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预防检验遗传整理
遗传题型
一、单选
二、多选
三、填空
四、名词解释
五、问答、简答
★三个遗传案例(苯丙酮尿症、血友病、地中海贫血)(20分左右)
绪论
1.医学遗传学(medicalgenetics):
研究遗传病发病机制、传递方式、诊断、治疗、预后、复发风险和预防方法,控制遗传病的发生,降低遗传病在人群中的危害,改善人类健康。
2.遗传病的特征:
遗传病是遗传物质改变导致的疾病,在一些遗传病中由遗传基础和环境因素共同作用(遗传基础所起作用大小称为遗传率),遗传病具有垂直传递的特点,遗传病发病一般呈家族聚集趋势,遗传病一般为先天性疾病,但先天性疾病不一定都为遗传病,遗传病也不一定是先天发作的。
3.遗传病的类型:
单基因病(ARADXDXRY连锁遗传线粒体病)多基因病染色体病体细胞遗传病
4.识别遗传病基础的方法:
群体普查法(注意家族聚集性、发病年龄)、系谱分析法双胎法
疾病组分分析法关联分析法染色体分析法(这些方法还需要认真看一下,还有一些需要注意的地方)
发病一致性(concordance):
指双胎中一个换某种疾病,另一个也发生同样疾病。
关联(association):
指遗传上独立的两个性状非随机的同时出现,而且并非连锁所致。
遗传的细胞分子基础
1.染色体是遗传信息的载体,是遗传的物质基础。
遗传信息的单位(基因)是DNA片段。
2.染色质:
螺旋化程度低,松散状,染色较浅,具有转录活性。
异染色质:
螺旋化程度高,凝集状态,染色较深,很少转录。
异染色质特点:
间期处于凝缩状态;遗传惰性区,只含有不转录基因;复制晚于其他区域
异染色质又分为:
组成型/兼性异染色质(常染色质转变而来,一定时相可以有转录活性)
Lyon假说要点:
雌性哺乳动物细胞内仅有一条X染色体有活性;失活发生在胚胎早期,大约在妊娠16天;失活是随机的但是恒定的。
X染色体的剂量补偿(dosagecompensation):
雌性哺乳动物细胞中有一条X染色体失活,失去转录活性,这样保证雌雄两性细胞中都只有一条X染色体有活性,使两性X连锁基因产物保持在相同水平上,这种效应称~~~
染色质的基本单位:
核小体,H2AH2BH3H4各2个,核心+连接区。
一级结构染色体二级结构:
螺线管三级结构:
超螺线管四级结构:
中期染色体
有丝分裂过程及具体分裂时相变化不是很重点,看一下就可以了,但有些需要掌握。
有丝分裂意义:
体细胞增殖,维持了个体的生长发育,保持了遗传物质的稳定性和连续性。
特点:
发生在细胞增殖过程中,染色体复制一次,分裂一次,形成两个子代细胞。
减数分裂意义:
配子染色体数目减半,维持生物染色体数目恒定及遗传性状的相对稳定;同源染色体发生交换,为生物变异提供了可能性。
交叉端化(terminalizationofchiasmata):
同源染色体分离后相互排斥,趋向分离,而在互换后的染色体间出现交叉,交叉沿着着丝粒两侧向染色体两端移动,称为~~~。
意义:
由于存在交叉端化过程,交叉的位置并不一定是交换的位置。
联会(synapsis):
同源染色体在相同部位准确配对的过程。
二价体四分体
根据基因组DNA碱基排列顺序重复出现的程度不同,分为:
单一序列/重复序列DNA(具体细分的看一下就可以了)
多基因家族(multigenefamily):
由同一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组基因。
拟基因(pseudogene):
多基因家族中,不产生有功能基因产物的基因。
断裂基因(splitgene):
真核生物结构基因由编码序列和非编码序列组成,编码序列是不连续的,被非编码序列隔开,形成镶嵌排列的断裂形式,称~~~
GT-AG法则:
每个内含子和外显子的接头区,都是一段高度保守的一致序列,是RNA剪接的信号,每个内含子的5‘端都是GT,3’端都是AG,这种接头方式称为~~~
复制子(replicon):
含有一个复制起点,能够独立进行复制的DNA区段称为~~~
