药品GMP修订内容1.ppt
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药品生产质量管理规范(2010年修订)修订内容,北京市药品监督管理局刘燕鲁2011.4.25,修订药品GMP,食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉。
建立最严格的食品药品安全标准。
完善标准体系和监管法制建设.,
(一)修订背景,随着世界经济的快速发展,科学技术进步和更加广泛应用,药品安全形势需求越来越强烈,98版药品GMP已越来越不适应对药品安全的要求,不符合国际上对药品生产质量保证的先进理念。
我国对100多个国家有药品出口,疫苗出口到印度、东南亚。
因此,修订我国药品GMP、提高我国药品GMP实施水平,不仅可以提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平,更好地保证人民用药安全有效,而且有利于与国际先进水平接轨,促进我国药品进入国际市场。
(二)修订思路,在98版的基础上尽量完善软件要求细化参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP注重科学性,强调指导性,概念定义清晰,结构严谨。
(三)修订过程,2005年开展了国内外GMP对比调研工作,2006年9月正式启动了GMP修订工作。
2009年初做了适应性评估,又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研评估。
将评估报告上报国务院,发改委,工信部等部门。
2009年4月发布了专家修订稿,上网征求意见,提出了1900多条意见。
经修改,2009年10月发布了征求意见稿,提出了400多条意见。
进一步进行修订。
WHO,美国FDA,英国MHRA都提出了建议。
(四)主要修订内容,增加了内容和条款14章,313条,3.2万字。
调整了无菌制剂洁净度的要求增加了对设施、设备的要求强调了对人员和质量保证体系的要求细化了对软件的要求等,包括基本要求和5个附录(无菌药品、血液制品、生物制品、中药制剂、原料药)。
原98版GMP中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。
98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用。
这样,药品GMP将有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。
98版药品GMP附录,1、无菌药品2、非无菌药品3、原料药4、生物制品5、放射性药品6、中药制剂7、中药饮片8、医用氧气,新版GMP附录,1、无菌药品2、原料药3、生物制品4、血液制品5、中药制剂6、中药饮片7、医用氧气8、放射性药品,(五)修订的主要特点:
1.加强了药品生产质量管理体系建设,大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求,强化药品生产关键环节的控制和管理,以促进企业质量管理水平的提高。
2.全面强化了从业人员的素质要求。
增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容,进一步明确职责。
如,新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。
3.细化了操作规程、生产记录等文件管理规定,增加了指导性和可操作性。
4.进一步完善了药品安全保障措施。
引入了质量风险管理的概念,在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面,增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施,对各个环节可能出现的风险进行管理和控制,主动防范质量事故的发生。
提高了无菌制剂生产环境标准,增加了生产环境在线监测要求,提高无菌药品的质量保证水平。
药品生产质量管理规范(2010年修订)以第79号卫生部令颁布,自2011年3月1日起实施。
自2011年3月1日起,新建药品生产企业、药品生产企业新建(改、扩建)车间应符合新版药品GMP的要求。
现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期,并依据产品风险程度,按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。
自2011年3月1日起,申请认证的新建药品生产企业、药品生产企业新建(改、扩建)车间,应按照药品生产质量管理规范(2010年修订)进行检查认证。
现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产,应在2013年12月31日前通过药品生产质量管理规范(2010年修订)检查认证。
其他类别药品的生产应在2015年12月31日前通过药品生产质量管理规范(2010年修订)检查认证。
未在规定期限内通过药品生产质量管理规范(2010年修订)认证的企业(车间),不得继续生产药品。
药品生产企业按照药品生产质量管理规范(2010年修订)及申报要求提出认证申请的,经过检查认证符合要求,核发新编号的药品GMP证书。
药品生产企业应根据本企业的实际,制订药品生产质量管理规范(2010年修订)实施计划并报所在地省级食品药品监督管理局。
应在2013年12月31日前完成药品生产质量管理规范(2010年修订)的培训及质量管理体系建设,符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行等工作。
现有药品GMP证书有效期满,但尚未达到药品生产质量管理规范(2010年修订)要求的,企业应在原药品GMP证书有效期满前六个月,按98版GMP要求自查,并将自查结果报省局。
省局对企业自查情况开展监督检查。
符合要求的,血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产企业现有药品GMP证书的有效期延续至2013年12月31日。
其他类别药品现有药品GMP证书的有效期延续至2015年12月31日。
不符合要求的,由省局监督企业进行整改,整改期间收回药品GMP证书。
国家药监局将在网站上对药品生产企业药品GMP证书延续情况予以公示。
第一章总则,增加了药品质量体系的概念,强调药品质量应从药品研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理理念,并阐述了药品生产质量管理规范是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想;,增加了企业执行药品生产质量管理规范的“诚信”要求,并作为执行本规范的基础。
第二条企业应当建立药品质量管理体系。
该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
新增条款,第三条本规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
完善条款,第四条企业应当严格执行本规范,坚持诚实守信,禁止任何虚假、欺骗行为。
新增条款,第二章质量管理,阐述药品质量管理的控制目标;阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源;阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系,作为本规范编写原则;阐述本规范的质量风险管理的基本原则,提出基于质量风险的控制理念和实施要求。
主要内容:
均是新增条款药品质量管理的质量目标;药品质量管理职责;药品质量管理资源;质量保证与质量管理体系的关系;质量保证、药品生产管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围;质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。
