胰岛素类似物的临床应用.ppt
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胰岛素类似物的研究进展及临床应用,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰较难与血糖达峰同步,餐后高血糖不易控制。
由于起峰慢,为控制餐后2小时血糖,往往用剂量偏大。
餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造成下餐前低血糖长期加餐体重增加不加餐低血糖发生较多餐前30分钟注射,依从性差,速效胰岛素类似物的结构,人胰岛素是由A链和B链经二硫键连接而成,共51个氨基酸。
重组胰岛素与其结构完全相同。
胰岛素分子三级结构的B链末端具有定向作用,使胰岛素分子与分子之间以反向序列形成稳定的、非共价键结合的二聚体。
在锌离子存在的情况下,三个胰岛素二聚体自我聚合成稳定的六聚体。
皮下注射胰岛素后,只有单分子和二聚体能穿过毛细血管被吸收,六聚体必须解离后才能吸收,该解离过程是胰岛素吸收的限速步骤。
Figure1.TheDiffusionofInsulin.Insulinmoleculesformdimersandhexamersinsolution.Thediffusionofthehexamersislimitedbytheirsize;dimersandmonomersdiffusemorerapidly.,速效胰岛素类似物的结构,六聚体经皮下注射后解离为二聚体或单体,需要通过在组织间隙中扩散,使注射部位的胰岛素得到稀释。
胰岛素浓度10-4mol/L六聚体;10-5mol/L二聚体;10-8mol/L单体。
延长了胰岛素皮下给药的其效时间。
速效胰岛素类似物的结构,数学模型分析和X线晶体学研究发现胰岛素B链上第28位的脯氨酸(pro)残基在二聚体的形成中有重要作用。
同时观察到胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的自我聚合能力远低于胰岛素,而其B28和B29位氨基酸位置恰好与胰岛素相反,第28位为赖氨酸(lys)而第29位为脯氨酸。
速效胰岛素类似物的结构,把胰岛素B链上的第28位脯氨酸与第29位赖氨酸颠倒后产生胰岛素类似物赖脯胰岛素(Lispro)。
将胰岛素B链上的第28位脯氨酸用门冬氨酸替代后产生胰岛素类似物门冬胰岛素(Aspart)。
Lispro和Aspart的自我聚合能力大大低于胰岛素而其生物活性没有改变。
速效胰岛素:
Lispro和Aspart,Lispro:
B28脯氨酸与B29赖氨酸对调Aspart:
B28脯氨酸换为天门冬氨酸作用原理:
进入皮下后聚合为六聚体少单体或二聚体吸收较人INS快平均起效时间较人胰岛素快注射后15min起效3070min达峰持续约2-5小时,Figure2.TheAminoAcidSequenceofInsulinLispro.,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,InsulinAspart,RegularIsulin,InsulinAspart,RegularIsulin,Aspart,药效学和药代动力学,胰岛素类似物的起始吸收率大于RI,为每小时(67.4土7.4)对比(20.71.9),吸收半量所需的时间较RI短,为(62.6土8.7)min对比(182.9土14)min。
这可能是导致胰岛素类似物与RI显著的药理学差异的主要因素。
药效学和药代动力学(1型糖尿病中),Aspart人胰岛素人胰岛素0min0nim-30minTmax(min)4097.5*80.O#Cmax(pmol/l)493215*239.0*AUC0-6h7152.9*56.6AUC0h-86.0111.397.8*p0.0001;#p0.002Aspart与的峰浓度(Cmax)是RI的2倍达峰时间(Tmax)是RI的二分之一曲线下面积有差异,提示在6h内的吸收量不相同,药效学和药代动力学(2型糖尿病中),Aspart人胰岛素人胰岛素0min0min-30minTmax(min)61.790.2*82.5*Cmax(pmol/l)449.0340.0#337.0#AUC0h-87.180.482.5*p0.05;#p0.005,药效学和药代动力学,药效学的参数中,葡萄糖的最大输注率及输注总量没有差异,而最大输注时间(TRmax)胰岛素类似物明显早于RI,为(99土39)min对比(179土93)min。
两者在体内的代谢清除率类似而体内滞留时间却有显著差异,胰岛素类似物为(101土43)min,RI为(235土147)min,胰岛素类似物的时间明显短于RI。
药效学和药代动力学,与临床最相关的胰岛素药理学参数包括起效时间、峰效应时间及作用持续时间。
皮下注射Aspart和Lispro5-15min起效,1-2小时达高峰,作用持续约4-5小时。
Aspart和Lispro的起效时间和峰效应时间均比RI快,作用持续时间短,峰浓度是RI的2-3倍,这些特点更类似于人体生理分泌的胰岛素。
24小时控制1型糖尿病,Homeetal.DiabetesCare1998;21:
1904-1909.,目的:
与人胰岛素比较,胰岛素Aspart在基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖,并减少低血糖的发生以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的,这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚?