转录(transcription):
以DNA反义链为模板,在启动子作用下,从转录起始点开始,按照碱基互补方式合成RNA的过程称~~
剪接(splicing):
指在剪接酶的作用下,将hnRNA中的内含子部分剪掉,然后把各个外显子按照一定顺序拼接起来,使得编码同一蛋白质的各个外显子拼接成一条mRNA分子。
遗传印记(geneticimprinting):
在受精卵形成过程中,特异性的对来源于父源或母源的同源染色体或等位基因做以标记,使其只表达父源或母源的同源染色体或等位基因,在子代中产生不同的表型,称为~~~
遗传印迹一般发生在哺乳动物的配子形成期,并可以逆转它不是一种突变,印迹持续在一个个体一生中,在下一代配子形成时,旧的印迹消失并形成新的印迹。
突变(mutation):
遗传物质发生的可被检测并可遗传的突变,通常对集体有害。
碱基替换:
一个碱基被另一个不同的碱基多取代,为DNA分子中单个碱基的改变,即点突变,包括转换(transition,嘌呤-嘌呤,或嘧啶-嘧啶)和颠换(transversion,嘌呤-嘧啶)。
碱基替换三种效应:
同义突变,错意突变,无义突变。
插入(insertion):
在DNA分子编码顺序中插入一个或几个碱基对,使得插入点下游的基因编码顺序改变,导致转译水平导致多肽链种类和顺序也发生改变。
(定义与“缺失(deletion)”形同)。
移码突变(frameshiftmutation):
基因组DNA中插入或缺失一个或几个碱基对,导致插入或缺失点下游的DNA编码顺序改变,由此导致的基因突变称为~~
动态突变(dynamicmutation):
有些STR(短串联重复序列),特别是三核苷酸重复,在靠近或位于基因序列时,他们才重复次数会在一代一代的传代中显著增加,由此可导致一些遗传病的发生(如脆X综合症),称为~~~
DNA修复系统:
光修复;切除修复;重组修复。
线粒体病
线粒体病(mitochondrialdisease):
由于遗传基因异常导致线粒体代谢酶障碍二出现的一组多系统疾病,也称为线粒体细胞病。
线粒体结构特征:
线粒体是细胞质中独立的细胞器,也是动物细胞核为唯一含DNA的细胞器。
双链闭合环状分子,编码13种蛋白质,22中tRNA,2中rRNA。
机构紧凑,无内含子,部分基因有重叠(重叠基因),线粒体被唯一非编码区:
D环区。
重链为12中蛋白质,12种tRNA,2种rRNA,轻链1种蛋白质,8种tRNA。
两个复制起点,D环复制。
两条链均有编码功能,无终止子。
mtDNA突变率高:
缺乏组蛋白保护;2)缺乏损伤修复系统;3)复制频率高
线粒体DNA遗传特征:
线粒体DNA具有半自主性:
线粒体DNA能够独立的进行复制,并编码一些基因产物,但同时有受核基因的指导,
线粒体DNA所用的遗传密码与核基因组所用遗传密码不同:
线粒体DNA所用密码与通用密码有所不同,并且线粒体密码兼用性较强。
线粒体属母系遗传:
线粒体遗传方式不同与经典孟德尔遗传方式,属母系遗传,及母亲将她的线粒体DNA传给子女,女儿又将她的线粒体DNA传给后代
线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂中存在复制分离
注意两个概念纯质性杂质性结果:
即使同卵双胎,由于遗传漂变和复制分离的存在,也可能有不同的细胞质基因型,由此导致不同的表型。
线粒体DNA具有一定的阈值效应
即突变的线粒体DNA必须达到一定的数量,才会产生相应的受损表现。
具有线粒体DNA突变的病人,其各器官受累程度与氧化磷酸化缺陷程度和器官对能量需求有关。
有些线粒体疾病具有具有进行系变化的趋势,即到达一定年龄或突变累加到一定程度后才会发病,如PD。
6)线粒体突变率极高
1缺乏组蛋白保护;2)缺乏损伤修复系统;3)复制频率高
线粒体DNA突变类型:
错意突变(也称氨基酸替换突变,主要与脑脊髓病和神经性疾病有关,如LHON和神经肌病),蛋白质生物合成基因突变(均为tRNA基因突变),插入缺失,拷贝数目改变(均为DNA拷贝次数大大低于正常).
