滤器完整性测试仪。
程序:
按过滤器完整性测试仪说明书测试其完整性。
可接受标准:
起泡点符合产品质量保证书要求。
12.3.3运行确认前检查:
目的:
确认纯化水系统是否符合运行标准。
检查内容及接受标准:
具备运行确认条件。
12.3.4纯化水制备装置控制系统确认
目的:
对照设备使用说明书,对纯化水制备装置的自动控制系统进行检查,确认符合生产工艺要求以及GMP要求。
检查内容及接受标准:
对各个程序进行检查,看是否与厂家提供的技术资料一致,在各项测试内容中,确认阀门的状态正确以及水源充足的情况下进行。
12.3.5纯化水制备装置运行参数确认:
目的:
确认在一定的运行参数条件下,设备的制水能力能够达到设计要求。
程序:
按照设备操作规程进行设备操作,对设备的运行参数以及进入反渗透前水的余
氯进行检查。
可接受标准:
运行参数在规定范围以内。
12.3.6纯化水循环系统参数确认:
目的:
确认在不同用水量的情况下,纯化水循环泵能够提供1-2m/s管道流速,紫外线计时准确,纯化水液位水量确认。
程序:
开启循环泵,检测循环泵管道流速,然后开启两个使用点纯化水阀门进行排放,检查纯化水管道流速。
同时检查紫外线显示时间与实际时间是否相符。
先将纯化水贮罐水排尽,然后启动设备进行液位与水量的关系进行确认。
可接受标准:
纯化水管道流速能够达到1-2m/s,紫外线显示时间与实际时间相符。
12.3.7纯化水系统运行确认水质测试:
引用文件:
《QA-SOP-005-201301工艺用水取样标准操作规程》、《E-SOP-046-201301纯化水测定标准操作规程》。
目的:
通过分析纯化水出口水质来确定该设备是否达到设计要求。
程序:
水质分析的指标对照SOP中设备控制参数来进行,填写各部分运行记录。
按《纯化水贮罐及循环管道清洗、灭菌、钝化标准操作规程》对水系统预处理单元及储罐、管道进行灭菌,灭菌后取二级反渗透出水口、总送水口、总回水口按纯化水质量标准全检。
可接受标准:
符合《中国药典》(2010版)规定的纯化水质量标准。
13性能确认(OQ)
13.1目的:
确认纯化水系统能够持续稳定的生产出合格的纯化水,对纯化水系统是否能达到规定的生产能力及稳定性做出判断。
13.2纯化水系统性能的确认:
13.2.1反渗透膜脱盐率、产水量、回收率的确认
目的:
确认反渗透装置的生产能力、效率以及成本。
程序:
盐透过率采用电导率近似算法,分别测得进水电导率和产水电导率进行计算。
产水量计算从系统产水开始,按8小时产水总量除以8得出。
回收率为系统运行正常时,每小时记录产水流量与进水流量,共记录6次,然后根据公式进行计算取平均值。
计算方法:
盐透过率(近似计算)=(产水电导率÷进水电导率)×100%
产水量=总产水量÷产水时间
回收率=(产水流量÷进水流量)×100%
脱盐率=(1-盐透过率)×100%
可接受标准:
反渗透脱盐率≥98%,总回收率≥70%,产水量≥1t/h。
13.2.2产水口水质的确认:
水质确认分为三个阶段完成。
第一阶段:
3个周期(每个周期为7天),每天对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口进行一次取样全检,其他循环管路上的使用点每周取样一次,对系统的运行参数以及对《纯化水系统标准操作规程》、《纯化水箱及循环管道清洗、灭菌、钝化标准操作规程》进行确认。
注:
第一阶段的纯化水不得作为生产使用。
第二阶段:
3个周期(每个周期28天),每7天对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口及循环管路上的各使用点取样一次,纯化水制备以及分配都能满足生产量以及水质要求。
第三阶段:
对纯化水进行为期一年的监测,每月对纯化水总送、总回、纯水箱以及设备二级反渗透出水口及其他循环管路上的各使用点取样一次,确认在为期一年的监测中纯化水制备以及分配都能满足生产要求及纯化水水质要求。
13.3产水口水质确认第一、二阶段说明:
取样方法:
按《纯化水取样操作规程》进行。
检验方法:
按《纯化水检验操作规程》对纯化水进行全检。
纯化水质量标准:
参见《中国药典》(2010版)纯化水。
取样计划:
按性能确认计划进行。
重新取样规则:
当出现个别取样点水质不合格的现象,应考虑取样过程中是否存在污染,若有,则必须考虑重新取样化验。
具体程序如下:
在不合格的使用点再取一次样,重新化验不合格的指标,重测这个指标必须合格。
若属系统运行方面的原因,必要时报验证小组,调整系统运行参数或对系统进行处理。
13.4实验室异常数据的调
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