免疫遗传学.ppt
- 文档编号:18698563
- 上传时间:2023-09-24
- 格式:PPT
- 页数:73
- 大小:7.79MB
免疫遗传学.ppt
《免疫遗传学.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《免疫遗传学.ppt(73页珍藏版)》请在冰点文库上搜索。
医学遗传学MedicalGenetics,生命科学技术学院杨慈清副教授E-mail:
免疫遗传学(Immunogenetics),一、红细胞抗原遗传二、白细胞抗原遗传三、抗体的遗传,本章内容,1.掌握:
发生免疫反应的基本原理及应用意义。
2.熟悉:
红细胞抗原和白细胞抗原的遗传基础和形成机理。
3.了解:
红细胞抗原和白细胞抗原的基因定位及抗体的结构和功能。
学习目标,免疫学起源于拉丁文“immune”,意为“安全”。
是人体的一种生理防御功能。
人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分,从而破坏和排斥进入人体的抗原物质,或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等,以便维持人体内部环境的平衡和稳定。
免疫遗传学免疫学和遗传学交叉的边缘学科,主要研究免疫系统的结构和功能如免疫应答、抗体的多样性等的遗传基础。
第一节红细胞抗原遗传,1900年奥地利科学家Landesteiner经过研究,将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种,也就是ABO血型。
除ABO血型系统外,人类还有一些其它的血型系统,如Rh、MN血型系统等。
人的红细胞抗原系统(血型系统):
23种多为常染色体遗传,并多为共显性,由三个复等位基因所编码:
IA、IB和i基因定位于9q34.1-9q34.2IA基因控制A抗原合成,B基因控制B抗原生成。
一、ABO血型系统,ABO基因型与血型的关系,ABO血型遗传,ABO血型的抗原形成过程,A型标准血清(抗B),B型标准血清(抗A),模拟血型鉴定,血型,A,B,O,AB,习题演练,父亲为A血型,母亲为B血型,所生育一个女儿为A血型,另一个女儿为B血型,如果再生育,孩子的血型可能有:
父亲基因型:
IAIA、IAi?
有B型血女儿,因此,只能是IAi母亲基因型:
IBIB、IBi?
有A型血女儿,因此,只能是IBi,答案:
A、B、AB和O,1940发现:
恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体。
人红细胞Rh抗原:
Rh+;Rh-汉族人:
Rh+99%;Rh-1%白种人:
Rh+,85%少数民族,Rh-高。
如:
塔搭尔族15.8%,苗族12.3%,乌兹别克族8.7%。
基因定位:
1p36.2-p34重要的基因-RHD,RHCE;RHD的缺失和突变,不产生D抗原,是Rh-的主要原因。
二、Rh血型系统,中国汉族人群中血型分布比例图,1.输血反应输血原则:
同型输血,交叉配血。
2.新生儿溶血症(hemolyticdiseaseofthenewborn,HDN)机制:
胎儿细胞进入母体引起免疫应答,母体产生的IgG进入胎儿血循环,引起免疫性溶血。
临床症状:
轻:
轻度贫血、黄疸;重:
死胎、流产;或贫血、水肿,易夭折。
三、血型不相容,ABO新生儿溶血症在临床上比较多见,但症状一般较轻,往往无需治疗,偶有出现水肿,严重者可致死。
大约有一半左右的ABO溶血症发生在第一胎。
(1)ABO新生儿溶血症,临床上有时可见到胎-母ABO血型的不合所出现的新生儿溶血症。
从理论上讲,母-子血型为O/A、O/B、A/B、B/A等组合时都有可能导致新生儿溶血症。
但实际上90%以上的新生儿溶血症患儿母亲为O型,胎儿为A或B型。
由于分娩过程中胎母屏障的损伤,使本来不能通过胎母屏障的抗A或抗B天然抗体进入胎儿血液中,并与胎儿红细胞膜上的A抗原或B抗原发生反应而引起溶血。
(2)Rh新生儿溶血症,Rh新生儿溶血症多发生于母亲为Rh-,父为Rh+,当Rh-的孕妇妊娠一个Rh+胎儿时,由于胎盘渗漏(在妊娠79月时,约10%20%胎儿血液进入母体循环,其数量约0.130ml)或分娩时婴儿红细胞进入母体,使D抗原剌激母体产生抗D抗体。
两种新生儿溶血症比较,第二节白细胞抗原遗传,此区域结构具有以下特点:
1.是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域,128个基因中39.8%基因产物均具有免疫功能;2.是基因密度最高的一个区域,平均每16kb就有一个基因;3.是多态性最丰富的一个区域,己正式命名的等位基因数目达1340个;4.是与疾病关联最为密切的一个区域。
一、HLA的遗传,HLA定位于6p21.31,长3600kb。
由一系列紧密连锁的基因座位所组成最具有多态性的复合遗传系统,确认了224个基因位点,128个为功能性基因。
基因定位:
6p21.31分类:
、类,II类基因区,III类基因区,I类基因区,编码,编码,HLA-II类分子,HLA-I类分子,补体成分等,HLA配型能改善移植物的存活。
骨髓移植只有在HLA相同的同胞中进行。
在肾或其它器官移植中,根据HLA单倍型遗传的特点,应首选HLA完全相同的同胞,次选HLA半相同的同胞或亲代。
对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原的供者和受者。
二、HLA的实践意义,1.HLA与器官移植,2.HLA与疾病的关联,很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。
迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联,其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。
