美国现行GMP规范及实施.ppt
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美国现行GMP规范及实施,ByKangPengchengGeneralManager&.LicensedPharmacistBeijingCannyConsulting&.ServiceInc.,美国药品市场1997年药品销售额(十亿美元),总销售额81.8790-97年进入市场的药品的销售额35.0097年进入市场的药品的销售额3.28,排名前6位的制药公司,MerckGlaxoWellcomeNovartisEliLillyPfizerSmithKlineBeechamBristol-MyersSquibbAbbottLaboratoriesJohnson&JohnsonAmericanHomeRocheHoldingProducts,TYPEOFPHARMACEUTICALBUSINESS药物类型,处方药非专利药(普通药、仿制药)生物技术药非处方药动物用药其它:
诊断用药、放射用药、维他命类、营养增补剂、医疗器械,HISTORYOFDRUGREGULATIONS药品法规的历史,1906年,纯食品和药品法第一部美国药品法规关于药品的掺假和标签误导药品要符合USP和NF的含量与纯度的要求化妆品和医疗器械1938年,联邦药品食品和化妆品法(FD&C法案)磺胺溶液(以二甘醇为溶剂)致死104人生产商Massingill被指控其产品“Elixir”有标签误导NDA要求提供药品上市的安全性证据NDA提交60天后,药品方能上市1945年的FD&C法案提出对纯度和含量(效价)进行控制非处方药OTC,处方药,HISTORYOFDRUGREGULATIONS药品法规的历史,1951年,DURHAMHLMPHREY(DH)修正法处方用途的标签说明巩固了非处方药和处方药的地位1962年,KEFAUVEHAHHS(KH)修正法反应停(Thaladomide)的副作用对婴儿的损害致畸作用执行GMP才能保证保证药品的有效性和安全性药品上市前必须经过新药申请(NDA)DESI(药效学研究)评价了4000种药物医疗器械的现行GMP,HISTORYOFDRUGREGULATIONScontinued,1984年,药品价格竞争和专利保护法经FDA批准,有些ANDA可不进行临床实验许多药品的发明人获得了专利的延期补偿了FDA审查过程中的时间损失1992年,仿制药实施法案1994年,营养增补剂健康和教育法案(DSHEA),ORGANIZATIONOFFDAFDA的机构设置,药品评审研究中心生物制品评审研究中心医疗器械和卫生辐射中心食品安全和应用营养中心国家毒理研究中心兽医药中心,FDABASICFUNCTIONSFDA基本职责,通过实施国会通过的法案来保护消费者利益.确保在美国销售的食品、药品、生物制品和医疗器械的安全性.,FDASURVEILLANCEFDA的监督作用,监督产品的质量监督产品的市场促销与广告宣传:
产品标签监督相应设施:
制备设施、生产设施和仓储设施审查交验的数据:
要求准确地表述和列举产品信息,PHARMACEUTICALPRODUCTSANDFDAINVOLVMENTFDA在药品方面的管理工作,活性药物成分(API)经化学合成或从动植物中分离而得化学成分的纯度是需要考虑的关键因素制剂与剂型将活性成份与惰性成份混合而制成的特定给药形式常见的剂型有固体制剂、液体制剂、水剂、注射液、鼻雾剂、膏剂或油剂等,FDAREGULATORYACTIVITIESFDA的管理活动,产品注册IND,NDA或ANDA用于临床实验和市场收入的申请执行规范cGMP,GCP和GLP这些规范是对药品的开发、临床和生产的监控和管理,FDA药品注册IND,NDA,ANDA,动物NDAFAP食品添加剂510(k)医疗器械,要求临床实验和市场分布信息资料提交生产、检测、仓储信息,PRODUCTREGISTRATIONS药品注册,新药临床试验申请(IND)向FDA递交新药临床实验