单基因病MonogenicDisease
单基因遗传性状:
遗传性状受一对主基因控制,其遗传方式符合孟德尔定律,这些性状就称为单基因遗传性状,也称孟德尔遗传性状
单基因遗传病:
指受一对主基因影响而发生的疾病,其遗传方式符合孟德尔定律,所以也称孟德尔遗传病。
系谱(Pedigree):
表明在一个家庭中,某种疾病患者与家庭各成员相互关系的图解
系谱分析(pedigreeanalysis):
对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。
通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。
一、常染色体显性遗传病的类型
完全显性:
合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。
称完全显性(completedominance)并指Ⅰ型
不完全显性(半显性):
合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。
也称半显性(semidominance)。
共显性:
是指不同等位基因之间没有显性和隐性的关系,在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。
称为共显性(codominance)ABO血型,HLA系统
不规则显性:
致病基因的杂合子(Aa)个体,在不同内外环境作用下可以表现出相应的疾病表型,也可以不表达相应的疾病表型,而且表现的程度也可以不同,这种显性的传递方式有些不规则,称为不规则显性(irregulardominance)。
多指(趾);Marfan综合征骨不全症I型;神经纤维瘤I型斑性肢痛病
影响因素:
外显率表现度
延迟显性:
常染色体显性疾病,在生命早期并不表达,而到一定年龄后期才表现出的疾病,称为延迟显性(delayeddominance)。
进行性舞蹈病(Huntington)遗传性多囊遗传性痉挛性(小脑性)共济失调SCA(存在遗传印记现象)三核苷酸重复动态突变
从性显性
二、常染色体隐性遗传病
1、亲缘系数(coefficientofrelationship):
指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。
亲缘系数(k)=(1/2)亲级数
影响单基因遗传的因素
2、AR特点
1生与性别无关,男女发病机会相等
2一般不会每代出现患者,通常看不到连续传递现象。
3患者往往表型正常,但是是致病基因的携带者,此时每胎再生患儿的可能性是1/4。
4近亲婚配,子女发病风险远高于随机婚配。
三、XD特点
1)连续发病;
2)系谱中(或人群中)女患〉男患,近于2:
1,男患较杂合子女患病情重;
3)男患后代女儿发病,儿子则不不发病(不存在男传男);女患后代均有1/2可能发病;
4)双亲无病后代则不发病。
四、XR特点
患者多为男性,双亲表型正常,母亲为携带者。
呈交叉遗传和斜行分布
父亲为患者,母亲为携带者,子女有1/2机会得病
五、遗传异质性
遗传异质性(heterogeneity):
不同的突变可引起相同的或相似的表型
等位基因异质性Allelicheterogeneity同一基因的不同突变引起相同或相似的表型。
基因座异质性Locusheterogeneity不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的表型。
拟表型(phenocopy):
环境因素引起的疾病模拟了由遗传决定的表现型。
多基因病
多基因病:
一些常见的疾病或畸形,有复杂的病因,既涉及多基因遗传基础,又需要环境因素的作用,称为多基因疾病(polygenicdisease),又称多因子病(multifactorialdisease)或复杂疾病(complexdisease)。
一、质量性状与数量性状
质量性状(qualitativetrait):
属于单基因性状,受控于一对主基因,相对性状之间变异是不连续的,差异显著。
变异的个体可明显区分为2~3个群,之间差异显著。
这种变异在群体呈不连续分布的性状称为质量性状。
数量性状(quantitativetrait):
属于多基因性状,受控于二对以上基因,相对性状之间变异是连续的,个体间仅存在有数量或程度上的不同,无类型或本质的差别。
差异不显著。
可以正态分布曲线表示。
决定数量性状的基因座为数量性状基因座(QTL,quantitativetraitlocus)
多基因遗传的基础是基因,但不是1对等位基因,而是2对以上的等位基因,其遗传方式符合孟德尔遗传方式;彼此间没有显隐性区别,为共显性;每对基因为微效基因;多个基因的效应可以累加。
二、多基因遗传的特点
v两个极端变异(纯种)的个体杂交,子1代大部分为中间型。
v中间型子1代杂交后,子2代大部分为中间型,但其变异范围要比子1代泛,也可出现极端变异的个体(纯合子);除环境因素外,微效基因的分离组合也起作用。
v在随机杂交的群体中,变异范围很广泛,但大多数个体接近中间型,极端变异个体很少,环境与遗传因素都起作用。
三、多基因病的特征
Ø易患性与阈值假说:
1、易感性(susceptibility):
在多基因遗传病中,若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素,这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称易感性。
2、易患性(liability):
在多基因遗传病中,遗传基础和环境因素的共同作用,决定一个个体患病可能性的大小,称易患性。