(1)携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高6倍。
(2)I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。
HLA与疾病的相关性,类风湿性关节炎导致关节变形,系统性红斑狼疮约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑,由于HLA的多态性,它不仅可排除亲子关系,而且可以用于肯定亲子关系。
目前HLA已成为鉴定亲子关系的法律依据之一,已在法医上广泛应用。
3.HLA与亲子鉴定和个体识别,如HLA-A1在白种人中为33%,中国人中未发现。
如有人利用HLA检测证明在河南开封仍保留部分犹太人后裔,证实了史料的记载。
4.HLA与人类学,抗体(antibody)即免疫球蛋白(Ig)分子由4条多肽链构成,两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)。
根据抗原决定簇的差异,L链分链和链两种,H链分为、和五类。
第三节抗体的遗传,根据Ig重链抗原性的差异分五类:
-IgG-IgM-IgA-IgD-IgE,一、抗体的基本结构,利根川进获1987年诺贝尔医学奖,人体中的2万3万个基因怎么能产生至少多达数百万种的不同的抗体呢?
1976年,利根川进(日)提出了一项创造性的研究报告,即抗体多样性的产生主要是基于细胞分裂时编码免疫球蛋白的基因的体细胞突变和体细胞基因重排。
由于他发现产生多样性抗体的遗传原理,而获得1987年诺贝尔医学奖。
二、Ig基因的结构及其多样性的发生,Ig基因主要包括:
L、V、D、J、C五类基因片段L(leader):
信号肽V(variable):
可变区D(diversity):
多变区J(joining):
连接区C(constent):
恒定区,免疫球蛋白基因定位,抗体多样性的发生原因,现以链基因为例,它约有150个V基因节段,V区(variableregion,V)。
每个V段上游都有一个L基因节段,可为轻链N端的引导肽段(leaderpeptide)编码。
在各个L和V节段之间都有间隔顺序隔开。
在V区的下游有5个不同的J基因节段,J的含意是连接(joining)。
在J基因的下游有一个C基因节段。
(一)轻链基因的重排,150个V基因节段,5个不同的J基因节段,V/J重排接头约有10种可能,可产生7500种(150510)轻链活性基因,
(二)重链基因的重排,在B细胞分化为浆细胞的过程中要发生V/D/J重排,这样V、D、J的不同组合,加上V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性,可产生2.4106种(805061010)重链活性基因。
这样,轻链和重链结合起来,可产生180亿(1.81010)种不同的免疫球蛋白分子。
再加上体细胞突变,抗体的多样性还可以增加。
这样解释了为什么基因组中的34万个基因可以产生种类繁多的抗体的问题。
Ig重链基因定位于14q32,在胚胎细胞中分隔为L、V、D、J、C五类基因节段。
估计约有80种V基因节段,50种D基因节段(diversity,D的含义是多样性),6种J基因节段,10种C基因节段。
体细胞水平V-D-J重组,可产生2.4106种(805061010)重链活性基因240万种重链,80种V基因节段;50种D基因节段;6种J基因节段;10种C基因节段;V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性。
这样,轻链和重链结合起来,可产生180亿(1.81010)种不同的免疫球蛋白分子。
三、抗体多样性及其产生机制,1.多个胚系基因片段的随机组合2.VDJ连接的多样性,3.体细胞突变4.N区的插入5.轻链重链随机配对又增加了Ig的多样性。
综合起来可产生:
几百亿种免疫球蛋白分子,小结,1.ABO血型系统和Rh血型系统的组成,新生儿溶血症发病的机理;2.HLA的结构和组成;HLA的遗传特点;3.免疫球蛋白的结构,免疫球蛋白基因多样性的发生机制;,肿瘤遗传学,(cancergenetics),一、肿瘤的遗传基础二、癌基因与抑癌基因三、肿瘤发生的遗传机制,本章内容,1.掌握:
肿瘤发生的遗传机理。
2.熟悉:
肿瘤的遗传基础。
3.了解:
肿瘤发生的一般机制。
学习目标,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。
分为良性肿瘤(benigntumor)和恶性肿瘤(malignanttumor),上皮来源的恶性肿瘤又称为癌症(cancer),间叶组织来源的称为肉瘤(sarcoma)。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞,这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合体肿瘤。
目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。
一、单基因遗传的肿瘤,单基因遗传的肿瘤往往发病较早,但符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征在临床上并不多见。
1.癌家族(cancerfamily)2.遗传性肿瘤(hereditarytumors)3.遗传性肿瘤综合征,第一节肿瘤的遗传基础,癌家族(cancerfamily)是指一个家族有较多成员发生一种或几种解剖部位相同的肿瘤,发病年龄较早,肿瘤按常染色体显性方式遗传,恶性肿瘤(如腺癌)发病率高(约20%)。
Lynch等,经过从1895年到1976年先后长达70多年的调查随访,在842名后代中有95人患腺癌。
(一)癌家族,遗传性肿瘤(hereditarytumors)是指符合孟德尔遗传方式的一类肿瘤,肿瘤是基因突变的唯一表现,一般按AD方式遗传。