的申请新药申请(NDA)生产商向FDA申请新药在美国上市销售简略新药申请(ANDA)仿制和上市一种新药申请(NDA)已被批准的药物时应提交的申请,R&D/MANUFACTURINGANDREGULATORYREQUIREMENTSR&D/生产和管理要求,筛选与发现待选化合物的确定临床前R&D-IND文件NDA准备,1、2、3期NDA文件预批审查NDA上市批准市场情况介绍上市后的监督与服务支持,INVESTIGATIONNEWDRUG,IND新药临床试验申请(IND),首先将产品市场情况介绍正式提交可不受”禁止未被批准的药物在州间进行贸易往来“的限制动物毒理学和药理学研究,包括药物动力学和药效学研究化学、生产和质控(CMC)情况临床协议和研究人员资格,NEWDRUGAPPLICATION,NDA新药申请(NDA),NDA是申请人正式向FDA申请该种新药在美国上市和销售的必须程序NDA中必须提供充分的信息、数据和分析结果,以使审查者作出决定,如:
安全性和有效性;利润/风险评价有利于保证产品质量的生产工艺和控制方法产品质量包括:
成份定性、含量和纯度恰当的标签说明,IND/NDAREQUIREMENTSIND/NDA要求,动物毒理学性和药理学研究临床协议和研究者资格化学、生产和质控样品和标签病例报告表和制表非临床药理学和毒理学人体药物动力学和生物利用度研究微生物学统计学临床研究,REVIEWPROCESS审查程序,CDER(药品评审研究中心)接受NDA中央文件室作出预审查和分类,药品评价I&II办公室预审查可决定申请文件是否符合基本要求按照用途分类,由专门小组从临床、化学和药理学三方面开始初步审查与申请人就存在的问题交换意见和要求补充的资料作出批准决定,APPROVALPROCESS批准程序,由审查员推荐批准决定由消费者保护办公室(CSD)为部门主任准备”批准决议”部门主任“二级审查”,并与审查员交换意见由“药用新化合物评价办公室”主任进行“三级审查”并最后签定向申请人发出“决定函”,NDAANDANDA,创新药一首次在美国上市的药品,其拥有注册商名称(NDA)仿制药(非专利药)已获FDA批准的新药的仿制品,它与拥有商标注册名的药品有相同化学名(ANDA),ANDAFORGENERICPRODUCT仿制药(非专利药)的ANDA,WAXMANHATCH法,1984年允许生产和销售仿制药品,即同一种药品可由一家以上的公司生产。
竞争可以导致药品成本和医疗费用的降低,但要最低限度地影响药品质量。
仿制品的活性成分和服用方法必须与拥有注册商标的药品相同。
ANDA要求市场情况介绍,无需临床实验,但要生物等效性报告。
80的非专利药由拥有注册商标的公司来生产。
DRUGMASTERFILE(DMF)药物主文件(DMF),DrugMasterFile药物主文件一作为参考,它能够提供关于药品的机密而详细的信息,包括药品的毒性、化学、生产和质控各方面I生产基地、设施、操作程序和人员II用于制剂药品生产的原料药及用于原料药生产的药物中间体或药用原材料III包装材料IV赋形剂、着色剂、矫味剂以及其制备时的必需品或材料V-FDA认可的参考资料,PRODUCTREGISTRATIONPROCESSINDUSTRIALROLESFUNCTIONOFREGULATORYAFFAIRS药品注册过程中企业的任务协调小组的作用,配合FDA,回答FDA对所提交文件的咨询或对FDA的修订报告做出反应准备和提交NDA或NADA的药品注册文件准备和配合FDA的预的批审查,GOODMANUFACTURINGPRACTICE药品生产质量管理规范(GMP),GMP的实施使制药企业和管理机构共同努力向公众提供高品质、高纯度的“救命”药品为了保证合乎规范,所有的生产过程从开始到结束,都必须遵循GMP,以保证每一生产步骤都被严格监控为了有效地执行这些规范,高层管理人员必须有质量体系思想和参与意识。
OVERVIEWOFcGMPcGMP综述,cGmp是FDA制定的强制性质量规范,目的是保证药品生产和管理始终如一地按照相应的质量标准来进行。