因此,进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,065,基础量餐时量模式剂量优化研究:
概述,为期12周,多中心,随机,与人胰岛素平行对照研究,426例1型糖尿病患者,年龄1870岁患者接受治疗,基础量采用NPH:
餐时注射Aspart(进餐前05分钟),或普通人胰岛素(进餐前30分钟之内)优化调整餐时或基础胰岛素剂量评定:
9个时间点血糖谱,HbA1c,低血糖,不良反应,生活质量,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究:
受试者基本资料,胰岛素Aspart人胰岛素例数=211212性别(男性%)5855年龄(岁)35.611.436.111.7BMI(kg/m2)24.22.924.02.9糖尿病病程(年)14.09.114.29.2,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究:
胰岛素剂量调整方案,根据9个时间点血糖谱调整餐时量和基础量均可调整调整的标准:
7.0mmol/l胰岛素剂量每次增加或减少2U,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,Basal-bolusdoseoptimisationstudy:
胰岛素剂量调整方案,*血糖9mmol/l,测血糖时间餐间睡前血糖(mmol/l)间隔时间(小时)7.0早餐前减少2U夜间NPH增加2U夜间NPH三餐后90分钟减少2U餐前胰岛素增加2U餐前胰岛素Aspart或人胰岛素Aspart或人胰岛素午餐前晚餐前睡前5减少前一餐前2U胰岛素增加前一餐前2U胰岛素Aspart或人胰岛素Aspart或人胰岛素*午餐前,早餐前不注射NPH5早餐前增加NPH晚餐前,午餐前不注射NPH5午餐前增加NPH睡前,晚餐前不注射NPH5晚餐前增加NPH午餐前,早餐前注射NPH5减少2U早餐前NPH增加2U早餐前NPH晚餐前,午餐前注射NPH5减少2U午餐前NPH增加2U午餐前NPH睡前,晚餐前注射NPH5减少2U晚餐前NPH增加2U晚餐前NPH,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究:
胰岛素剂量,0,胰岛素Aspart,人胰岛素,*,*p0.0112周与基础值比较,平均每天剂量(IU/kg),餐时胰岛素,基础胰岛素,餐时胰岛素,基础胰岛素,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,*,0.6,基础值,最终值,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,n=426,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究:
血糖控制2,基线,12周,胰岛素Aspart,人胰岛素,HbA1c(%),7.5,7.7,7.9,8.1,8.3,8.5,0,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,Patients,n=426,基础量餐时量模式剂量优化研究:
耐受性,两组低血糖发生率相似生活质量满意度评分相似高血糖症状评分较低(p=0.005)在糖尿病治疗满意度问卷分析中,Aspart治疗的患者治疗更有弹性,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究:
结论,与调整剂量的人胰岛素治疗比较,Aspart治疗有如下优势:
更好的降低HbA1c更好的降低餐后血糖峰值减少低血糖症状低血糖发生率相似增加治疗弹性调整基础量胰岛素能更好的发挥Aspart的作用,Tamasetal.DiabetesResClinPract2001;54:
105-14,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,超短效胰岛素的特点,注意事项:
基础胰岛素补充应整个覆盖24小时否则易出现低INS血症的间期基础胰岛素用量比普通胰岛素中长效替代时大,临床应用,一般建议Aspart于餐前5min注射,最近开展的大量研究认为进餐时或餐后立即注射Aspart对于控制餐后高血糖亦同样有效,并且能减少低血糖的发生。
Stachan等研究认为随饮食成分不同,Aspart注射时间应有所改变。