与同一肿瘤的散发型相比,发病年龄较早,并常为双侧性或多发性。
如:
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤之一。
患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼),视力消失,发展可引起青光眼、眼球突出;肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。
遗传型者占40%,双侧性者均为AD遗传;单侧性者多为非遗传性。
(二)遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14,它属于一种肿瘤抑制基因或抗癌基因。
除视网膜母细胞瘤外,较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。
有一些癌前疾病也以显性方式遗传,有转为恶性肿瘤的倾向,并往往伴有其它一些病变和症状,称为遗传性肿瘤综合征(geneticcancersyndrome)。
它不同于遗传性肿瘤之处在于肿瘤只是综合征的一部分,如家族性结肠息肉(familialpolyposiscoli,FPC)。
(三)遗传性肿瘤综合征,家族性结肠息肉(familialpolyposiscoli,FPC)是一种AD遗传病。
息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直肠出血。
50%病例30岁以后就发展为癌,如不治疗,几乎最终100%发生癌变,死亡年龄平均为40岁。
二、多基因遗传的肿瘤,属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤,如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上,出现明显的家族聚集现象,说明这些都是由多基因控制的肿瘤。
(王立东等,易感基因,GWAS),许多肿瘤有明显的家族聚集现象。
如家族性癌(familialcarcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。
如结肠癌病人12%15%有家族史。
三、染色体畸变与肿瘤,1941年,Boveri提出了肿瘤的染色体理论,证明肿瘤细胞来源于正常细胞,染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。
大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时,还有结构异常。
异常类型表现出“无规律性”。
标记染色体肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。
如能稳定遗传,则形成了特异性标记染色体。
Ph染色体,95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。
为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。
Ph染色体,t(9;22)(9qter9q34:
22q1122pter),Ph,Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。
Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。
易位形式:
其他特异性标记染色体:
Burkett淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤22q-;-22视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲状腺瘤inv(10)(q11q21),大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有;某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。
大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。
第二节癌基因与抑癌基因,在机体中存在着与肿瘤发生密切相关的两类基因,一类为原癌基因,另一类称为肿瘤抑制基因。
原癌基因(oncogene)如异常可增强细胞的生长,肿瘤抑制基因如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。
原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活在肿瘤形成中都具有普遍的作用。
原癌基因大多是编码调控细胞生长的蛋白质,其通过异常激活转变为癌基因并出现功能改变,诱导易感细胞形成肿瘤。
原癌基因大多是编码调控细胞生长的蛋白质(生长因子,生长因子受体,信号转导分子,转录因子,细胞凋亡调节因子)。
1.原癌基因及其功能,一、癌基因,
(1)突变,2.癌基因的激活机制,
(2)基因扩增(geneamplification),大多数正常细胞中的原癌基因只有12个拷贝,基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍,基因的扩增无疑会产生一种量变结果。
(3)染色体重排,白血病和淋巴瘤的基因重排,75%:
t(8;14)(q24;q32),染色体重排,8q24.1:
C-MYC,Burkitt淋巴瘤(BL),基因融合:
Phchromosome,染色体重排,6kbmRNA,Mr145103,BCR-ABL,8.5kbmRNA,Mr210103,肿瘤抑制基因为抑制肿瘤发生的一类基因。
1.TP53基因,P53蛋白主要执行DNA损伤“检查点”功能,若DNA受损,使细胞停滞于G1期,执行DNA修复。