3、阈值(threshold):
在一定环境条件下,阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。
Ø遗传率(h2):
多基因病中,易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响,其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。
用(%)表示。
计算:
(1)Falconer公式:
h2=b/r=Xg-Xr/ag×r(Xg:
一般群体易患性平均值与阈值之距离,Xr:
患者亲属易患性平均值与阈值之距离,ag:
一般群体易患性平均值与患者易患性之距离,r亲缘系数)。
(2)Holgiger公式:
发病一致率(concordance):
指双生子中一个患某种病,另一个也患同样疾病的概念。
四、常见多基因病
糖尿病高血压精神分裂症冠状动脉疾病先天性心脏病哮喘唇裂、腭裂、脊柱裂等
五、多基因病的遗传特点
v包括一些常见病和常见的畸形,发病率大多超过1/1000
v发病有家族聚集倾向
v随着亲属级别降低,发病风险迅速下降
v发病率有种族(或民族)差异
v近亲婚配,子女发病风险增高,但不如AR显著
v患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同,发病风险相同。
六、多基因病发病风险的估计
1、发病风险与遗传率和群体发病率的关系f=√p(f:
患者一级亲属发病率,P:
群体发病率)
2、发病风险与患病人数的关系(一个家庭中患者人数愈多,则发病风险高。
)
3、发病风险与病情严重程度的关系(病情严重的患者,其同胞发病风险高)
4、发病风险与发病率的性别差异(Carter效应:
群体中不同性别发病率有差异。
群体发病率低性别的患者其子女发病风险高,反之亦然。
)
染色体病
染色体形态中央着丝粒染色体亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体
染色体组(ChromosomeSet):
二倍体生物中其配子的全部染色体被称为一个染色体组,也称为单倍体(haploid)
一个体细胞内全套染色体按其相对恒定的特征排列而成的图像,称之为核型(karyotype)
核型用模式图表示则称为组型(idiogram)
每一种真核生物都有自己特定的核型和组型
核型分析Karyotypeanalysis:
按照Denver体制,将待测细胞的染色体进行分析,确定其数目和结构是否正常,以及异常特点即称为核型分析。
G带:
胰酶+Giemsa非显带:
Giemsa
Q带:
氮芥喹吖因(QM)
R带:
经处理的标本+Giemsa或QM
C带:
Y染色体、着丝粒、副缢痕
T带:
染色体末端结构异常
N带:
AgNO3+Giemsa,NOR
二、染色体的畸变(两类:
数目异常和结构畸变)
1、整倍体(euploid)染色体数目成倍增加。
原因:
a.双雄受精或双雌受精;b.核内复制;c.核内有丝分裂。
2、非整倍体aneuploid:
个别染色体的增加或减少。
少于正常为亚二倍体hypodiploid,多于正常为超二倍体,hyperdiploid。
如:
单体型、三体型、多体型。
原因:
a.染色体不分离(减数分裂不分离和有丝分裂不分离);b.染色体丢失:
后期延迟,缺失(末端、中间),重复(正位、倒位),倒位(臂内、臂间-倒位环),易位(相互、罗伯逊),环状染色体,等臂染色体,双着丝粒染色体,插入。
3、减数分裂不分离
初级不分离(primarynon-disjunction):
父母均正常,生殖细胞形成时,由于减数分裂染色体不分离。
次级不分离(secondarynon-disjunction):
父母一方为三体型,生殖细胞在减数分裂时发生的不分离。
4、有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)是指发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离,可形成嵌合体(mosaic)。
嵌合体(mosaic)指体内同时存在染色体数目不同的两种或两种以上细胞系的个体。
5、染色体畸变的结果:
自然流产;先天缺陷或出生缺陷(普遍特点:
生长发育迟缓,智力低下,特异性异常体征。
);携带者。
6、染色体病chromosomesyndrome:
由于内部或外界的原因,染色体的数目或结构发生畸变,由此所引起的疾病称为染色体病或染色体异常综合征。
包括常染色体病、性染色体病、染色体异常携带者(指染色体结构异常,但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常的个体)。
平衡相互易位、罗伯逊易位、臂间倒位可导致此种现象。
7、染色体病的几个特点:
通常表现为多发畸形,生长、智力、生殖器官发育迟缓,异常皮纹等;多数散发。
畸变的染色体来自于双亲生殖细胞;部分结构异常患者的染色体由双亲遗传而来(双亲之一为平衡结构重排携带者);染色体患者可通过产前诊断确定。
常染色体病:
21三体综合症、18三体综合症、13三体综合症、5p-综合征(猫叫综合征)(原因相同)。
8、21三体综合症/先天愚型/Downsyndrome,常染色体病。
A.原因:
21三体型、嵌合型、平衡易位型。
B.临床表现:
特殊面容、眼裂小、眼距宽、两眼裂外侧上斜、鼻梁低平、张口伸舌流涎;体格发育迟缓、身材矮小、骨龄落后、坐、立、行均迟、出牙迟缓、智能低下,IQ低;肌张力低、四肢关节柔软、易弯曲、短而宽的手、第五指短而内弯;通贯手(正常人2%、患者50%);草鞋足,第1、2趾间距宽;多发畸形、先心、脐疝、消化道及泌尿道畸形、免疫功能低下、白血病发生率高。