当进食高碳水化合物饮食时,Aspart的最佳注射时间为餐前;当进食富含固体脂肪的饮食时,Aspart最好在餐后使用。
临床应用,对于需要一天多次使用胰岛素严格控制血糖的1型糖尿病和2型糖尿病患者,使用Aspart时其餐后血糖水平类似于或低于使用RI,其长期血糖控制情况与RI相似或更好。
而使用Aspart时餐后血糖波动比RI小。
与RI相比,Aspart的一个显著优点是能减少低血糖发生,尤其是夜间和严重低血糖的发生,这对于老年人特别重要。
由于使用Aspart时注射与进餐时间间隔缩短,给患者带来更多的方便,接受Aspart治疗者对生活质量的满意度大于接受RI治疗的患者。
临床应用,Aspart用于持续皮下胰岛素注射(CSll)时,其三餐餐后1小时血糖及HbA1c比使用RI时明显改善,但餐前、睡前及凌晨血糖两者无差别。
与RI相比,CSII时Aspart不会增加低血糖发生的危险。
当CSII出现意外突然中止时,Aspart组比组更早地出现酮症酸中毒倾向,也有研究认为两者无差异。
临床应用,目前已有少数病例报道关于Aspart用于严重胰岛素抵抗时取得明显疗效。
使用RI局部发生脂肪肥大的患者换用Aspart后其情况可能改善,这可能是因为Aspart的快速吸收减少了皮下脂肪细胞的刺激。
尚有报道用重组人胰岛素发生全身过敏的患者能耐受Aspart,不发生过敏反应,提示Aspart的致敏性低于重组人胰岛素。
甘精胰岛素:
Glargine,Glycine(甘氨酸)+Arginine(精氨酸)的组合,人INSB链C末端+两个正电荷精AA等电点从pH5.4升至6.7胰岛素分子在皮下呈非可溶状态,A链21位天门冬AA由甘AA替代,起效时间1.5-2h持续24h适合低基础胰岛素者的胰岛素替代治疗,甘精INS稳定性好,慢作用长效胰岛素类似物-Insulindetemir,长效胰岛素类似物,传统中/长效胰岛素制剂包括:
低精蛋白锌胰岛素(NPH),慢胰岛素锌混悬液(Lenteinsulin),特慢胰岛素锌混悬液(Ultralenteinsulin其研制目的是使糖尿病患者一天只注射一次胰岛素。
然而现有中/长效胰岛素对代谢控制的作用却远比不上一天多次注射正规胰岛素(RI)。
现有中/长效胰岛素制剂的缺陷,现有中/长效胰岛素制剂的缺陷表现在:
(1)持续时间小于24h,不能产生稳定的基础胰岛素水平以配合体内的血糖变化。
无论Ultralente还是NPH,都需每天注射1-2次以维持24h的基础血浆胰岛素水平。
由于RI作用时间为6-8h,睡前注射RI补偿了睡前注射一次NPH时,夜间对基础胰岛素的需求。
但随着短效胰岛素类似物的运用,NPH作用时间短的弱点就明显暴露出来。
现有中/长效胰岛素制剂的缺陷,
(2)作用峰值明显,皮下注射后5-7h达峰,夜间低血糖危险性高。
如10:
00pm注射NPH,凌晨3:
00-5:
00am达到最大降糖作用,而这时机体对胰岛素需要量却很低,因此夜间低血糖发生率相当高,约占所有1型糖尿病低血糖事件的50%;减少夜间NPH用量,虽可改善夜间低血糖,但到5:
00-8:
00am时,胰岛素敏感度下降,又使胰岛素相对缺乏加重,产生清晨高血糖现象。
现有中/长效胰岛素制剂的缺陷,(3)吸收不稳定。
皮下注射胰岛素后个体内及个体间的代谢作用差异相当大,中/长效胰岛素制剂吸收量的波动范围更可达20%-50%。
长效胰岛素混悬液在注射前必须完全混匀,否则,会使注射剂量产生差异;胰岛素晶体作为一种混悬物,可能会陷入组织微孔而扩散不到毛细血管,所以胰岛素溶液在注射部位分布越均匀,进入毛细血管的机会也越多。
显然,胰岛素吸收的波动性与其制剂的理化特征密切相关,并常常导致夜间低血糖的发生。
由此推测透明溶液形式的长效胰岛素在注射部位的变异性会较低,现有中/长效胰岛素制剂的缺陷,(4)“结霜”现象。
由于安瓿过冷或过热导致胰岛素在瓶壁上沉淀而丧失活性,尤其是NPH。
(5)使用鱼精蛋白中和肝素时,糖尿病患者偶尔会发生过敏反应。
长效胰岛素类似物的研究进展,理想的长效胰岛素制剂应具有以下特点:
(1)与胰岛素受体选择性结合,发挥胰岛素在细胞代谢中的多种效应。
(2)应当是一种溶液,注射部位的变异性小,皮下注射后吸收缓慢、恒定,无明显作用峰值,低血糖风险低,血糖控制良好,适宜每日注射一次。
(3)不会诱导严重的免疫应答。
(4)不引起细胞潜在的突变和肿瘤形成。