cGMP中“current”这个词是考虑到了这些规范在美国的制定是动态的而不是静态的。
GMP,PUBLISHEDORPROPOSED已发布的或曾提出的GMP,药品成品药(制剂药)(21CFR211)医疗器械(21CFR820)普通食品(21CFR110)人用大容量非肠道用药营养增补剂,TENESSENTIALSOFGMPGMP的十项基本要求,1.制订工艺流程2.执行工艺过程3.记录与报告4.过程、程序和方法的验证5.设计和建造合适的设备和厂房设施6.设施和设备的维修保养7.在教育、培训及经验方面符合资格的人员8.保持干净、整洁9.质量控制10.执行情况审查,cGMP-AREASADDRESSEDcGMP本文所讨论的范围,机构运行组织机构、人员素质、培训、监控系统、质量控制、标准操作程序、设备系统生产和加工原料管理、生产/加工管理、包装和标签、实验室管理、验证、稳定性、投诉档案、主生产记录、批生产记录、设备使用记录、文件和记录的审查,CURRENTGOODMANUFACTURINGPRACTICE(cGMP)美国药品生产质量管理规范cGMP,总则B-组织/人员C-厂房与设施D-设备E-原料、容器与封材的管理F-生产与加工管理G-包装与标签管理H-成品的贮存与发放I-实验室管理J-记录与报告K-退货与废品回收,cGMPSUBPARTBORGANIZATION&PERSONNEL组织与人员,质控部门人员资格人员职责顾问,cGMPSUBPARTCBUILDINGANDFACILITIES厂房、设施与设备,设计与结构特征采光通风,空气的过滤、加热与冷却,设计、大小和位置结构清洁与保养自动、机械与电子设备滤器,cGMPSUBPARTECONTROLOFCOMPONENTSANDCONTAINERSANDCLOSURES原料、容器与封材的管理,总要求待检原料、成品容器及封材的接收与储藏原料、成品容器及封材的检验、批准和拒绝合格的原料、成品容器及封材的使用合格原料、成品容器及封材的复检不合格原料、成品容器及封材成品容器及封材,cGMPSUBPARTFPRODUCTIONANDPROCESSCONTROLS生产与加工管理,工艺规程,偏差原料控制产量计算设备检查中间体及成品的取样与检验生产时限微生物的污染控制返工,cGMPSUBPARTGPACKAGINGANDLABELINGCONTROL包装与标签管理,材料检查与使用标准标签发放包装与贴签操作成品检查效期确定,cGMPSUBPARTHHOLDINGANDDISTRIBUTION成品的贮存与发放,入库程序发放程序,cGMPSUBPARTILABORATORYCONTROLS实验室管理,总要求检验与放行稳定性实验特殊实验要求留样观察实验用动物青霉素污染,cGMPSUBPARTJRECORDSANDREPORTS记录与报告,总要求设备清洁与使用维修记录原料、成品容器、封材与贴签记录主生产管理记录批生产管理记录生产记录的整理与回顾实验室记录发放记录投诉档案,cGMPSUBPARTKRETURNEDANDSALVAGEDDRUGPRODUCTS退货与废品回收,退货废品回收,cGMPandIND/NDA/ANDAcGMP与IND/NDA/ANDA,IND/NDA/ANDA的前提是向FDA承诺所申请的药品必须符合所提出的质量标准生产过程应该根据cGMP和FDA的其它规定进行检验、操作程序和生产实践都必须按规定进行,除非有FDA的事先许可,cGMPREGULATIONANDGUIDELINEScGMP规定与指导方针,cGMP告诉你做什么,而不告诉你怎样做。
cGMP指导方针是为一般的应用实践所表述的标准程序,虽然不是法律的要求,但却是FDA按照法规处理问题时可以接收的。
GMPISSUESextensiveindustryeffortsandlearningrequiredcGMP的有关问题,验证过程、清洁、方法、计算机文件化SOP、变更管理、培训不合格调查检验结果不符合规定不符与偏差不符信函483成品放行超出理论产量?
查找原因,营养增补剂(包括草药制品)生产质量管理规范,1994年,联邦食品增补剂健康教育法案TheDietarySupplementHealthandEducationAct(DSHEA)of1994,授权FDA以药品生产GMP为模本,制定营养增补剂的GMP。
1995年11月,营养委员会将“营养增补剂”GMP草案提交FDA。
要保证提供给消费者的“营养增补剂”是安全的,而不是掺假的或与标签不符的。
标签上所申明的营养成份要能定性和定量,并符合质量指标。
不打算采用药品生产GMP中所要求的文件化和各种验证。
cGMP的修订1996年5月3日由联邦登记局公布,旨在澄清和更新旧新GMP不采用新的管理标准几个焦点问题混合样的大小过程和方法验证稳定性实验实验室结果的评价“不合格”原因调查记录保存污染控制,美国与BarrCourts对cGMP要求的不同解释,美国药典(USP)标准“不合格”的实验室检验结果复检重新抽样分析结果的平均重新混合产品旅行混合物检验验证标准方法验证及清洁验证,cGMP新的指导方针在一些领域,特别是由于国际协调会(ICH)的召开,新的、彻底的指导方针己被公布。
分析方法的验证新剂型的稳定性实验新药的光稳定性实验原料药及其制剂中的杂质环境评定,质量管理体系,CgmpGLPISO9000TQM,实验室规范GoodLaboratoryPractice(GLP),.cGMP规范生产和质量管理活动GLP规范研究活动cGMP和GLP的不同是:
前者强调样品检验必须达到要求,后者强调实验数据必须有序储存并可随进提取关于毒理学研究的分析手段和分析方法涵盖在内,ISO9000,ISO9000解释重要的质量概念,并为选择使用ISO9001-9004提供指导;ISO9001涵盖产品的设计、开发、生产、安装和售后服务;ISO9002涵盖两个环节,包括ISO9003所含有的基本要素和QC要素;ISO9003重点是成品的质量控制,包括残次品的检查和控制;ISO9004指导生产商发展质量管理体系,处理诸如产品的可靠性和安全性问题。
ISO9000和cGMP,1、ISO9000是一个标准2、执行ISO9000是一种义务3、ISO9000是客户制定质量计划、进行质量再检查,以进行证实的依据.,QA和QC,QA(QualityAssurance):
质量保证为所执行的质量管理的功能的可信性提供证据。
QC(QualityControl):
质量控制-一种规定的方法,通过这种方法可以测定质量管理的实际执行情况,将结果与标准比较,根据差异采取措施。
QA的功能,内部执行情况的审查外部协助实验室的审查外部资源的GMP资格文件资料SOP培训与FDA的交流与讨论其它:
管制药物环境等,QC的实践,接收的原材料按规格抽样验和放行一个产品的主文件;每一批的批文件过程控制:
为保证产品质量的稳定性,在生产周期内定期取样和检验成品的检验与放行,QA/QC与cGMP,政策说明标准操作程序(SOP)变更记录“不合格”原因调查自检程序检验报告书培训和继续教育计量验证设备验证IQ/OQ/PQ.,成品质量,符合:
规格、标准和程序包括:
特征执行情况竞争性用户的满意产品的安全性产产品的可靠性产品的可用性产品的耐久性美学要求加工能力质量成本加工产量,产品质量规格,产品的质量规格是产品能否进一步加工或进入市场销商的根据。
药品(包括原料药和制剂)的质量规格包括下列四个方面:
定性纯度效价和质量,cGMP和生产,对从研究机构“技术转让”的评估提供过程验证,包括:
安装验证(IQ)操作验证(OQ)和运行验证(PQ)以“技术转让”为根据,不断完善生产方法和过程控制用于申请的产品和上市销售的产品必须具有一致性多生产基地的计划、协调和运行为检查、抽样、检验和放行的QA/QC建立一个“后DNA”的批准程序,散装化学原料药的生产,强调QA和QC建立一个现代的分析实验室以检查原材料的质量根据市场份额选择化学原料保证所生产的原料药符合ICH的质量规格或者USP、EP和JP要考虑质量附加值,例如:
粒度多态性有机易挥发杂质等的限度控制,实验室证书,为避免FDA托管证书,要对原始数据、临时记录、设备校验和方法验证进行实验室评定如果一个公司的QC实验室被发现明显不符合规定,FDA将执行一个证书程序。
核发证书的程序可以由公司的管理部门和或者单独由外部的专家顾问执行以确保问题的纠正,FDA关于QC实验室证书的指导,1.管理体系2.操作程序3.人员培训4.数据资料的可说明性5.方法验证6.设备7.设施8.证书文件,工业QA的评定程序,高级管理人员的高度参与意识对评定程序的贯彻执行是必要的评定程序要根据FDA的托管证书和事前批准的检查程序来制定要为内部评定程序制定一个检验清单和问题表制定一个内部的检查管理序要为评定程序培训检查员,cGMP的执行第三方GMP证书,在一些国家,GMP的执行情况是不清楚的,而合法的检查又无法进行,因此,一些公司就根据自己对法规的观点和理解进行GMP的评定,而不是由政府代理人或独立授权的私人评定公司进行GMP的评定目标要给制药工业提供可信的服务支持,并确可GMP证书(与ISO注册相似)发给良好执行GMP的公司,第三方GMP证书活动范围,对生产商现有的生产设施和生产实际情况进行评定对一个生产基地的当前情况按照规定的要求进行评价,并确定与规定的差距提出整改报告制定帮助当事企业整改的计划对整改后进行再评价确信有了良好的GMP执行情况,签发GMP证书,评价和预批检查,当有关检查员对NDA,ANDA这些申请己经满意,就由CDER(药品评审研究中心)申请开始预批审查有关检查员给予批准或保留申请的批准,要根据他们对企业执行情况的评价,审查记录,CMC部分(化学,生产和质控)主处方应用历史进展资料,进展资料,药品性质生产方法颗粒研究产品检测报告溶解性稳定性原材料实验室设备及其清洁验证标准操作程序(SOPS)其它报告和记录无菌制剂附加记录,外国(非美国本土)药品的预批检查,1/6境外公司达不到GMP标准FDA对检查不满意的外国公司发出警告函境外公司的产品在美国海关有被自动扣押的危险意大利公司是欧洲cGMP最好的日本被检查的公司数量最多(16%),执行GMP的情况一般偏好2/3的被检公司是活性药物成份(API)生产商美国用的70%API来自于国外17%的被检公司收到了不符合GMP规范的通知11%的被检制剂(固体制剂和无菌药品)收到了不符合GMP的通知,国际协调会议(ICH),建立规范以避免注册产品在保护期内被仿制建立规范以协调国际范围内的生产标准和方法确定和改进R&D方法,使人、实验动物和实验材料能有效地利用,且不危及人及动物的安全推荐一种实际可行的方法,以便于申请人对“注册技术指导”的理解和应用协调的内容包括:
药典专著、CMC、杂质、质量规格、验证方法、稳定性、生物技术、药理学、毒理学和临床研究,国际市场上的机遇
(一),A营养增补剂1、维他命和矿物质2、氨基酸3、草药制品、美国/欧洲的草药制品4、中成药品(TCM)5、新型的药物控释系统,其中包括持续释放的口服药和透皮制剂(经皮吸收药物)B草药1、生药材2、提取物和浓缩物3、含有有效成份的颗粒C健康产品1、天然或含草药的洗涤产品2、天然或含草药的食品,国际市场上的机遇
(二),D处方药1、新的植物处方药2、临床常用制剂E动物用药1、低价的草药制品F诊断试剂1、诊断试剂盒2、仪器分析诊断用试剂G生物技术制品1、经生物技术生产的高质量草药2、从转基因植物获取的药物,G生物技术制品1、经生物技术生产的高质量草药2、从转基因植物获取的药物H依据合同提供的服务1、分析发展状况2、QC、检验、GMP3、组方研究和R&D支持研究4、稳定性评价和研究5、毒理学研究-GLP6、混合化学研究7、化学合成、纯化和提取8、临床研究-GCP,
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- 美国 现行 GMP 规范 实施