9、18三体综合症,常染。
男:
女=1:
4.原因:
18三体型、嵌合型、易位型。
临床表现:
生长发育障碍,眼距宽,内眦赘皮;小口,腭弓窄,唇裂或腭裂;先天性心脏病(95%);特殊握拳姿势;摇椅样畸形足。
10、13三体综合征(Patausyndrome):
中枢神经系统严重发育缺陷;发育迟缓,严重智力低下;小眼或无眼,眼距宽,内眦赘皮;唇裂或腭裂;预后不佳,45%在出生1月内死亡。
11、5p-综合征(猫叫综合征,Cri-du-chatsyndrome),常染。
临床症状:
猫叫样哭声,满月脸。
12、性染色体病:
A.性腺发育不全(Turnersyndrome,Turner综合征),卵子形成过程中XX不分离。
B.先天性睾丸发育不全综合征(Klinefeltersyndrome);核型:
47,XXY;原因:
卵子发生中XX染色体不分离,XX+Y→XXY,精子发生中XY不分离,X+XY→XXY。
C.X三体综合征:
主要临床表现:
第二性征发育不良,性腺发育不全或者性腺发育异常;核型:
47,XXX;46,XX/47,XXX;少数多X;原因:
卵子形成过程中XX不分离。
D.脆性X染色体(FraX)综合征:
是一种以智力低下为主要症状的遗传性智力障碍综合征,患者头大、方额、长脸、大耳朵、下额大而突起;脆性部位(fragilesite):
Xq27.3——FraX;核型:
46,fra(X)Y;发病机制:
5'端非编码区有(CGG)n串联重复序列,该序列的扩增(动态突变)及相邻的CpG岛的甲基化引起FMR-1基因的关闭。
E.两性畸形包括真两性畸形和假两性畸形(男性假两性畸形、女性假两性畸形)。
原因:
性染色体畸变;单基因突变;环境因素;性激素代谢紊乱。
a.真两性畸形:
患者体内存在睾丸和卵巢,可单独存在或结合形成卵巢睾。
外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。
b.假两性畸形:
患者体内存在一种性腺而外生殖器和第二性征有不同程度的异常者,外生殖器和第二性征兼有两性特征/相反性别。
c.男性假两性畸形(雄激素不敏感综合征(睾丸女性化综合征)(XR),Ⅰ型家族性男性假两性畸形)、女性假两性畸形(肾上腺性征异常综合征(AR),特发性女性假两性畸形)。
d.性逆转综合征:
患者核型与表型相反,46,XX为男性,46,XY为女性。
群体遗传学
群体遗传学populationgenetics:
研究群体的遗传变化规律的学科,研究群体中基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。
一、基因频率与基因型频率
基因频率(genefrequency):
指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。
任何基因座位上全部基因频率的总和等于1。
基因型频率(genotypicfrequencies):
指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。
任何群体各个基因型频率的总和等于1。
★基因频率的计算(书P158~P159)
二、Hardy-Weinberg定律(遗传平衡定律)
在一定条件下,群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。
如果一个群体达到了这种状态,就是一个遗传平衡的群体。
一定条件:
群体很大;随机婚配;没有突变;没有选择;没有大规模的个体迁移。
三、影响遗传平衡的因素
1、突变
突变率(mutationrate):
每个基因都有一定的突变率,用每一世代中每百万个基因中有n个基因发生突变,即n×10-6/基因/代。
2、选择
选择(selection):
指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。
常用适合度和选择系数来表示
适合度(fitness,f):
是指一定环境条件下,某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。
一般用相对生育率(relativefertility)来衡量
选择系数(selectioncoefficient,S):
选择的作用常用选择系数来表示。
S代表在选择作用下,降低的适合度,S=1-f
在一个遗传平衡的群体中,选择压力和突变压力基本上维持着平衡
3、随机遗传漂变:
在现实中,没有无限大的群体.在小群体中,由于取样误差所造成的群体中等位基因频率的随机波动
4、隔离:
由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)使该群体与
其他人群无基因交流,使纯合子的比例增加,产生类似于近亲婚配的遗传效应
5、迁移(migration):
指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中,并杂交定居,从而改变迁入群体的基因频率,这种影响也称迁移压力(migrationpressure)。
6、近婚系数(inbreedingcoefficient,F):
近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率
亲缘系数(coefficientofrelationship):
由于继承的关系,亲属间具有相同基因的可能性。
近亲系数
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