第三章机构与人员,企业应根据产品品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系,明确各级管理职责并形成文件,加以实施和保持,并持续改进其有效性。
企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求,确保所分配的职权和职责能够生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。
为了确保产品的质量,制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作;从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责,明确管理的责任;有书面的程序文件加以说明;所有人员都应该具备相应的资质和能力,经过相应的培训,能对药品质量符合性进行控制。
主要内容:
新增和完善了条款药品生产管理职能部分的设置与职责明确;关键管理人员的资质与职责;人员培训管理;人员卫生管理。
与98版相比主要的变化明确企业的关键人员的控制范围,增设“企业负责人”、“质量受权人”的名称;将原规范的“企业生产和质量负责人”与“生产与质量部门负责人”统一合并为“生产管理负责人、质量管理负责人”;,增设企业负责人的作用和工作职责条款要求;提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件,并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工作职责,明确了生产管理负责人和质量管理负责人应共同承担的质量责任;,增设“质量受权人”的资质和工作职责条款要求;对培训管理的条款重新编写,增设对培训管理关键要点的控制要求;对将原规范有关人员卫生的相关条款,重新编写,进行了原则性、系统性的规定。
第四章厂房与设施,厂房与设施是药品生产的重要资源之一,需要根据药品生产不同产品剂型的要求,设置相应的生产环境,最大避免污染、混淆和人为差错的发生,将各种外界污染和不良的影响减少到最低,为药品生产创造良好生产条件。
企业应按照规范、合理的设计流程进行设计,组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计,质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。
主要内容:
新增和完善了条款厂区的选择、设计厂房与设施的维护管理;必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护;厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置;生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。
与98版相比主要的变化增加厂房与设施的总的设计原则最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求,关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化,采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。
扑尘控制要求。
第五章设备,设备是药品生产的重要资源之一,需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模,选择和使用合理的生产设备,配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能,满足其生产工艺控制需要,降低污染和交叉污染的发生,并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。
设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段,应强调清洁方法的有效性和可重现性。
建立完善的设备管理系统保证设备的选型,通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求,在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段,保证设备的有效运行,并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。
主要内容:
新增和完善了条款设计和安装维护和维修使用和清洁校准制药用水,与98版相比主要的变化对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。
并要求建立文件化的设备管理系统。
依照ISO12001有关计量管理的基本原则,增加了对计量校验的管理内容,规范了计量管理专业术语,重新编写了对计量管理部分的条款。
根据制药用水系统的特殊性,从水系统的设计、安装、运行、监测等环节,提出明确的管理要求。
第六章物料与产品,药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。
企业必须建立规范的物料管理系统,使物料流向清晰,并具有可追溯性。
企业应制订物料管理的相关流程,物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯,现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符,以保证物料的输入到输出的整个过程,应严格防止差错、混淆、污染的发生。
主要内容:
新增和完善了条款原辅料包装材料中间产品和待包装产品成品特殊管理的物料和产品其它,与98版相比的主要变化管理范围扩大。
由原来的原辅料、包装材料管理扩大到包括中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品等。
根据物料的管理流程,细化物料接收、称量、取样、称量、发放等关键物料控制环节的的管理要求。
根据制药物料管理实际现状,增加了物料管理的基础管理相关要求,如物料标示内容的具体要求。
第七章确认与验证,确认与验证是GMP的重要组成部分。
企业应建立和维护验证主计划,明确验证职责,确定技术要求,以保证验证方法的一致性和合理性。
企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施,保持验证文件的相关文件。
通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备,保持持续的验证状态。
与98版相比主要的变化提出验证的目的,明确验证范围和程度的确定原则,提出验证状态维护的理念。
按照验证生命周期的划分,规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。
对验证的时机进行了原则性的规定。
对验证结果的控制进行了规定。
主要内容:
新增和完善了条款确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理,第八章文件管理,建立完善文件管理系统,保证文件的权威性、系统性建立有效文件的管理流程,维护文件的有效性文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性设计相关配套的记录文件,保证文件的执行“有据可查”,主要内容:
新增和完善了条款文件的具体要求质量标准处方与工艺规程批生记录与包装记录电子记录文件控制要求记录管理要求,与98版相比主要的变化将记录管理纳入到文件管理的有关文件管理范畴中。
在98版规范有关文件控制的第六十四条、第六十五条的基础上进行了细化,增加了防止误用、定期评审的管理要求。
将98版GMP“生产管理”中有关批生产记录管理的要求,扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录管理,并增加了记录的保存、电子记录管理等相关要求。
对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录等文件的编制要求、编制内容进行了细化规定。
