细胞因子及其受体.ppt
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11111111细胞因子及其受体细胞因子及其受体细胞因子及其受体细胞因子及其受体HistoryfortheresearchofthecytokinesIn1957,Interferon(IFN)wasfoundIn1969,termedlymphokineIn1974,denominatedcytokinecytokinology;internationalcytokinesocietyCytokineCompaniesfordevelopingcytokinesinmanycountriesCytockinesarelow-molecular-weightregulatoryproteinsorglycoproteinssecretedbywhitebloodcellsandvariouscells(vascularendothelialcell,epidermiccellandfibroblast)inbodyinresponsetoanumberofstimuli.Cytokine由免疫细胞和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等)经刺激而合成分泌的一类小分子量可溶性糖蛋白或蛋白多肽。
细胞因子细胞因子(cytokine)CytokinegeneInducingstimulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokine生物学效应生物学效应:
免疫细胞之间的信息交换及相互调节依赖于细胞因子。
细胞因子除了介导、调节局部和全身免疫应答和炎症反应过程之外,还对伤口愈合、造血干细胞再生与分化密切相关。
-S-S-S-S-S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白细胞因子受体细胞因子受体Biologicaleffects:
Regulationandtransferoftheinformationbetweentheimmunecells;Mediationandregulationoftheimmuneresponseandinflammation;Relationshipwiththewoundhealing,theregenerationanddifferentiationofthehemopoieticstemcells-S-S-S-S-S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白cytokinereceptorsBiologicaleffectsofthecytokinesAnti-infectionandantitumorImmuneregulationapoptosisStimulatingtheproliferationanddifferentiationofhemopoieticstemcellsPromotethegrowthanddifferentiationofvariouscellsParticipationandregulationoftheinflammatoryresponsesCytokineabnormalitiesinthepathogenesisincertaindiseasesParticipationofthenever-endocrine-immunitynet细胞因子的主要生物学效应抗感染和抗肿瘤作用抗感染和抗肿瘤作用免疫调节作用免疫调节作用参与细胞凋亡参与细胞凋亡刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化促进各种细胞的生长和分化促进各种细胞的生长和分化参与和调节炎症反应参与和调节炎症反应细胞异常可导致疾病的发生细胞异常可导致疾病的发生参与神经参与神经-内分泌内分泌-免疫网络免疫网络参与免疫应答与免疫调节参与免疫应答与免疫调节免疫应答识别(感应)阶段免疫应答识别(感应)阶段IFN刺激APCMHC-II的表达IL-1辅助T细胞活化IL-10抑制抗原递呈免疫应答细胞扩增阶段免疫应答细胞扩增阶段IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等促进T、B细胞的增殖与分化TGF-抑制淋巴细胞增殖参与神经-内分泌-免疫网络胞因子神分泌:
细对经内IL-1、IL-6、TNF等直接神系的正常育和参与经统发损修伤复IL-1、TNF、IFN-g、PAF等垂体诱导放释ACTH,而促上腺皮激素的放进进肾质释激茶和糖皮固醇分泌增应时儿酚氨质类多,而抑制进IL-1、TNF的合成。
在免疫答程中,免疫胞之通应过细间过胞因子相互刺激、彼此束,免疫答细约对应进行,持免疫系的平衡。
调节维统稳态1.白细胞介素(interleukin,IL)2.集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF).3.干扰素(interferon,IFN)4.肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)5.趋化因子(chemokine)6.生长因子(growthfactor,GF)细胞因子的种类Interleukin,ILinterleukinsaresecretedbysomeleukocytesandactuponotherleukocytes,IL-1IL-23havebeenidentified.Colonystimulatingfactor,CSFThecytokinesthatstimulatehemopoieticcellstoformcellcolony,ParticipatehemopoieticfunctionarecalledCSF,forexampleGM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,GM-CSF具有干细胞集落刺激活性的细胞因子具有干细胞集落刺激活性的细胞因子主要产生细胞主要产生细胞作作用用SCF母胞,肝胞,皮胞,纤维细细内细上皮胞,基胞细质细所有型的造血干胞,黑色素类细胞,肥大胞细细IL-3T胞细中性粒胞,核胞,胞,细单细红细嗜性粒胞碱细IL-5T胞细嗜酸性粒胞细IL-11基胞,母胞质细纤维细所有型的造血干胞,血小板类细GM-CSFT胞,核胞,皮胞,细单细内细纤母胞维细中性粒胞,核胞,嗜酸性细单细粒胞,突胞细树细G-CSF核胞,母胞,单细纤维细中性粒胞细M-CSF核胞,淋巴胞,母胞,单细细纤维细皮胞,上皮胞内细细核胞,胎滋胞单细盘养细EPO胞肾脏细胞红细TPO,肝肾血小板集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用Interferon,IFNthecytokinesthatresistviralinfection,andinterfereviralreplication,includingIFN,IFN(typeI);IFN(typeII)Tumornecrosisfactor,TNFthecytokinesthatinducedirectlyapoptosisoftumorcells,includingTNF,TNF(Lymphotoxin,T),FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligandGrowthfactorthecytokinesthatpromotegrowthofvariouscells,epidermalgrowthfactor,insulin-likegrowthfactor,vascularendothelialgrowthfactorChemokinechemokines,agroupoflow-molecular-weightcytokinwsincludinginterleuki8,thataffectchemotaxisandotheraspectsofleukocytebehavior.Chemokinecausesthecellularmorphologicalteration11-1mainpropertiesofthecytokinesautocrineendocrineCirculationBindingtotargetcellsindistantpartsofthebody.paracrineBindingtoreceptorsonatargetcellincloseproximitytotheproducercells1.actionmannersBindtoreceptorsonthemembraneofthesamecellthatsecretedit肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖2.多效性pleiotropyIL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-5.拮抗性antagonism3.重叠性redundancy4.协同性synergy均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4阻断IFN-诱导类别转化的作用BBBOnstimulation,rapidsynthesis,release,actionanddegragation.6.rapidity7.highpotencyInfinitesimalcytokinesperformremarkablebiologicaleffects(pM,10-12M).细胞因子受体细胞因子受体免疫球蛋白超家族(免疫球蛋白超家族(IgsF)造血细胞因子受体超家族(造血细胞因子受体超家族(HCKRsF)趋化因子受体超家族(趋化因子受体超家族(ChRsF)TFN受体超家族(受体超家族(TNFRsF)IFN受体家族受体家族Solublecytokinereceptors(sCKR)Producingmatter:
MostofthembreakofffromthememberreceptorsSecretereceptorIL-1IL-6IL-12和IL-18TNF11-2Thecytokinesproducedbymacrophages1.activatingTcells2.stimulatingproliferationofBcellandantibodysecreting3.inducingacutephaseresponseofliver4.inducingmacrophageactivation5.trigginginflammationandfever6.stimulatingregenerationofhemopoieticstemcellsThefunctionsofIL-1MjmacrophageIL-1TNF-aatumornecrosisfactor,TNFTwotypes:
TNF-TNF-lymphotoxin-LT-TNF-=LTaaActivatedmacrophageHomology28%SamereceptorsSamebioactivitiesActivatedTcellIL-2IL-4-IFNUp-regulationofthecytokineproduction(IL-2,IL-4,IFN,CSF)andexpressionofIL-2receptorTNF-BonemarrowInducingdifferentiationup-regulationofantibodyproductionUp-regulationofproductionprostaglandinandcytokines(IL-1,IL-6,IL-8,GM-CSF)ChemotaxisandactivationofneutrophilStimulatingproductionofCSFUp-regulationofhemopoiesisBioactivitiesofTNF-BcellneutrophilMjmacrophageTcell11-3cytokineproducedbyTcellsIL-2IFN-IL-4IL-5IL-10Th1+IL-2+IL-4IL-2IFN-抑制抑制IL-4IL-10细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫Th0Th2Th1和和Th2细胞的细胞的分化分化Th1-Th2分泌细胞因子的相互调节及其效应分泌细胞因子的相互调节及其效应B细胞IgG2aTc细胞活化巨噬细胞活化B细胞IgM,IgG1,IgA,IgE肥大细胞生长嗜酸性粒细胞生长与分化B细胞,巨噬细胞Th2细胞,肥大细胞IL-12IL-12IL-4IL-4IL-10IFN-Th1IFN-IL-12IL-4,IL-110,IL-13IL-2IFN-IL-2IFN-TNF-IL-12IL-3IL-4Th2IL-10IL-5IL-4IL-5IL-6IL-13activatedTh1cellNKcellIL-2IL-2Promotingproliferationanddifferentiationofcells,andsynthesisofIgPromotingproliferationandproductionofcytokinesActivated(LAK)ActivatedTcellBcellMacrophageNKcellInhibitionofcytotoxicity,promotingsecretionofIL-1ImmunebioactivitiesofIL-2NKIL-1-IFNIL-4IL-5IL-6Th1Th1APCMM呈抗原递抗原活化T细胞(IL-2产生的前体细胞)Th1Th1LAK增殖分化分泌抗体并Th1Th1B抗原刺激分化制复IL-2反应细胞(TH或TC胞)细IL-2的生物学作用NKIL-1-IFNIL-4IL-5IL-6Th1Th1APCMMAntigenpresentationantigenActivationofTcell(precursorproducingIL-2)Th1Th1LAKproliferation,differentiationSecretionofantibodyTh1Th1BantigendifferentiationreplicationIL-2reactivecells(ThorTC)ImmunebioactivitiesofIL-2TypeIinterferon:
IFN-,IFN-anti-virusTypeIIinterferon:
IFN-,immuneregulationinterferon,IFNCD8+Tcell,CD4+Tcell,NKcellVirus-infectedcellsImmunebiologicaleffectsofIFN-ActivatedTh1cellNKcellPromotingexpressionofMHC-IIandFc,antimicroorganismandantitumor,synthesisofTNF-,macrophageBcellVirusinfectedcellTcellpromotingIL-2productionIL-2RexpressionEnhancingIVhypersensitivityPlantationrejectioncytotoxicityIFN-PromotingproductionofIgG3andIgG2aInhibitingexpressionofCD23andproductionofIgEPromotingActivationkilledNKcellInhibitingViralreplication,proliferation11-4Cytokineandclinicalapplicationrelateddiseases:
deficiencyofcytokinesandreceptorsoverexpressionofcytokineshighleverofsolublecytokinereceptorsTherapeuticuseofcytokinesandtheirreceptors:
supplyandadditionblockageandantagonistCommondiseasesInfectiousdiseasestumorPlantationrejectionhematocytopeniahypersensitivityAutoimmunediseases细胞因子引起的病理反应细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热,流感样症状,刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克,炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热,流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化,微血栓形成EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤大剂量大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型注射造成恶液质的小鼠模型细胞因子与临床治疗细胞因子抑制剂的临床应用细胞因子抑制剂的临床应用可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)治疗类风湿关节炎DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症细胞因子抑制剂细胞因子抑制剂用于治疗炎症,自身免疫病,移植排斥,休克进入临床实验的细胞因子抑制剂进入临床实验的细胞因子抑制剂名称公司适应症临床阶段可溶性IL-1受体(干粉吸入剂)Immunex哮喘I/II期可溶性IL-1受体(注射剂)急性髓样白血病I期IL-1受体拮抗剂Amegen败血性休克(试验中止),类风湿关节炎完成III期可溶性IL-4受体Immunex哮喘I/II期抗IL-4人源化抗体SmithKline哮喘I/II期抗IL-5人源化抗体SmithKline哮喘II期可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白Immunex类风湿关节炎,慢性心衰上市,I期可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白Hoffmann-LaRoch休克,类风湿关节炎,多发性硬化症II/III期抗TNF单抗(infliximab)CentocorCrohnsDisease上市人源化抗HER2(EGFR2)单抗Genentech乳腺癌转移上市DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT细胞淋巴瘤I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染上市I/II期DAB389-EGFSeragen肿瘤I/II期人源化抗VEGF单抗GenentechInc.晚期肺癌,肠癌III期抗VEGFR2(KDR)嵌合抗体AlbertLoBuglio转移性肠癌I期人源化抗IL-8抗体(ABX-IL8)AbgenixSeverepsoriasisI/II期临床IL13-PE38QQR(IL-13免疫毒素)NeoPharm,Inc肾癌I期临床TNF反义寡核苷酸Isis类风湿关节炎,牛皮癣I期临床抗eotaxin抗体(CAT-213)CambridgeAntibody变态反应I期临床已批准上市的细胞因子基因工程药物已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFN多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎正进行临床试验的细胞因子基因工程药物正进行临床试验的细胞因子基因工程药物细胞因子名称适应症公司IL-10炎症,银屑病,Crohns病,类风湿关节炎Immunex,Schering-PloughIL-12肿瘤,HIV感染,I型变态反应GITpo血小板减少症GI,沈阳三生TNF变异体肿瘤国内多家企业Flt3/flk3Ligand(FL)肿瘤ImmunexMyeloidProgenitorInhibitoryFactor-1(MPIF-1)肿瘤大剂量化疗HGSTGF-慢性皮肤溃疡,多发性硬化症GenzymeKeratinocyteGrowthFactor-2(KGF-2)促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合;抗癌药物引起的粘膜损伤;炎症性肠道疾病HGSMIP-1变异体肿瘤化疗的骨髓保护作用BritishBiotechOPG(osteoprotegerin)骨质疏松Amgen骨质疏松AmgenMulitkine(白细胞产生的细胞因子混合制剂)转移性肿瘤CEL-SCIB细胞刺激因子(BlyS)免疫缺陷HGS11-7细胞因子调节网络细胞因子调节网络IL-6刺激APC活化B细胞IL-8趋化中性粒细胞PDGF纤维母细胞等的增殖TGF-伤口愈和,抗炎,伤口愈和,抗炎,血管发生血管发生IL-1T细胞活化APR刺激TNF-细胞毒作用,刺激细胞毒作用,刺激细胞因子的分泌,细胞因子的分泌,C分子的合成分子的合成IL-11,G-CSF,M-CSF,GM-CSF造血IL-12活化NK细胞,TH1/TH2细胞分化TH1MIL-4骨髓基胞质细IL-1IL-6IL-7SCF造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-GM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1IL-8TNF-IL-1TNF-IL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-IL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-IL-10
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- 细胞因子 及其 受体