若修复失败,TP53则通过激活BAX基因通路诱导凋亡。
TP53基因突变,导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力。
二、肿瘤抑制基因,2.RB1基因,rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤。
rb基因位于13q14.1,27个外显子,编码928个氨基酸的110kD蛋白质。
30%的视网膜母细胞瘤中可见包括rb基因在内的DNA缺失,甚至染色体片段的缺失。
Rb蛋白是核蛋白,其功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。
多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子。
E2F也是转录因子,它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。
由于近年来分子遗传学研究的重大突破,越来越多的研究者都认为,虽然不同的肿瘤的发生机理可能有所不同,但机体内在的遗传物质(DNA)的变化则是一切肿瘤发生的基础,此基础既可能是环境因素作用的结果,也可能是由遗传而来,或者兼而有之。
肿瘤的发病机理目前尚未解决,下面介绍近年来较被重视的几种学说,将有助于认识肿瘤发生的遗传机理。
第三节肿瘤发生的遗传机制,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的,也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。
一、肿瘤发生的单克隆起源假说,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源于正常细胞,具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞,染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。
“恒定或特异的”标记染色体-实体瘤少有,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。
这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。
原癌基因是正常细胞中的一些基因,是细胞生长发育所必需的。
一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常,就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。
四、肿瘤发生的二次突变假说,遗传性肿瘤,非遗传性肿瘤,受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞,受精卵体细胞一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞,细胞增殖异常干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,小结,1.肿瘤的遗传基础:
单基因遗传的肿瘤;多基因遗传的肿瘤;染色体畸变与肿瘤。
2.癌基因与抑癌基因;原癌基因的激活机制。
3.肿瘤发生的遗传机制:
肿瘤发生的单克隆起源假说;肿瘤发生的染色体理论;肿瘤发生的癌基因理论;肿瘤发生的二次突变假说;肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说。
1.解释下列名词:
单倍型;连锁不平衡;关联;遗传性免疫缺陷;新生儿溶血症。
2.试简述ABO血型和Rh血型的遗传控制。
3.哪些情况下会导致胎-母血型不合所致的新生儿溶血症?
怎样预防?
4.何为HLA,简述HLA的遗传控制、遗传特点及在医学和生物学等方面的应用。
5.试述抗体多样性产生的分子机制。
思考与练习,1.解释名词:
癌基因;肿瘤抑制基因(抗癌基因);标记染色体;体细胞突变学说.2.何为Ph染色体,Ph染色体检出有何临床意义?
3.原癌基因激活的方式主要有哪几种?
4.试各举出23例单基因和多基因引起的肿瘤,你怎样说明它们是属于单基因和多基因控制的?
思考与练习,参考文献与网站,1.左伋.医学遗传学,6版.北京:
人民卫生出版社,20132.傅松滨.医学遗传学,3版.北京:
人民卫生出版社,20133.杨保胜.医学遗传学.北京:
科学出版社,20134.王培林,傅松滨.医学遗传学,3版.北京:
科学出版社,20105.杨保胜等主编.医学遗传学原理与应用,第2版,北京:
中国人口出版社,20056.杨保胜等主编.遗传与生殖科学,北京:
人民军医出版社,20047.朱平主编.临床分子遗传学.北京:
北京医科大学出版社,20028.PasternakJJ.Humanmoleculargenetics.Bethesda:
FitzgeraldSciencePress,19999.McKusickVA.Mendelianinheritanceinman.12thed,Baltimore:
TheJohnsHopkinsUniversityPress,199810.LewinB.Gene.NewYork:
OxfordUniPress,200011.http:
/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim12.http:
/www.med.mun.ca/genetics13.http:
/medgen.genetics.utah.edu14.http:
/,END,Thanksforyourwatchingandlistening!
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 免疫 遗传学