第九章生产管理,药品生产是产品的实现过程,为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控,必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。
为确保药品质量的持续稳定,并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
对药品生产全过程控制,能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。
在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围,实现生产条件受控和状态可重现。
主要内容:
新增和完善了条款生产管理的原则防止生产过程中的污染和交叉污染生产操作包装操作,与98版相比主要的变化将98版GMP“生产管理”章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款沿用,放在本章节第一节原则中,规范涉及生产相关文件、物料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。
将98版GMP有关生产工艺规程、标准操作规程修改、批记录填写和记录保存的第六十六条、第六十八条调整到第八章文件管理第一节和第三节相关内容中;将98版GMP有关工艺用水的第七十一条调整到第五章第六节制药用水中专门描述;将98版GMP有关批包装记录要求的第七十二条调整到第八章第五节批包装记录相关内容中。
增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求。
将98版GMP第七十七条第六项中有关中药制剂的相关内容调整到附录五“中药制剂”中生产管理章节中。
第十章质量控制与质量保证,企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备,还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。
所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。
物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验。
产品需经质量受权人批准、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。
建立持续的稳定性考察系统,对产品进行持续的质量监测。
企业需建立现代的质量保证体系,企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行,强调预防为主,涵盖供应商管理、验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节,,并运用产品质量回顾分析、自检、风险管理等手段评估质量保证系统的有效性和适用性。
并通过CAPA等方法不断的进行持续改进管理,提高质量体系的有效性以及法规符合性。
主要内容:
新增和完善了条款质量控制实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制偏差处理纠正措施与预防措施供应商的评估与批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告,与98版相比主要的变化将98版GMP“质量管理”的第七十四条、第七十五条二个制度性条款在质量控制的相关条款中进行完善和细化;另外将98版GMP中有关供应商审计的第七十六条款和投诉处理的第八十一条款以及质量报告的八十二条款等三个条款在质量保证的相关要求条款中进行完善和细化。
根据实验室管理规范,对实验室管理增加了机构、检验人员资质、文件等具体要求,并细化了实验室控制主要关键环节的具体规范,如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理等相关技术要求。
根据质量受权人制度的实施,细化了物料与产品放行的控制要求。
强化了稳定性考察,提出了持续稳定性考察的具体要求。
详细阐述了质量保证体系的要素,如变更控制、偏差处理、纠正与预防措施、产品质量回顾分析、供应商批准与审计、投诉等内容。
第十一章委托生产与委托检验,强调委托生产的范围和所有活动,均应符合GMP和相关药品安全监管和注册的要求;规范委托生产、委托检验的管理,从技术管理角度提出委托生产、委托检验的基本控制原则;规范委托生产、委托检验的双方责任、技术事项。
主要内容:
均是新增条款委托生产与委托检验的管理目标与基本原则委托方的职责受托方的条件与职责委托合同控制,第十二章产品发运与召回,企业建立必要的药品发运和召回系统,以便必要时能够迅速、有效召回任何一批有安全隐患的产品。
建立具有可追溯性的产品发运记录系统,保证发运药品的可溯源性。
主要内容:
新增和完善了条款产品的发运控制产品召回系统,与98版相比主要变化将原药品的销售管理要求改变为药品发运的管理;将“产品收回”按照相关法规文件通行的术语规定统一修订为“产品召回”;,对产品召回的具体操作流程和控制要点进行详细规定;将原规范附录一中产品零头进行合箱操作修订为仅限于在药品发运时进行合箱相关操作,避免人员的混批和差错发生。
第十三章自检,GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查,是企业执行GMP中一项重要内容。
建立企业自我改进、预防为主的管理机制,是促使各职能部门更有效地执行GMP的重要手段,保证制药企业的生产质量管理体系能够持续地保持有效性,并不断改进和完善.,强调GMP自检是一项系统化、文件化的正式活动,依照正式、特定的要求进行,确保自检工作的有效性和客观性。
主要内容:
新增和完善了条款自检的程序自检的范围与频率自检人员的要求自检的组织与实施,自检的文件化要求自检计划自检记录自检报告自检的纠正措施与预防措施控制要求,与98版相比主要的变化明确质量管理部门组织GMP自检的责任;强调自检结果的后续控制,需提出必要的纠正和预防措施的要求,明确GMP自检需要按照预先制定的自检计划进行实施的要求;提出自检人员检查的客观独立性要求;明确自检报告的具体内容。
无菌药品附录,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。
包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬液剂等。
此附录适应于无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
原料药附录,原料药附录的修订主要依据ICH的Q7,同时删除了Q7中与基本要求重复的内容,保留了针对原料药的特殊要求。
原料药附录强化了软件要求,增加了经典发酵工艺的控制要求,明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。
生物制品附录,根据生物制品生产的特点,重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求,强化了生产管理,特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。
血液制品附录,重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性,对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都提出了具体要求。
中药制剂附录,中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。
对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求,还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。
民族药,如藏药、苗药、蒙药等,参照本附录执行。
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