长效胰岛素类似物的研究进展,改变胰岛素等电点延长并稳定胰岛素制剂吸收的有效方法是使胰岛素分子结合更多带正电荷的氨基酸残基,使胰岛素等电点由pH5.4升高到接近中性。
由于胰岛素类似物在酸性环境下可溶解,但在人体pH接近中性的环境下,注射到皮下的胰岛素溶解度降低,以结晶形式存在,从而延缓吸收。
长效胰岛素类似物的研究进展,Glargine与人胰岛素结构区别在于:
(1)胰岛素B链C-末端加上2个精氨酸残基,改变了胰岛素的等电点,由pH5.4升至6.7,使Glargine在生理pH条件下更难溶解。
Glargine经注射后在皮下中性pH条件下形成沉淀,可延长吸收及作用时间。
(2)A21的天门冬氨酸替换为甘氨酸,显著改善Glargine的生物活性,并使其六聚体结构更稳定,因此更适用于临床。
添加少量锌(30mg/L)可进一步延长其作用时间。
长效胰岛素类似物的研究进展,Glargine药代动力学特点为:
皮下注射后吸收缓慢,有5h的延迟期,随后表现为平坦无峰的作用曲线,持续作用达24h,并且不受注射部位影响。
研究发现由每天注射4次(睡前注射NPH加三餐前注射刚)替换为每天注射1次相同总量Glargine,二者血糖水平相当,且在注射部位无胰岛素的聚集。
长效胰岛素类似物的研究进展,Rather等的研究结果发现,Glargine治疗组可更显著降低空腹血浆血糖水平(p=0.0145),低血糖风险比NPH组低(p=0.0219),夜间低血糖风险也比NPH组低(p=0.0116),两组间糖化血红蛋白Alc(HbAlc)水平无显著差异(p0.05)。
YkiJarvinen等对426名2型糖尿病患者进行了1年的研究,得出与上述一致的结论。
美国及欧洲大规模、多中心临床试验研究也证实应用Glargine的低血糖事件发生率低。
表明,与NPH相比,Glargine可使空腹血糖控制得更低,更有利于代谢控制。
长效胰岛素类似物的研究进展,脂肪酸酰化胰岛素另一种延长胰岛素作用时间的方法是使胰岛素可逆性结合血浆蛋白。
胰岛素分子B链29位赖氨酸侧链上通过酰基化连接一个非必需脂肪酸后,能与白蛋白结合,延缓与胰岛素受体结合,从而延长其半衰期。
长效胰岛素类似物的研究进展,Detemir(NN304)诺和诺德公司研制,其结构是在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合一个N-16-烷酸基的14碳游离脂肪酸Iys(B29)-tetradecanoyl,des(B30)-humaninsulin。
与Glargine不同,Detemir延缓作用的机制在于与循环中白蛋白可逆结合,由于仅有游离的Detemir才具有生物活性,因此,它与白蛋白的结合及其缓慢地脱离,延长了其作用时间;它也可与靶组织中的白蛋白结合,进一步延长其作用时间,但它不能同时与白蛋白和胰岛素受体结合。
长效胰岛素类似物的研究进展,药代动力学研究显示,Detemir半衰期约为14h,由于没有晶体形成,皮下注射后很快吸收人血并与白蛋白结合,结合后形成的复合物较大,不能经肾小球滤出,其进入肝脏的时间迟于人胰岛素,能抑制肝糖的生成。
与NPH相比,健康志愿者皮下注射相同剂量的Detemir后并无明显作用峰值。
临床研究发现,Detemir的代谢调节作用与RI相同,但要达到相同血糖控制目标,Detemir的需要剂量比NPH大,其效价只有NPH的24%-36%,原因是它与胰岛素受体的亲和力降低,解离能力增加。
Detemir可控制基础血糖,而不易引起低血糖的发生。
长效胰岛素类似物的研究进展,WW99-S32Lilly公司研制的一种长效胰岛素类似物,在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合一个N16-烷酸基的16碳游离脂N()-palmitoyllys(B29)humaninsulin3。
在动物模型中,静脉注射WW99-S32后,其作用维持时间是人胰岛素的2倍,血浆半衰期则是人胰岛素的7倍。
皮下注射WW99-S32作用时间更长。
与中效重组人胰岛素HumilinL相比,基础胰岛素曲线更平坦,个体间变异性更低,空腹血糖更稳定。
与NPH相比,虽然WW99-S32在健康志愿者中表现出线性药代动力学特征,但其效价只有NPH的20%-25%,这在糖尿病患者中也得到证实。
WW99-S32是胰岛素发生酰基化的结果,可与白蛋白结合配体结合,延长肽类药物作用时间。
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